[摘要] Muenke 綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，通常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)冠狀縫早閉、大頭畸形、面中部發(fā)育不全和發(fā)育遲緩。本文報(bào)道了一例伴有軟腭裂的Muenke 綜合征患者，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)患者存在FGFR3 基因c.749Cgt;G（p.P250A） 雜合錯義突變?；颊弑憩F(xiàn)出冠狀縫早閉、雙耳聽力障礙、右側(cè)副耳和發(fā)育遲緩，接受了軟腭裂修復(fù)手術(shù)。通過匯總和比較文獻(xiàn)中伴有腭裂的Muenke 綜合征病例，發(fā)現(xiàn)該類型病例較為罕見，常見伴發(fā)癥狀為冠狀縫早閉和聽力障礙。本文還進(jìn)行了與其他顱縫早閉綜合征的鑒別診斷，以期為臨床診療提供參考。

[關(guān)鍵詞] Muenke 綜合征； FGFR3 基因突變； 顱縫早閉； 軟腭裂； 聽力障礙

[中圖分類號] R782.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] B [doi] 10.7518/hxkq.2024.2024244

Muenke 綜合征［在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)系統(tǒng)疾病編號（OMIM） 602849］ 是一種常染色體顯性遺傳病，以單側(cè)或雙側(cè)冠狀縫早閉、大頭畸形、面中部發(fā)育不全和發(fā)育遲緩為特征，同時(shí)可伴有頂針狀中指骨、短指畸形、腕骨或者跗骨融合和中樞性聽力障礙[1]。1997 年，Muenke 等[2]通過對來自20 個無血緣關(guān)系家庭的61 例顱縫早閉患者的研究，定義了這一由FGFR3基因c.749Cgt;G（p.P250A）單核苷酸錯義突變引起的新型顱縫早閉綜合征，并確立其區(qū)別于Crouzon 綜合征、Apert 綜合征、Pfeiffer 綜合征和Saethre-Chotzen 綜合征等已知的顱縫早閉綜合征。其發(fā)病率約為1/300 000，占所有顱縫早閉病例的8%[3]。Muenke 綜合征中的唇腭裂表型非常罕見，目前僅有少數(shù)病例報(bào)道。本文報(bào)道了1 例伴有軟腭裂并通過基因檢測確診為Muenke 綜合征病例的臨床表型及診療過程，并對該類病例進(jìn)行了總結(jié)，以期為臨床診療提供參考。

1 病例報(bào)告

患者為7 歲女性，開始說話時(shí)家屬即發(fā)現(xiàn)患者發(fā)音不清，有明顯鼻音，但未引起家屬重視，就診前家屬無意中發(fā)現(xiàn)患者“天堂裂開”，故來就診?；颊唠p耳聽力障礙，此外無系統(tǒng)性疾病史，患者家屬否認(rèn)相關(guān)的家族史。

入院查體：體溫36.4℃，脈搏104 次/分，呼吸20 次/分，血壓90/61 mmHg，體重20.7 Kg，身高110 cm。身高體重發(fā)育相對遲緩。四肢未見畸形，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未見腫大，心界不大，心律齊，未聞及明顯雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，未捫及肝脾，雙下肢無水腫，生理性反射存在，未引出病理性反射。

專科查體：患者前額較短，寬闊扁平，顳部突出，眼眶內(nèi)陷，左右對稱。鼻唇外形未見明顯異常，右側(cè)耳屏前可見副耳?？趦?nèi)查見患者腭部自懸雍垂開裂至硬軟腭交界處，未裂及硬腭，軟腭動度差，咽側(cè)壁基本無收縮運(yùn)動。無明顯頦部后縮及下頜短小。其余口腔頜面部未見明顯異常（圖1）。

家族史：患者家族成員無唇腭裂病史，無相關(guān)綜合征病史。母親孕期無吸煙、飲酒史，但自述懷孕期間曾服用打胎藥，具體藥物不詳。

影像學(xué)檢查：頜面部錐形束CT （cone beamcomputed tomography，CBCT） 檢查查示：患者冠狀縫閉合，并可見冠狀縫處隆起的骨脊，顳部突出較為明顯，其他骨縫未見明顯異常（圖2）。

