摘要：目的 明確肌球蛋白1B（MYO1B）在胃癌組織中的表達(dá)情況，并分析其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值以及對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的影響和可能的機(jī)制。方法 通過癌癥公共數(shù)據(jù)庫預(yù)測MYO1B在胃癌中的表達(dá)水平、與腫瘤分級(jí)、分期的相關(guān)性及對(duì)患者生存情況的影響。納入在我院接受胃癌根治術(shù)的患者105 例，采用免疫組化技術(shù)檢測MYO1B在胃癌和癌旁組織中的表達(dá)情況，分析其與胃癌惡性進(jìn)展參數(shù)的關(guān)系，以及對(duì)患者術(shù)后5年生存率的影響和評(píng)估價(jià)值。通過GO和KEGG富集分析MYO1B可能作用于胃癌的生物學(xué)功能和途徑。體外探究MYO1B差異表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的作用及機(jī)制。結(jié)果 癌癥公共數(shù)據(jù)庫顯示胃癌組織中MYO1B 表達(dá)水平高于正常組織，與腫瘤分級(jí)和分期有關(guān)并影響患者預(yù)后（Plt;0.05）。MYO1B在胃癌組織中高表達(dá)且與Ki67 表達(dá)正相關(guān)（r=0.689，Plt;0.05）。MYO1B高表達(dá)與胃癌惡性進(jìn)展參數(shù)（CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、G3～4、T3～4及N2～3）相關(guān)（Plt;0.05）。Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回歸顯示，MYO1B高表達(dá)降低患者術(shù)后5年生存率且為獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR：3.522，95%CI：1.783～6.985，Plt;0.05）。ROC曲線反映，MYO1B表達(dá)水平對(duì)患者術(shù)后生存情況的預(yù)測能力較強(qiáng)（Cut off value：3.11，AUC：0.753，Plt;0.05）。MYO1B可能與細(xì)胞遷移和mTOR信號(hào)通路的調(diào)控有關(guān)（Plt;0.05）。上調(diào)MYO1B促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力（Plt;0.05）。體外過表達(dá)MYO1B可促進(jìn)信號(hào)分子Akt、mTOR的磷酸化（Plt;0.05）。結(jié)論 MYO1B高表達(dá)可顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，且與患者預(yù)后不良有關(guān)。

關(guān)鍵詞：胃癌；MYO1B；預(yù)后；增殖

胃癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤［1］。根據(jù)2022年的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，胃癌的新發(fā)病例近97萬，死亡病例近66 萬，其發(fā)病率和死亡率均位居第5 位［2］。腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等不受控制的惡性生物學(xué)行為，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因［3， 4］。手術(shù)切除是胃癌的主要治療方法，但這僅適用于浸潤范圍小或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低的患者［5， 6］。盡管手術(shù)可以在一定程度上控制腫瘤的局部生長，但胃癌患者在術(shù)后5年的生存率并未顯著提高［7］。當(dāng)前，腫瘤標(biāo)志物可用于識(shí)別存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者群體，對(duì)提高胃癌患者生存率或監(jiān)測腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要［8， 9］。肌球蛋白1B（MYO1B）是Ⅰ類肌球蛋白家族的重要成員，廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物組織中［10］。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，MYO1B在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中高表達(dá)，并通過激活SNAI2/cyclin D1通路驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生［11］。同時(shí)，既往研究表明，MYO1B在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)且與患者生存率的降低相關(guān)，上調(diào)MYO1B還可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［12］。此外，MYO1B高表達(dá)還與宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生密切相關(guān)，可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移參與腫瘤進(jìn)展［13］。然而，MYO1B在胃癌中的表達(dá)情況尚未被報(bào)道。本研究利用癌癥公共數(shù)據(jù)庫和我院納入的患者資料檢測MYO1B在胃癌中的表達(dá)水平及其對(duì)患者預(yù)后的影響，通過基因富集分析預(yù)測MYO1B作用于胃癌的可能途徑和機(jī)制，并進(jìn)一步通過體外實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證，為揭示胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制以及尋找評(píng)估患者遠(yuǎn)期預(yù)后的生物標(biāo)志物提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究資料

