摘要：肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，分子分型是實(shí)施ICC個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。正確的檢測(cè)方法對(duì)于全面篩選適用靶向藥物的患者群體具有重要的臨床意義。本共識(shí)基于國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)，并結(jié)合中國(guó)國(guó)情，圍繞ICC重要靶點(diǎn)進(jìn)行制定，提出了15條推薦意見(jiàn)，以期為ICC的精準(zhǔn)檢測(cè)提供參考。

關(guān)鍵詞：肝內(nèi)膽管癌；精準(zhǔn)檢測(cè)；生物標(biāo)志物；個(gè)體化治療

基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目（22JC1403002）

Expert consensus on precision detection of intrahepatic cholangiocarcinoma （2024 edition）

Pathology Group，Chinese Society of Liver Cancer of Chinese Anti-Cancer Association；Liver Pathology Group，Chinese Society of Pathology of Chinese Anti-Cancer Association；Tumor Pathology Committee of Shanghai Anti-Cancer Association，Shanghai200032，China

Corresponding authors：LI Zengshan，Zengshanli@qq.com；CONG Wenming，wmcong@smmu.edu.cn；JI Yuan，ji.yuan@zs-hospital.sh.cn

Abstract：Intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） is a highly heterogeneous tumor，and molecular profiling serves as the foundation for personalized treatment of ICC. Accurate detection methods are clinically significant for comprehensively screening patients suitable for targeted therapies. This consensus is based on clinical practice data from both domestic and international sources，tailored to the Chinese context，and focuses on key targets for ICC. We present 15 recommendations aimed at guiding the precision detection of ICC.

Key words：Intrahepatic Cholangiocarcinoma；Precision Detection；Biomarkers；Personalized Treatment

Research funding：Science and Technology Commission of Shanghai Municipality （22JC1403002）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一種高度侵襲性肝內(nèi)膽管上皮性腫瘤，占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的8.2%～15.0%，僅次于肝細(xì)胞癌［1-2］。近年來(lái)，ICC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，5年總生存率約9%［3-4］。手術(shù)切除是ICC的主要治療手段，但70%～80%的患者在確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，生存期通常小于1年［4］。ICC表現(xiàn)出驅(qū)動(dòng)基因、免疫微環(huán)境特點(diǎn)等多個(gè)方面的高度異質(zhì)性［5-7］。隨著下一代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）等分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，ICC的分型逐漸從傳統(tǒng)的臨床和病理形態(tài)分型轉(zhuǎn)向多組學(xué)分子分型。不同的分子亞型患者可能對(duì)相同的治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng)，使得個(gè)體化治療成為可能。

目前，國(guó)內(nèi)外已出臺(tái)了《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）膽道癌診療指南》《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（China Anti-Cancer Association，CACA）膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南》《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2024版）》等指南或共識(shí)，推動(dòng)分子診斷技術(shù)在肝膽腫瘤臨床工作中的規(guī)范化應(yīng)用?！陡蝺?nèi)膽管癌病理診斷專家共識(shí)（2022版）》總結(jié)了ICC靶向和免疫治療的生物標(biāo)志物及相應(yīng)的靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，強(qiáng)調(diào)了ICC大、小膽管分型及不同病理亞型臨床預(yù)后和分子靶點(diǎn)上的差異。然而，當(dāng)時(shí)在技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)方面仍存在一些局限。隨著臨床研究的快速發(fā)展，對(duì)ICC精準(zhǔn)檢測(cè)的需求愈加迫切。2023年12月，CACA肝癌專業(yè)委員會(huì)病理學(xué)組和CACA腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)肝臟病理學(xué)組成立工作組，旨在撰寫《肝內(nèi)膽管癌精準(zhǔn)檢測(cè)專家共識(shí)（2024版）》（以下簡(jiǎn)稱本共識(shí)），并在外部審查委員會(huì)的同行審查以及學(xué)組成員的專家意見(jiàn)下進(jìn)行。本共識(shí)在國(guó)內(nèi)外最新指南共識(shí)的基礎(chǔ)上，參考最新發(fā)表的ICC精準(zhǔn)治療相關(guān)研究，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)ICC基因檢測(cè)的對(duì)象、內(nèi)容和技術(shù)，為ICC的精準(zhǔn)分子檢測(cè)提出了15項(xiàng)基本共識(shí)（表1），以供臨床醫(yī)師、病理醫(yī)師、分子診斷人員參考。本共識(shí)已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)注冊(cè)（PREPARE-2024CN775），并依據(jù)GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)估，通過(guò)投票確定每項(xiàng)要求的推薦程度（表2）。