手術(shù)治療過程：排除手術(shù)禁忌證，靜吸復(fù)合全身麻醉下行“軟腭裂整復(fù)術(shù)”，術(shù)中沿裂隙邊緣剖開，解剖游離腭帆提肌，旋轉(zhuǎn)對端交織縫合。在口腔黏膜面和鼻腔黏膜面各作一個方向相反的斜行切口，形成任意組織瓣，將反向雙Z瓣交叉移位縫合，縮小腭咽腔，形成后鼻孔。術(shù)后1 年回訪，患者本人及家屬表示患者語音明顯改善，效果滿意，針對聽力障礙的治療也在積極進(jìn)行中。

基因檢測：患者家系中總共有7 位家庭成員同意參與本項(xiàng)目。本研究是一項(xiàng)人體觀察性研究，符合加強(qiáng)流行病學(xué)中觀察性研究報(bào)告質(zhì)量指南。受試者研究方案于2016 年由四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：WCHSIRB-D-2016-012R1），每位受試者在研究開始前均知情同意。參與者的外周血樣本在四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)室采集，血樣經(jīng)處理后用于提取基因組DNA。中國深圳華大集團(tuán)采用全外顯子組測序方法對患者的DNA樣本進(jìn)行了測序，以檢測潛在的疾病相關(guān)突變。優(yōu)先分析與顱縫早閉相關(guān)的候選基因突變，按ACMG指南評估致病性并應(yīng)用Sanger 測序?qū)ο茸C者及其家屬進(jìn)行突變結(jié)果驗(yàn)證。結(jié)果顯示患者存在FGFR3 基因c.749Cgt;G（p.P250A） 雜合錯義突變，可明確診斷為Muenke綜合征（圖3）。

2 討論

本文報(bào)告了1 例Muenke 綜合征的患者，該患者表現(xiàn)出冠狀縫早閉、顳部突出、雙耳聽力障礙、右側(cè)副耳、發(fā)育遲緩和軟腭裂等特征。通過基因檢測，明確了患者存在FGFR3 基因c.749Cgt;G （p.P250A） 雜合錯義突變，明確診斷為Muenke 綜合征。該基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)第250 位氨基酸由脯氨酸變?yōu)榫彼幔l(fā)生在第二和第三免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域之間的連接區(qū)域[4]。這與尖頭并指綜合征中FGFR在相似位置的突變機(jī)制相似；脯氨酸被精氨酸取代后，改變了Ig 樣結(jié)構(gòu)域的相對取向，從而增強(qiáng)了配體的結(jié)合能力[5]。這種功能增益過程導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，包括顱縫周圍成骨細(xì)胞的增殖、分化和凋亡增加，從而導(dǎo)致顱縫早閉現(xiàn)象[6-7]。

值得注意的是，盡管患者的哥哥、父親和爺爺同樣攜帶上述雜合錯義突變，但他們并未表現(xiàn)出顱縫早閉或與Muenke 綜合征相關(guān)的其他臨床特征，這表明Muenke 綜合征具有較低的外顯率，與先前文獻(xiàn)報(bào)道一致[1，8-10]。此外，患者母親在孕期曾服用打胎藥物，但由于未能提供藥物的具體種類，無法確定該藥物是否誘發(fā)了綜合征表型。然而，這一因素仍值得進(jìn)一步關(guān)注和研究。

Muenke 綜合征患者的臨床表現(xiàn)主要包括冠狀縫早閉，這導(dǎo)致顱骨垂直于冠狀縫方向的生長受限，并由其他骨縫代償性生長，從而形成寬闊扁平、較短的額頭和顳部突出、眼眶內(nèi)陷等特征。伴有腭裂的Muenke 綜合征較為罕見，為此作者匯總了本文及文獻(xiàn)中所有伴有腭裂的Muenke 綜合征病例[11-14]，以期提供臨床診療指導(dǎo)（表1）。