納入2014年6月～2017年6月期間我院收治的105例胃癌患者。納入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；確診為原發(fā)性胃癌；成功施行根治手術(shù)；患者術(shù)后死因與胃癌相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺失；合并其他器官來源的惡性腫瘤；有既往胃部手術(shù)史；患者圍術(shù)期死亡。采集入選患者的疾病相關(guān)資料：性別、年齡、病理組織學(xué)類型、術(shù)前外周血癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平、腫瘤直徑、T分期、N分期以及患者術(shù)后5年的生存情況和存活時(shí)間。該研究已獲得蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2023KY028）。

1.2 生物信息學(xué)分析MYO1B在胃癌中的表達(dá)水平、與疾病進(jìn)展參數(shù)的關(guān)系、對(duì)患者預(yù)后的影響以及可能的生物學(xué)功能及通路

利用TIMER數(shù)據(jù)庫分析MYO1B在胃癌組織和正常組織中的表達(dá)。使用UALCAN數(shù)據(jù)庫研究MYO1B表達(dá)與腫瘤分級(jí)、分期的相關(guān)性。借助Kaplan-MeierPlotter數(shù)據(jù)庫，分析MYO1B差異表達(dá)對(duì)患者生存預(yù)后的影響。使用DAVID數(shù)據(jù)庫對(duì)MYO1B在胃癌中的共表達(dá)基因進(jìn)行GO 和KEGG 富集分析，并可視化MYO1B可能的生物學(xué)功能及相關(guān)通路。

1.3 免疫組化檢測MYO1B、Ki67在胃癌和癌旁組織中的表達(dá)

從我院病理科調(diào)取入選患者胃癌和癌旁組織蠟塊，制成3 μm厚度的切片，60 ℃下充分烘烤后進(jìn)行免疫組化染色。步驟簡述如下：二甲苯脫蠟、梯度乙醇（由高到低）水化、熱修復(fù)抗原、阻斷內(nèi)源性過氧化物酶、10%山羊血清封閉、4 ℃過夜孵育一抗MYO1B（1∶500，Proteintech）或Ki67（1∶800，Abcam）；室溫孵育二抗（酶標(biāo)山羊抗兔IgG聚合物，1∶2000）、DAB 染色（中杉金橋）；蘇木素（Solarbio）染核、1%鹽酸酒精分化以及1%氨溶液返藍(lán)，脫水、透明、封片后采集圖像。利用ImageJ軟件計(jì)算MYO1B和Ki67的相對(duì)光密度積分值（IOD）。

1.4 Western blotting 檢測MYO1B在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)情況

于37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)GES-1、HGC-27、AGS 細(xì)胞，去培養(yǎng)基后RIPA裂解液（Solarbio）完全裂解，離心收集總蛋白。經(jīng)BCA法蛋白定量（Beyotime）、SDS-PAGE 電泳、轉(zhuǎn)膜、5%脫脂牛奶封閉、孵育一抗MYO1B（1∶1000，Abcam）和β-actin（1∶2000，中杉金橋）4 ℃過夜、孵育二抗（辣根酶標(biāo)記山羊抗兔/鼠IgG，1∶3000）、ECL超敏發(fā)光液（Beyotime）顯影，使用多功能凝膠成像系統(tǒng)（BioRad）采集圖像。利用Image J軟件定量分析條帶的灰度值并計(jì)算目標(biāo)蛋白的相對(duì)表達(dá)量。

1.5 構(gòu)建MYO1B高、低表達(dá)胃癌細(xì)胞系

HGC-27、AGS細(xì)胞密度達(dá)70%～80%時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)染，加入對(duì)照空載體、過表達(dá)MYO1B載體（吉?jiǎng)P基因）和對(duì)照空載體、干擾MYO1B載體（si-TACATTGGAAGTGTGGTTATATC）進(jìn)行轉(zhuǎn)染。后續(xù)實(shí)驗(yàn)利用嘌呤霉素（1 μg/mL，Solarbio）篩選出穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞株，并使用Western blotting評(píng)估轉(zhuǎn)染效果。