1 分子生物標(biāo)志物檢測(cè)的必要性

高通量測(cè)序技術(shù)揭示，ICC的基因改變與肝外膽管癌及膽囊癌存在顯著差異，ICC不同病理亞型在分子特征上也有明顯不同［8-11］。40%～50%的ICC存在潛在干預(yù)靶點(diǎn)［8］，并且國(guó)內(nèi)外已有多種藥物獲批應(yīng)用于ICC的臨床靶向治療?；谀[瘤組織樣本的泛瘤種診斷產(chǎn)品FoundationOne CDx 和 MSK-IMPACT 已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于檢測(cè)包括ICC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤相關(guān)的上百種基因變異，有助于為標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的晚期ICC患者篩選靶向藥物適應(yīng)證。對(duì)ICC患者，特別是不可切除/轉(zhuǎn)移性的ICC患者而言，全面的生物標(biāo)志物檢測(cè)有助于確定個(gè)體化治療方案。

推薦意見(jiàn)1：推薦ICC患者、特別是不可切除/轉(zhuǎn)移性ICC患者進(jìn)行分子檢測(cè)，篩選獲益人群（證據(jù)級(jí)別：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2 分子生物標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目及方法

2.1 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2） FGFR是一類受體酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，在人類腫瘤中主要通過(guò)基因擴(kuò)增、突變、基因融合被激活［12］。FGFR在多種腫瘤中均有發(fā)現(xiàn)，4種FGFR在人體組織內(nèi)分布差異較大，其中FGFR2重排或融合集中出現(xiàn)于膽管癌中，且?guī)缀蹙l(fā)生在ICC，以小膽管型為主［12-14］。中國(guó)ICC病患FGFR2 融合發(fā)生率 6.6%～20%［15-17］。ICC 的 FGFR2 融合斷點(diǎn)多位于其第17～19號(hào)內(nèi)含子之間，保留了FGFR2的整個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域［18-19］。目前報(bào)道的FGFR2融合伴侶基因多達(dá)140余個(gè)，其中BICC1是最常見(jiàn)的融合伴侶基因［13］。

美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）分別于2020年4月17日和2022年3月29日，批準(zhǔn)佩米替尼（Pemigatinib）用于治療攜帶FGFR2融合或重排的經(jīng)過(guò)治療的、不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。NCCN膽道癌指南［20］及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南［21］推薦佩米替尼作為FGFR2基因融合或重排膽管癌患者的二線治療?；?FOENIX-CCA2 結(jié)果［22］，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)福巴替尼（Futibatinib）用于伴有FGFR2基因融合/重排的、先前治療過(guò)的、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ICC患者。

除了FGFR2融合，ICC中FGFR2基因變異，包括基因突變、擴(kuò)增及細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域框內(nèi)缺失，同樣可以導(dǎo)致FGFR信號(hào)通路激活，從而使攜帶這些基因變異的患者從FGFR抑制劑治療中獲益［12，23］。FGFR2獲得性突變是FGFR抑制劑繼發(fā)耐藥的原因之一［24］。當(dāng)疾病進(jìn)展后，應(yīng)考慮對(duì)組織或液體循環(huán)腫瘤DNA進(jìn)行再活檢，以確定潛在的耐藥機(jī)制，指導(dǎo)臨床選擇其他的新型FGFR2抑制劑［22］。

