生長分化因子15（GDF15）作為TGF-β超家族成員，在肝纖維化中發(fā)揮重要作用。前期研究表明，GDF15表達水平可以預測代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）發(fā)病，其血漿水平升高與5～10年后MASH發(fā)病顯著相關。然而，GDF15在MASH中的表達調(diào)控機制尚未完全闡明。2025年1月21日，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院王皓、通信作者孔媛媛教授在 Hepatology International在線發(fā)表題為“Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3promotes GDF15 expression in MASH：prospective analyses of UK biobank proteomic data”的研究論文，基于英國生物銀行大規(guī)模前瞻性隊列，通過整合蛋白質組學生物標志物，系統(tǒng)分析GDF15表達調(diào)控網(wǎng)絡及其與MASH發(fā)病的關聯(lián)，闡明了MASH進程中GDF15上調(diào)機制，為開發(fā)MASH靶向干預策略提供理論依據(jù)。

本研究為一項巢式病例對照研究，共納入78例MASH患者及3個年齡、性別匹配的對照組（MASH 156例、病毒性肝炎78例、肝功能正常對照人群156例）。研究人員對人群基線狀態(tài)的GDF15相關轉錄因子及其上游信號通路的表達水平進行了前瞻性分析。研究發(fā)現(xiàn)，與對照人群相比，MASH患者血漿中GDF15的轉錄因子 — —活化T細胞核因子3（NFATC3）水平顯著升高。作為NFATC3上游調(diào)控通路的非經(jīng)典Wnt信號通路及其相關蛋白CTHRC1、FRZB、SFRP1和SFRP4在MASH組也顯著升高，提示非經(jīng)典Wnt信號通路/NFATC3/GDF-15信號級聯(lián)參與MASH的發(fā)病機制。基于4種生物標志物（CTHRC1、FRZB、NFATC3和GDF15）構建的MASH預測模型，可以在10年隨訪中預測MASH患者發(fā)?。〞r間依賴ROC曲線下面積可達0.9）。進一步整合這4種蛋白標志物與BMI的蛋白質-臨床聯(lián)合模型，其10年預測效能可提升至0.93。

研究表明，GDF15對MASH的發(fā)病具有良好的預測能力，即使在MASH確診前10年，仍保持顯著預測準確性。

在MASH患者中可能存在非經(jīng)典Wnt信號通路/NFATC3組成的級聯(lián)信號機制，通過上調(diào)GDF15表達水平參與MASH疾病進程。FRZB、NFATC3及CTHRC1可作為兼具高準確性和特異性的MASH預測生物標志物，非經(jīng)典Wnt信號通路激活的NFATC3可能促進MASH中GDF15的表達。基于這些生物標志物構建的預測模型可作為MASH預測工具，有效識別MASH高風險患者。

摘 譯 自 WANG H，XU X，SHI L，et al. Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3 promotes GDF15expression in MASH：prospective analyses of UK biobank proteomic data［J］. Hepatol Int，2025. DOI：10.1007/s12072-024-10775-2. ［Epub ahead of print］

（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院臨床流行病學與循證醫(yī)學研究室 王皓 報道）