1.6 CCK-8檢測胃癌細(xì)胞增殖

將各組HGC-27、AGS細(xì)胞（2×104/mL）分別接種至96板中，培養(yǎng)24 h后棄去原有培養(yǎng)基，PBS潤洗后加入10% CCK-8溶液（100 μL/孔，Solarbio），避光孵育4 h后用酶標(biāo)儀測定吸光度A450 nm。

1.7 Transwell檢測胃癌細(xì)胞遷移和侵襲

Transwell細(xì)胞遷移：將Transwell小室置于24孔板內(nèi)，上下兩室以PC膜相隔，上室分別加入各組無血清培養(yǎng)的HGC-27、AGS 細(xì)胞（2×105/mL），下室加入含10%FBS 的RPMI 1640 完全培養(yǎng)基。Transwell 細(xì)胞侵襲：Transwell 小室底部預(yù)先包被Matrigel 基質(zhì)膠（CORNING）并水化，上室加入各組無血清培養(yǎng)細(xì)胞懸液（2×105/mL），下室加入含20% FBS 的RPMI 1640 完全培養(yǎng)基。細(xì)胞固定及染色：培養(yǎng)24 h 后取出小室經(jīng)4% PFA溶液固定、0.1%結(jié)晶紫染色，揭下PC膜以中性樹膠封片，于倒置顯微鏡下計(jì)算細(xì)胞遷移和侵襲的數(shù)量。

1.8 Western blotting 檢測Akt/mTOR 信號(hào)通路蛋白水平

將轉(zhuǎn)染對(duì)照空載體和過表達(dá)MYO1B的HGC-27細(xì)胞經(jīng)RIPA裂解后離心提取總蛋白。后續(xù)操作同1.4，一抗為Akt（1∶5000，Proteintech）、p-Akt（1∶2000，Proteintech）、mTOR（1∶5000，Abcam）、p-mTOR（1∶2000，Abcam）、β-actin（1∶2000，中杉金橋）。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較，使用方差分析進(jìn)行多組間比較。計(jì)數(shù)資料的組間比較則采用χ2檢驗(yàn)。α雙側(cè)=0.05。

2 結(jié)果

2.1 MYO1B在胃癌組織中高表達(dá)且與腫瘤增殖活動(dòng)有關(guān)

通過TIMER 數(shù)據(jù)庫的泛癌差異分析發(fā)現(xiàn)：MYO1B在胃癌中高表達(dá)（Plt;0.05，圖1A）。免疫組化結(jié)果證實(shí)：MYO1B在胃癌組織中高表達(dá)且與Ki67（增殖相關(guān)細(xì)胞核抗原）表達(dá)量正相關(guān)（Plt;0.05，圖1B～E）。

2.2 MYO1B高表達(dá)與胃癌惡性進(jìn)展參數(shù)顯著相關(guān)

利用UALCAN數(shù)據(jù)庫的TCGA分析發(fā)現(xiàn)：隨著胃癌患者腫瘤分級(jí)和分期的升高，MYO1B的表達(dá)水平總體上升（Plt;0.01，圖2）。根據(jù)胃癌組織中MYO1B相對(duì)表達(dá)量的中位值（IOD：3.14），將105 例胃癌患者分為MYO1B低表達(dá)組（n=52）和高表達(dá)組（n=53）。MYO1B高表達(dá)組中CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、G3～4、T3～4及N2～3期的患者比例高于低表達(dá)組（Plt;0.01，表1）。

2.3 MYO1B高表達(dá)影響胃癌患者術(shù)后生存

Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫的Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示：MYO1B在胃癌中高表達(dá)時(shí)，患者的預(yù)后較差（Plt;0.05，圖3A）。本研究納入的胃癌患者生存信息經(jīng)Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，MYO1B高表達(dá)組患者術(shù)后5年生存率低于低表達(dá)組（Plt;0.001，圖3B）。