FGFR2 融合檢測(cè)的常用方法包括熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）、DNA-NGS和RNA-NGS［13-14，19］。FGFR2-FISH 檢測(cè)主要采用分離探針。FISH與DNA-NGS均是基于DNA層面，因此無(wú)法明確檢出的融合是否會(huì)產(chǎn)生可表達(dá)的融合RNA，導(dǎo)致假陽(yáng)性。此外，F(xiàn)ISH無(wú)法識(shí)別伴侶基因，并可能會(huì)遺漏距離較短的染色體內(nèi)重排，從而導(dǎo)致假陰性。而RNA-NGS不僅能夠識(shí)別RNA斷點(diǎn)，檢測(cè)到新融合，而且表達(dá)層面可知。因此，推薦對(duì)FGFR2融合/重排行RNA-NGS檢測(cè)。尤其在FISH結(jié)果不確定的情況下，建議行RNA-NGS進(jìn)一步驗(yàn)證。DNA-NGS和RNA-NGS對(duì)FGFR2融合/重排檢測(cè)的一致性為98%［19］。鑒于DNA-NGS能同時(shí)對(duì)多個(gè)腫瘤相關(guān)基因的突變、擴(kuò)增、融合及微衛(wèi)星狀態(tài)等進(jìn)行檢測(cè)，可顯著節(jié)約樣本檢測(cè)用量，因此建議聯(lián)合應(yīng)用DNA-NGS和RNA-NGS進(jìn)行檢測(cè)。若NGS不可及，可用FGFR2斷裂探針行FISH檢測(cè)。而 FGFR2 免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）檢測(cè)與NGS和FISH的檢測(cè)結(jié)果一致性不佳［14］，故不建議在NGS或FISH之前使用抗體（clone D4L2V，CST公司）進(jìn)行IHC分析。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南［25］推薦對(duì)晚期膽管癌進(jìn)行腫瘤多基因的NGS檢測(cè)，其中FGFR2融合為Ib級(jí)基因變異。CSCO 膽道惡性腫瘤診療指南推薦對(duì) ICC進(jìn)行 FGFR2 融合 FISH 斷裂探針檢測(cè)或 NGS（Ⅱ級(jí)推薦）［21］。

FGFR2斷裂探針主要判讀要點(diǎn)：計(jì)數(shù)目的區(qū)域不同視野下的50～100個(gè)腫瘤細(xì)胞，在雜交效率正常的前提下，F(xiàn)GFR2斷裂探針紅綠間距大于1倍信號(hào)直徑視為“斷裂陽(yáng)性”。陽(yáng)性結(jié)果截?cái)嘀颠€未有統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)，目前可參照ALK-FISH的判讀標(biāo)準(zhǔn)：（1） “斷裂陽(yáng)性”細(xì)胞數(shù)與計(jì)數(shù)總腫瘤細(xì)胞數(shù)占比≥15%，判讀為陽(yáng)性；（2）“斷裂陽(yáng)性”細(xì)胞數(shù)與計(jì)數(shù)總腫瘤細(xì)胞數(shù)占比接近臨界值（10%～15%），需擴(kuò)大計(jì)數(shù)再做判讀。需注意特殊情況：當(dāng)出現(xiàn)“單紅”或“單綠”等不典型信號(hào)時(shí)，需了解斷裂探針示意圖，判斷酪氨酸激酶區(qū)對(duì)應(yīng)覆蓋區(qū)段或鄰近區(qū)段所標(biāo)記的探針顏色，此顏色沒(méi)有缺失，可參考上述（1）（2）點(diǎn)來(lái)判讀；此顏色缺失則判為陰性。FGFR2位于10q26.13，融合伙伴基因眾多，F(xiàn)ISH斷裂探針檢測(cè)不出距離較近的易位（一般小于3 Mb則較難區(qū)分陰陽(yáng)性信號(hào)）。比如，處于8p11.23區(qū)段的FGFR1：：TACC1融合（兩者相距360 kb），處于4p16.3區(qū)段的FGFR3：：TACC3融合（兩者相距70 kb），F(xiàn)ISH 法可能檢測(cè)不出，須用其他方法學(xué)補(bǔ)充及驗(yàn)證。FGFR1/2/3基因組位點(diǎn)可能會(huì)發(fā)生擴(kuò)增，會(huì)對(duì)斷裂探針判讀產(chǎn)生干擾。

