肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大病因，其高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特性嚴(yán)重影響患者預(yù)后。近年來，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（ICB）如納武利尤單抗（抗PD-1）和阿替利珠單抗（抗PD-L1）革新了晚期HCC治療，但大部分患者對(duì)免疫治療存在原發(fā)性耐藥，無法獲得顯著生存獲益。研究表明，免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，特別是以髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）為核心的機(jī)制，是導(dǎo)致 ICB 治療響應(yīng)低下的關(guān)鍵。MDSC 分為單核型（M-MDSC）和多形核（PMN-MDSC）兩類，其中PMN-MDSC在HCC免疫微環(huán)境中占主導(dǎo)地位。MDSC通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)表達(dá)和分泌抑制性細(xì)胞因子等方式削弱T細(xì)胞的抗腫瘤功能。盡管靶向MDSC是治療HCC的有前景策略，但其與腫瘤細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)互作網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)制仍需深入研究。

2025 年 2 月 27 日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院夏麗敏教授在 Gut 在線發(fā)表題為“E-twenty-six-specific sequence variant 5 （ETV5） facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell （PMN-MDSC）-mediated immunosuppression”的研究論著。該研究深入揭示肝癌細(xì)胞與MDSC的雙向調(diào)控機(jī)制：（1）肝癌細(xì)胞通過轉(zhuǎn)錄因子ETV5直接激活S100A9的轉(zhuǎn)錄和分泌；（2）腫瘤源性S100A9通過配體-受體作用誘導(dǎo)S100A9 + MDSC在腫瘤微環(huán)境中的異常募集和活化；（3）S100A9 + MDSC內(nèi)的ETV5轉(zhuǎn)錄激活PD-L1和S100A9的表達(dá)；（4）活化的S100A9 + MDSC通過分泌S100A9激活肝癌細(xì)胞ERK/NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而正反饋上調(diào)ETV5表達(dá)，形成“ETV5-S100A9-ERK/NF-κB”自我維持環(huán)路?；谏鲜鰴C(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向S100A9的單克隆抗體。利用人源化小鼠模型證明S100A9中和阻斷抗體聯(lián)合PD-L1單抗可產(chǎn)生協(xié)同治療效應(yīng)。聯(lián)合治療有效逆轉(zhuǎn)了S100A9 + MDSC介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)CD8 + T淋巴細(xì)胞浸潤與活化，顯著抑制肝癌生長和轉(zhuǎn)移。

本研究首次揭示HCC細(xì)胞與S100A9 + MDSCs之間的正反饋環(huán)路動(dòng)態(tài)重塑HCC免疫抑制微環(huán)境的分子機(jī)制，為HCC免疫治療提供了新型生物標(biāo)志物，其靶向干預(yù)策略為開發(fā)基于微環(huán)境調(diào)控的聯(lián)合免疫治療方案提供了重要理論依據(jù)，具有顯著的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。

摘譯自 ZHANG Z，HUANG W，HU D，et al. E-twenty-six-specific sequence variant 5 （ETV5） facilitates hepatocellular carcinoma progression and metastasis through enhancing polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell （PMN-MDSC）-mediated immunosuppression［J］. Gut，2025. DOI：10.1136/gutjnl-2024-333944. ［Epub ahead of print］

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 張澤睿 報(bào)道）