2.4 MYO1B高表達(dá)是胃癌患者術(shù)后5年生存率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

采用Cox回歸模型分析顯示，MYO1B高表達(dá)是影響患者術(shù)后5 年生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05，表2）?；贛YO1B 相對(duì)表達(dá)量最佳臨界點(diǎn)（IOD：3.11），可有效預(yù)測患者術(shù)后5年的生存情況；該模型的ROC曲線下面積（AUC：0.753）進(jìn)一步表明其具有較強(qiáng)的預(yù)測能力（Plt;0.001，圖4）。

2.5 MYO1B可能參與調(diào)控細(xì)胞遷移及mTOR信號(hào)通路

GO 和KEGG 富集分析結(jié)果表明，MYO1B 可能在調(diào)控細(xì)胞遷移和mTOR 信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用（Plt;0.05，圖5）。

2.6 MYO1B在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)

MYO1B蛋白表達(dá)水平在HGC-27、AGS細(xì)胞中高于GES-1細(xì)胞（Plt;0.05，圖6）。

2.7 MYO1B高表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖

Western blotting 結(jié)果顯示：shMYO1B組MYO1B蛋白水平降低，OE-MYO1B組MYO1B蛋白水平升高，提示轉(zhuǎn)染成功（Plt;0.05，圖7A、B）。CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MYO1B敲低抑制HGC-27的生長，MYO1B過表達(dá)則促進(jìn)HGC-27的生長（Plt;0.05，圖7C）。同樣，MYO1B敲低或過表達(dá)也影響AGS細(xì)胞的增殖（Plt;0.05，圖7D）。

2.8 MYO1B高表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移和侵襲

Transwell 細(xì)胞遷移/侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MYO1B過表達(dá)促進(jìn)HGC-27 和AGS 細(xì)胞的遷移和侵襲（Plt;0.05，圖8）。

2.9 MYO1B高表達(dá)可能激活A(yù)kt/mTOR通路

Western blotting 結(jié)果顯示，MYO1B 過表達(dá)促進(jìn)HGC-27細(xì)胞中Akt、mTOR的磷酸化，表明MYO1B高表達(dá)可能激活A(yù)kt/mTOR通路（Plt;0.05，圖9）。

3 討論

本研究旨在探討胃癌中MYO1B的表達(dá)情況及其對(duì)患者預(yù)后和細(xì)胞生物學(xué)行為的影響。通過癌癥數(shù)據(jù)庫結(jié)合我院臨床病例統(tǒng)計(jì)資料分析發(fā)現(xiàn)：MYO1B在胃癌中高表達(dá)，并與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。本研究檢測MYO1B在GES-1、HGC-27、AGS 細(xì)胞中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步構(gòu)建MYO1B敲低或過表達(dá)的HGC-27、AGS穩(wěn)定細(xì)胞系進(jìn)行功能學(xué)實(shí)驗(yàn)。MYO1B在胃癌中高表達(dá)，并可能參與調(diào)控胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲行為。

胃癌是全球最常見的癌癥死亡原因之一［14］。盡管在過去幾十年中，臨床治療手段的改善使得胃癌患者的生存率有了顯著提升［15］。但由于胃癌細(xì)胞的高度轉(zhuǎn)移性，手術(shù)切除往往難以有效降低胃癌的復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致患者術(shù)后5年生存情況仍不理想［16， 17］。因此，尋找有效的篩查方法對(duì)改善胃癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。腫瘤標(biāo)志物是人體內(nèi)由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特定物質(zhì)［18］。臨床上已投入使用CEA、CA19-9等生物標(biāo)志物，但僅靠這些指標(biāo)無法準(zhǔn)確預(yù)測患者預(yù)后和輔助監(jiān)測腫瘤進(jìn)展，需結(jié)合其他高特異的腫瘤標(biāo)志物來提高敏感性［19， 20］。肌球蛋白在腫瘤進(jìn)展中起重要作用［21， 22］。既往研究表明，MYO1B作為Ⅰ類肌球蛋白家族的重要成員，參與血管生成、轉(zhuǎn)移、凋亡和糖酵解等腫瘤惡性進(jìn)展過程［23-25］。在多種癌組織（結(jié)直腸癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和頭頸癌等）中均高表達(dá)，并且患者群體常呈現(xiàn)生存率低和預(yù)后不良的特征［11， 12， 26］。然而，至今尚未有研究報(bào)道MYO1B在胃癌組織中的表達(dá)情況及其對(duì)腫瘤進(jìn)展和患者預(yù)后的影響。