推薦意見(jiàn)2：FGFR2融合/重排是ICC的重要生物標(biāo)志物，強(qiáng)調(diào)ICC患者、特別是小膽管型ICC患者行FGFR2變異檢測(cè)（包括融合、突變、擴(kuò)增）的重要臨床意義；推薦對(duì)FGFR2融合/重排行RNA-NGS檢測(cè)，而DNA-NGS能同時(shí)檢出突變及擴(kuò)增，有必要兩者聯(lián)合檢測(cè)；若NGS不可及，推薦對(duì)FGFR2融合/重排行斷裂探針FISH檢測(cè)；FGFR2斷裂探針判讀，陽(yáng)性結(jié)果截?cái)嘀颠€未有統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)，推薦參照ALK-FISH的判讀標(biāo)準(zhǔn)（證據(jù)級(jí)別：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.2 異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）IDH是三羧酸循環(huán)中細(xì)胞呼吸的必需酶，可催化異檸檬酸氧化脫羧為ɑ-酮戊二酸。IDH1突變與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在膽道惡性腫瘤中，IDH1突變主要發(fā)生于ICC［26］，尤其是小膽管型ICC ［27］。中國(guó)ICC的IDH1突變率為4.9%～20.0%［6-7，17，28］。

艾伏尼布（Ivosidenib）是一種針對(duì)IDH1突變的小分子抑制劑［29］，于2021年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于既往治療失敗的IDH1突變晚期或轉(zhuǎn)移性成人膽管癌患者，并于2023年獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)。目前，艾伏尼布已被納入NCCN、CSCO等多項(xiàng)指南，為晚期膽管癌的治療提供選擇［20-21］。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)基于NGS平臺(tái)的Oncomine Dx Target Test（Thermo Fisher Scientific）作為膽管癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和甲狀腺癌患者進(jìn)行艾伏尼布用藥的伴隨診斷。

ICC的IDH1突變涉及多個(gè)位點(diǎn)，主要集中在132位點(diǎn)，其中最常見(jiàn)的是 R132C［26-27，29］。IDH1突變的檢測(cè)方法包括反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）、Sanger測(cè)序和NGS，其中 RT-PCR 的檢測(cè)靈敏度高于 Sanger 測(cè)序［30］。RT-PCR需涵蓋132位點(diǎn)。臨床研究［31］發(fā)現(xiàn)，個(gè)別攜帶IDH1突變的ICC患者經(jīng)艾伏尼布治療后，由于繼發(fā)性的IDH1耐藥突變（如D279N）或致癌性IDH2突變（如R172K）而表現(xiàn)出耐藥性，而針對(duì)IDH1突變的其他治療策略可克服這種耐藥性。NGS和 Sanger測(cè)序?qū)τ诎l(fā)現(xiàn)這些未知的突變位點(diǎn)具有重要意義。目前，商品化的IDH1 IHC抗體（克隆號(hào)H09）主要針對(duì)R132H突變，無(wú)法識(shí)別R132C。因此，IHC在ICC中對(duì)IDH1突變的檢測(cè)價(jià)值有限［32］。

推薦意見(jiàn) 3：IDH1突變是 ICC的重要生物標(biāo)志物，強(qiáng)調(diào)ICC患者、特別是小膽管型ICC患者行IDH1突變檢測(cè)的重要臨床意義；推薦選擇NGS法，可同時(shí)檢出多種形式的IDH1突變位點(diǎn)。若NGS不可及，可采用Sanger法，但靈敏度有限（證據(jù)級(jí)別：高，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.3 鼠類肉瘤濾過(guò)性病毒致癌基因同源體 B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog Bl，BRAF）V600E BRAF 是絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MAPK/ERK）信號(hào)通路的關(guān)鍵分子。中國(guó)ICC的BRAF突變率為4.2%，其中V600E突變最常見(jiàn)（27%），其次為K601E（14%）、D594G（12%）和N581S（6%）［33］。與其他突變形式相比，BRAF V600E突變的ICC患者預(yù)后更差［32］。

不同突變類型對(duì) BRAF 或 MAPK/ERK 激酶（MEK）抑制劑的敏感性存在明顯差異［33-34］。ICC中BRAF V600E對(duì)BRAF抑制劑和MEK抑制劑均敏感，而其他非V600E的突變形式對(duì)BRAF抑制劑不敏感，但對(duì)MEK抑制劑敏感［33］。

因此，除了V600E位點(diǎn)外，其他突變位點(diǎn)也值得關(guān)注。

達(dá)拉非尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib）分別為BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制劑。美國(guó)FDA于2022年6月22日批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合用于治療后進(jìn)展，且沒(méi)有滿意的替代治療選擇的 6 歲及以上伴有BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者（排除結(jié)直腸癌患者）。NCCN指南［20］與CSCO指南［21］均推薦晚期BRAF V600E突變膽道惡性腫瘤二線治療可以選擇達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼方案［19-20］。

