生長分化因子15(GDF15)作為TGF-β超家族成員,在肝纖維化中發(fā)揮重要作用。前期研究表明,GDF15表達水平可以預測代謝功能障礙相關脂肪性肝炎(MASH)發(fā)病,其血漿水平升高與5~10年后MASH發(fā)病顯著相關。然而,GDF15在MASH中的表達調(diào)控機制尚未完全闡明。2025年1月21日,首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院王皓、通信作者孔媛媛教授在 Hepatology International在線發(fā)表題為“Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3promotes GDF15 expression in MASH:prospective analyses of UK biobank proteomic data”的研究論文,基于英國生物銀行大規(guī)模前瞻性隊列,通過整合蛋白質組學生物標志物,系統(tǒng)分析GDF15表達調(diào)控網(wǎng)絡及其與MASH發(fā)病的關聯(lián),闡明了MASH進程中GDF15上調(diào)機制,為開發(fā)MASH靶向干預策略提供理論依據(jù)。
本研究為一項巢式病例對照研究,共納入78例MASH患者及3個年齡、性別匹配的對照組(MASH 156例、病毒性肝炎78例、肝功能正常對照人群156例)。研究人員對人群基線狀態(tài)的GDF15相關轉錄因子及其上游信號通路的表達水平進行了前瞻性分析。研究發(fā)現(xiàn),與對照人群相比,MASH患者血漿中GDF15的轉錄因子 — —活化T細胞核因子3(NFATC3)水平顯著升高。作為NFATC3上游調(diào)控通路的非經(jīng)典Wnt信號通路及其相關蛋白CTHRC1、FRZB、SFRP1和SFRP4在MASH組也顯著升高,提示非經(jīng)典Wnt信號通路/NFATC3/GDF-15信號級聯(lián)參與MASH的發(fā)病機制。基于4種生物標志物(CTHRC1、FRZB、NFATC3和GDF15)構建的MASH預測模型,可以在10年隨訪中預測MASH患者發(fā)?。〞r間依賴ROC曲線下面積可達0.9)。進一步整合這4種蛋白標志物與BMI的蛋白質-臨床聯(lián)合模型,其10年預測效能可提升至0.93。
研究表明,GDF15對MASH的發(fā)病具有良好的預測能力,即使在MASH確診前10年,仍保持顯著預測準確性。
在MASH患者中可能存在非經(jīng)典Wnt信號通路/NFATC3組成的級聯(lián)信號機制,通過上調(diào)GDF15表達水平參與MASH疾病進程。FRZB、NFATC3及CTHRC1可作為兼具高準確性和特異性的MASH預測生物標志物,非經(jīng)典Wnt信號通路激活的NFATC3可能促進MASH中GDF15的表達。基于這些生物標志物構建的預測模型可作為MASH預測工具,有效識別MASH高風險患者。
摘 譯 自 WANG H,XU X,SHI L,et al. Non-canonical Wnt signaling pathway activated NFATC3 promotes GDF15expression in MASH:prospective analyses of UK biobank proteomic data[J]. Hepatol Int,2025. DOI:10.1007/s12072-024-10775-2. [Epub ahead of print]
(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院臨床流行病學與循證醫(yī)學研究室 王皓 報道)