本研究首先通過TIMER數(shù)據(jù)庫預(yù)測MYO1B在胃癌中的表達(dá)情況，并采用免疫組化證實(shí)MYO1B在胃癌組織中高表達(dá)。接著通過癌癥公共數(shù)據(jù)庫和入選患者病例資料聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)：MYO1B高表達(dá)與胃癌惡性進(jìn)展參數(shù)（腫瘤分期、分級(jí)、CEA≥5 μg/L、CA19-9≥37 kU/L、G3～4、T3～4及N2～3期）相關(guān)。此外，MYO1B高表達(dá)還影響胃癌患者術(shù)后5年生存并具有預(yù)后價(jià)值。因此，我們得出結(jié)論：MYO1B在胃癌中高表達(dá)，可能與胃癌惡性進(jìn)展及患者不良預(yù)后有關(guān)。然而，MYO1B以何種行為調(diào)控胃癌進(jìn)展并影響患者生存尚未可知。

腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為貫穿胃癌發(fā)生與發(fā)展全過程，是影響預(yù)后的重要因素［27， 28］。既往研究表明，MYO1B高表達(dá)可以促進(jìn)口腔癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌等多種腫瘤的增殖、遷移和侵襲［12， 13， 26］。我們的免疫組化結(jié)果顯示，胃癌組織中MYO1B表達(dá)水平與Ki67 表達(dá)正相關(guān)，這表明MYO1B高表達(dá)也可能與胃癌患者的腫瘤增殖有關(guān)。本研究通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建MYO1B過表達(dá)和敲低表達(dá)的HGC-27 和AGS 細(xì)胞模型，驗(yàn)證轉(zhuǎn)染效果后用于CCK-8、Transwell 遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MYO1B高表達(dá)可能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。然而，MYO1B是通過何種機(jī)制影響胃癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為尚待進(jìn)一步探討。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Akt/mTOR處于激活狀態(tài)時(shí)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［29， 30］。而在肺腺癌的相關(guān)研究中得知MYO1B具有激活A(yù)kt/mTOR通路的功能［31］。同時(shí)，從KEGG富集分析中也發(fā)現(xiàn)MYO1B與mTOR信號(hào)密切相關(guān)。因此，本研究通過Western blotting檢測MYO1B高表達(dá)對(duì)Akt/mTOR通路關(guān)鍵蛋白水平的影響。結(jié)果顯示：MYO1B高表達(dá)可能激活A(yù)kt/mTOR通路。

本研究有以下潛在價(jià)值：首先，通過結(jié)合癌癥公共數(shù)據(jù)庫與本院胃癌患者的臨床資料，證實(shí)了MYO1B在胃癌組織中高表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)其與患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良相關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，MYO1B可能參與調(diào)控胃癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，為臨床預(yù)測患者預(yù)后和監(jiān)測腫瘤進(jìn)展提供有效的生物標(biāo)志物。

本研究仍存在一些不足之處：由于篩選后納入的本院胃癌患者人數(shù)有限，后續(xù)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)需要增加樣本量，以減少誤差并提高研究結(jié)果的可靠性。盡管我們已嘗試探究MYO1B高表達(dá)參與胃癌進(jìn)展的可能途徑及機(jī)制，但MYO1B還可能通過其他方式來調(diào)控胃癌發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，MYO1B在胃癌組織中高表達(dá)，參與胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并與胃癌的惡性進(jìn)展及患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

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（編輯：經(jīng) 媛）