BRAF V600E突變檢測(cè)的方式主要包括IHC、RT-PCR和NGS等。在一項(xiàng)包括159例ICC的隊(duì)列研究［35］中，采用 clone VE1 抗體檢測(cè) BRAF V600E 突變，并經(jīng) PCR 驗(yàn)證，顯示該抗體具有良好的特異度和靈敏度，可用于BRAF V600E蛋白表達(dá)初篩。NGS有助于獲得更為豐富的變異信息。

推薦意見(jiàn)4：推薦ICC患者行BRAF基因檢測(cè)；推薦采用RT-PCR或NGS法；可選擇IHC對(duì)BRAF V600E（推薦克隆號(hào)VE1，Roche公司）進(jìn)行篩查（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.4 人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2） HER2基因又稱 Neu或 ERBB2基因，其編碼產(chǎn)物HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，屬于EGFR家族成員。HER2變異在ICC的發(fā)生率低于肝外膽管癌及膽囊癌［36］，存在于1.8%～8.0%的中國(guó)ICC［28，37］，其中突變和拷貝數(shù)變異分別占24%和67%［36］。HER2蛋白過(guò)表達(dá)通常是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并與腫瘤高侵襲性及不良預(yù)后相關(guān)［38］。

2024 年 4 月 5 日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了德曲妥珠單抗（Enhertu）用于既往接受過(guò)全身治療、且沒(méi)有滿意替代治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性（IHC3+）實(shí)體瘤的成年患者。NCCN指南針對(duì)HER2陽(yáng)性膽道癌患者后線推薦了 3 種治療方案，分別為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗（IHC3+）。MyPathway實(shí)驗(yàn)［38］中，對(duì)39例HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤患者使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療，研究顯示伴有HER2基因突變的患者預(yù)后劣于無(wú)突變的患者。

HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)的常用檢測(cè)方法主要有IHC、FISH和NGS［36，39-40］，其中IHC和FISH的判定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，主要參考ASCO/CAP胃癌/乳腺癌評(píng)分指南［41］。德曲妥珠單抗建議在IHC3+的患者中使用，因此在考慮使用該藥物時(shí)，應(yīng)首選進(jìn)行IHC檢測(cè)［40］。

推薦意見(jiàn) 5：推薦 ICC 患者行 HER2 表達(dá)/擴(kuò)增檢測(cè)。HER2表達(dá)可采用IHC常規(guī)檢測(cè)；HER2擴(kuò)增采用NGS或FISH。FISH及IHC判讀缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，推薦參考胃癌/乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)，IHC2+建議 FISH 或 NGS 驗(yàn)證（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK） NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別編碼原肌球蛋白受體激酶TRKA/B/C。NTRK基因突變、剪接變體、融合和過(guò)表達(dá)均可導(dǎo)致NTRK基因異常，其中NTRK基因融合是最明確的致癌驅(qū)動(dòng)因素，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［42］。NTRK融合在嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎瘤等罕見(jiàn)腫瘤中發(fā)生率可達(dá)90%以上，在ICC發(fā)生率相對(duì)較低。中國(guó)人群ICC中NTRK基因融合比例低于1%［43］。NTRK1/2/3融合伴侶基因眾多，目前已知超過(guò)100種［44］。

美國(guó)FDA分別于2018年11月26日、2019年8月15日和 2024 年 6 月 13 日批準(zhǔn)了 NTRK 抑制劑拉羅替尼（Larotrectinib）、恩 曲 替 尼（Entrectinib）和 瑞 普 替 尼（Repotrectinib），用于攜帶NTRK基因融合、無(wú)已知獲得性耐藥突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。其中拉羅替尼和恩曲替尼也已在中國(guó)NMPA獲批。NCCN指南推薦對(duì)NTRK1/2/3基因融合陽(yáng)性的局部晚期/不可切除及轉(zhuǎn)移性的膽道惡性腫瘤患者，采用拉羅替尼和恩曲替尼作為一線治療方案，或作為其他系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展者的后線治療方案［20］。