在匯總的8 個病例中，所有病例均存在不同程度的唇腭裂，從雙側(cè)完全性唇腭裂到腭隱裂不等，但沒有顯著規(guī)律。然而，7 個病例均伴有冠狀縫早閉且不伴其他顱縫早閉，這也是Muenke 綜合征的典型特征之一。此外，超過一半的病例存在聽力障礙，這提示臨床醫(yī)生在診斷和管理這些患者時(shí)，應(yīng)進(jìn)行聽力評估和隨訪。少數(shù)病例還存在智力障礙、行為問題（如注意力缺陷、強(qiáng)迫癥和多動障礙） 以及斜視和肢體異常，但這些癥狀出現(xiàn)頻率較低。因此，對于伴有腭裂的Muenke 綜合征患者，最常見的伴發(fā)癥狀為冠狀縫早閉和聽力障礙。目前主要采取對癥治療，關(guān)閉腭部裂隙以及進(jìn)行聽力和其他相關(guān)障礙的管理和干預(yù)。通過定期隨訪和多學(xué)科協(xié)作，可以提高患者的生活質(zhì)量和功能預(yù)后。

Muenke 綜合征與其他FGFR 相關(guān)的顱縫早閉綜合征（如Crouzon 綜合征、Apert 綜合征和Pfeiffer綜合征） 及Saethre-Chotzen 綜合征之間存在顯著的表型重疊，使得臨床鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性。為了更好地理解和區(qū)分這些綜合征，本文將各綜合征的主要臨床特征進(jìn)行了對比總結(jié)（表2）。

Muenke 綜合征主要由FGFR3 基因突變引起，臨床表現(xiàn)包括單側(cè)或雙側(cè)冠狀縫早閉、聽力障礙和部分并指并趾?；颊叱１憩F(xiàn)出額頭寬闊、顳部突出、眼眶內(nèi)陷等特征。本研究中的患者除了上述典型特征外，還存在軟腭裂和發(fā)育遲緩。相比之下，Crouzon 綜合征由FGFR2 基因突變引起，特征包括多顱縫早閉、面中部發(fā)育不良和眼球突出[16]。Apert 綜合征同樣由FGFR2 基因突變引起，表現(xiàn)為多顱縫早閉、嚴(yán)重的面中部發(fā)育不良、眼球突出以及廣泛的并指并趾畸形[17]。Pfeiffer 綜合征則可以由FGFR1 或FGFR2 基因突變引起，其特征包括多顱縫早閉、面中部發(fā)育不良、眼球突出、聽力障礙和手指或者腳趾畸形[18]。Saethre-Chotzen綜合征由TWIST1 基因突變引起，常見的臨床特征包括單側(cè)或雙側(cè)冠狀縫早閉、面中部發(fā)育不良、耳廓畸形和輕度的并指畸形[19]。盡管這些綜合征在某些特征上相似，但通過仔細(xì)的臨床評估和基因檢測可以進(jìn)行鑒別診斷。例如，Muenke 綜合征特有的FGFR3 基因c.749Cgt;G （p.P250A） 突變以及伴隨的聽力障礙和部分并指并趾現(xiàn)象，可以幫助與其他綜合征區(qū)分開來。此外，Saethre-Chotzen綜合征的耳廓畸形和輕度并指畸形也是其鑒別診斷的重要特征。

綜上，本文總結(jié)了Muenke 綜合征患者的臨床特征和基因突變，強(qiáng)調(diào)了該綜合征的低外顯率和表型多樣性，并發(fā)現(xiàn)伴有腭裂的Muenke 綜合征病例較為罕見，常見伴發(fā)癥狀為冠狀縫早閉和聽力障礙。盡管與其他顱縫早閉綜合征有表型重疊，但通過FGFR3 基因c.749Cgt;G突變的基因檢測和特定的臨床特征，可實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的鑒別診斷。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（本文編輯 洪瀟）