檢測(cè) NTRK 融合的方法包括 IHC、FISH、DNA-NGS和RNA-NGS［44-45］。pan-TRK抗體EPR17341已獲得NMPA批準(zhǔn)上市，可同時(shí)檢測(cè)3種NTRK蛋白表達(dá)，但特異度較低［46］。因此，IHC適合在ICC中作為檢測(cè)NTRK基因融合的替代指標(biāo)用于常規(guī)篩查，但尚不能作為治療的伴隨診斷［44，46］。FISH檢測(cè)NTRK1/2/3融合需要3個(gè)單獨(dú)的分離探針，檢測(cè)費(fèi)用較高，且無(wú)法鑒定融合伴侶以及重排是否導(dǎo)致功能性蛋白的表達(dá)。RNA-NGS比DNA-NGS具有更高的靈敏度，避免了由內(nèi)含子區(qū)域帶來(lái)的技術(shù)問(wèn)題，是NTRK基因融合檢測(cè)的最佳手段［44-45］。在條件允許的情況下推薦同時(shí)提取FFPE切片的DNA和RNA，以達(dá)到并行開(kāi)展DNA和RNA測(cè)序的目的［45］。

推薦意見(jiàn)6：推薦ICC患者行NTRK基因融合檢測(cè)；pan-TRK IHC 可以作為初篩方法。如需多基因檢測(cè)，推薦436中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)病理學(xué)組，等. 肝內(nèi)膽管癌精準(zhǔn)檢測(cè)專家共識(shí)（2024版）DNA-NGS為NTRK基因融合的首選診斷檢測(cè)，RNA-NGS作為 NTRK 融合基因檢測(cè)的重要補(bǔ)充手段，有條件者RNA-NGS與DNA-NGS聯(lián)合檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.6 RET原癌基因（RET proto-oncogene） RET基因編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受體，RET基因融合和點(diǎn)突變等致癌變異，可以激活RAS、PI3K及STAT等下游信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)，并與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［47］。RET的融合斷點(diǎn)常見(jiàn)于其第48個(gè)內(nèi)含子，其次為第10個(gè)內(nèi)含子和第11個(gè)外顯子，保留了完整的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。RET最常見(jiàn)的融合伴侶基因包括NCOA4、CCDC6和KIF5B［48-49］。RET融合在中國(guó)人群ICC的發(fā)生率為1.8%［37］。

2022 年 9 月 21 日 ，美 國(guó) FDA 批 準(zhǔn) 塞 普 替 尼（Selpercatinib）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者［48］。ARROW試驗(yàn)［49］評(píng)估了普拉替尼（Pralsetinib）在29例晚期RET融合實(shí)體瘤患者中的強(qiáng)效選擇性。試驗(yàn)包括的3例膽管癌患者中，2例部分緩解，1例病情穩(wěn)定。

塞普替尼和普拉替尼已被列入NCCN指南［20］和CSCO指南［21］用于攜帶RET基因融合陽(yáng)性、無(wú)法切除/轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤初始治療或進(jìn)展的后線治療。

RET融合的檢測(cè)方法有NGS、FISH、IHC和RT-PCR［50］。前三者對(duì)于RET融合檢出的靈敏度分別是100%、91.7%和87.1%，特異度分別是99.6%、72%和82%［50］。其中，F(xiàn)ISH和IHC對(duì)NCOA4：：RET融合的靈敏度較低。RT-PCR可以快速、簡(jiǎn)便地檢測(cè)RET融合基因，但僅限于檢測(cè)引物設(shè)計(jì)范圍內(nèi)的已知融合，無(wú)法檢出未知融合。NMPA批準(zhǔn)用于檢測(cè)RET基因融合的方法為NGS和RT-PCR。

推薦意見(jiàn)7：推薦ICC患者行RET融合檢測(cè)；推薦RNA-NGS檢測(cè) RET融合，有條件者 RNA-NGS與 DNA-NGS聯(lián)合，可滿足多基因變異檢測(cè)需求；若NGS平臺(tái)不可及，推薦RT-PCR（首選）或FISH檢測(cè)；FISH判讀推薦參照ALK FISH的判讀標(biāo)準(zhǔn)（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.7 鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS） 作為原癌基因，KRAS 是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中不可或缺的分子開(kāi)關(guān)，在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生理過(guò)程中起著重要的作用，也是膽管癌等多種癌癥的遺傳驅(qū)動(dòng)因素。ICC的KRAS突變率低于肝外膽管癌及膽囊癌，且以大膽管型ICC為主［10］。12.4%～25.0%的中國(guó) ICC 患者存在 KRAS 突變，包括 G12D（43.3%）、G12V（19.7%）、G12C（7.1%）和G13D（6.3%）等［6，28，51］。KRAS突變與 ICC 腫瘤進(jìn)展相關(guān)，且標(biāo)準(zhǔn)療法容易產(chǎn)生耐藥性，其中G12型KRAS突變與較差的總生存期和無(wú)病生存期獨(dú)立相關(guān)［6，51-52］。

Sotorasib和Adagrasib是KRAS G12C的小分子抑制劑。2021年5月28日和2022年12月12日，美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)了Sotorasib和Adagrasib用于KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC的成年患者。NCCN膽道癌指南［20］推薦 Adagrasib 作為 KRAS G12C 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤的后線治療方案。

識(shí)別 KRAS G12C 突變的常用技術(shù)包括 RT-PCR、Sanger 測(cè)序和 NGS 法［51-52］。美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 試劑盒（組織）和 Agilent Resolution ctDx FIRST Assay（血漿）作為伴隨診斷。考慮到實(shí)用性及KRAS突變的多樣性，不建議單獨(dú)檢測(cè)該基因突變，而是將其納入NGS檢測(cè)序列中，以便更全面地評(píng)估腫瘤的分子特征和潛在的治療靶點(diǎn)［52］。

推薦意見(jiàn) 8：推薦 ICC 患者行 KRAS 基因突變檢測(cè)；Sanger/PCR可以滿足臨床檢測(cè)KRAS G12C突變的基本檢測(cè)需求；如果條件允許，建議選擇NGS以獲得更為豐富的KRAS變異信息（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.8 錯(cuò) 配 修 復(fù)/微 衛(wèi) 星 不 穩(wěn) 定 性（mismatch repair/microsatellite instability，MMR/MSI） DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（dMMR/MSI-H）是預(yù)測(cè)膽管癌免疫治療效果最重要的生物標(biāo)志之一［53］。中國(guó)ICC的dMMR/MSI-H 發(fā)生率相對(duì)較低，為 1.6%～6.0%［9，28，54］。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用于既往治療后進(jìn)展且無(wú)滿意替代治療方案的dMMR/MSI-H不可切除/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，Dostarlimab-gxly用于既往治療后進(jìn)展，且無(wú)滿意替代治療方案的dMMR復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤的成人患者。目前，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)用于治療具有 dMMR/MSI-H晚期膽管癌患者的藥物包括恩沃利單抗（Envafolimab）、替雷利珠單抗（Tislelizumab）、斯魯利單抗（Serplulimab）和普特利單抗（Pucotenlimab）。

MMR/MSI 檢測(cè)方法包括 IHC、PCR 和 NGS［28，54-55］。IHC法采用分別針對(duì)MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的特異性抗體，陽(yáng)性表達(dá)定位于細(xì)胞核。VENTANA MMR RxDx Panel已被美國(guó) FDA批準(zhǔn)作為 IHC伴隨診斷試劑盒，用于識(shí)別 dMMR 實(shí)體瘤患者。美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（College of American Pathologists，CAP）判斷MMR蛋白表達(dá)是否缺失的標(biāo)準(zhǔn)：存在任何確定的腫瘤細(xì)胞核染色判定為MMR完整表達(dá)，只有腫瘤細(xì)胞核完全不表達(dá)才能判定缺失表達(dá)。若腫瘤樣本中4個(gè)MMR蛋白均完整表達(dá)，為錯(cuò)配修復(fù)功能完整（pMMR）；若任一MMR蛋白缺失，則為dMMR。多重?zé)晒釶CR毛細(xì)管電泳法是目前公認(rèn)的檢測(cè)MSI的金標(biāo)準(zhǔn)，將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的PCR法檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，以確定腫瘤細(xì)胞的MSI狀態(tài)。中國(guó)ICC人群MSI檢測(cè)位點(diǎn)選擇還須進(jìn)一步獲得相關(guān)大樣本臨床數(shù)據(jù)結(jié)論的支持。目前基于PCR-毛細(xì)管電泳法的MSI試劑盒已獲NMPA批準(zhǔn)用于泛癌種免疫治療伴隨診斷。NGS能夠在一次檢測(cè)中全面分析基因組改變以及MSI狀態(tài)，與PCR方法比較，具有更高的靈敏度和特異度。但NGS數(shù)據(jù)復(fù)雜，目前缺乏統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。在一項(xiàng)針對(duì)1 942例實(shí)體瘤患者的研究［55］中，通過(guò)MSI-NGS檢測(cè)結(jié)果將患者分為3組，繼而用PCR/IHC進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示MSI占比≥20%和lt;7%時(shí)，NGS和PCR/IHC方法得到的結(jié)論完全一致；MSI占比≥7%且lt;20%時(shí)，37.5%（9/24）的病例經(jīng)PCR/IHC方法檢測(cè)，為dMMR/MSI-H，歸入MSI-H組。因此，NGS進(jìn)行的MSI檢測(cè)建議通過(guò)MMR-IHC或PCR進(jìn)行驗(yàn)證。

推薦意見(jiàn)9：推薦ICC患者進(jìn)行MMR/MSI檢測(cè)，檢測(cè)方案推薦IHC和PCR，采用NGS檢測(cè)法應(yīng)聯(lián)合IHC或PCR法驗(yàn)證（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

2.9 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuroregulin 1，NRG1）等其他靶點(diǎn)基因變異 NRG1融合在多種實(shí)體瘤中被視為腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素［56］。ICC中NRG1基因融合的發(fā)生率較低，約2%［57］。Zenocutuzumab-zbco是一種針對(duì)HER2和HER3的輕鏈雙特異性抗體，具有很強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性活性，能夠通過(guò)與HER2結(jié)合的獨(dú)特機(jī)制，有效阻斷HER3與其配體NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，防止HER2/HER3異二聚化?；冖?Ⅱ期臨床試驗(yàn)［58］eNRGy數(shù)據(jù)的支持，2024年12月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Zenocutuzumab-zbco用于晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性NRG1融合陽(yáng)性NSCLC及胰腺癌患者。在該研究包含的膽管癌患者中亦觀察到緩解病例。CSCO專家小組推薦對(duì)晚期膽道癌患者行NRG1基因融合檢測(cè)（Ⅲ級(jí)推薦）。檢測(cè)方法包括IHC、RT-PCR、FISH 和 NGS 等［59］。推薦首選 NGS，可一次性檢測(cè)多個(gè)罕見(jiàn)變異，IHC可作為初篩［59］。

隨著對(duì)ICC研究的不斷深入，新的靶點(diǎn)及藥物將得到應(yīng)用。NCCN指南推薦對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性ICC患者進(jìn)行全面的分子檢測(cè)。根據(jù)《二代測(cè)序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用專家共識(shí)》［60］，檢測(cè)應(yīng)不僅包含F(xiàn)DA/NMPA批準(zhǔn)的適應(yīng)證相關(guān)基因變異，如FGFR2融合、IDH1突變、BRAF V600E 突變、NTRK 基因融合、RET 融合、MMR/MSI和HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)，以及國(guó)內(nèi)外指南中明確指定的基因變異，如 KRAS G12C 突變、NRG1 融合［21］、PTEN表達(dá)缺失［61］，還應(yīng)考慮納入臨床試驗(yàn)中的藥物相關(guān)靶點(diǎn)，以及已完成或即將開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)中藥物相關(guān)靶點(diǎn)和其他癌種指南中推薦的藥物相關(guān)靶點(diǎn)，如Claudin 18.2表達(dá)、BRCA1/2突變等。此外，EBER的檢測(cè)也有助于臨床篩選免疫治療候選者［62］。基于靶向藥物的可及性及變異頻率，本共識(shí)將檢測(cè)基因分為必檢基因和可檢基因兩類。全面的基因檢測(cè)不僅能避免遺漏診療相關(guān)基因變異信息，減少患者后續(xù)檢測(cè)費(fèi)用和樣本損耗，還能幫助晚期ICC患者在沒(méi)有治療方案可供選擇時(shí)獲得參與可能獲益的新藥臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。表3列舉了ICC中的必檢和可檢基因及檢測(cè)方法。

推薦意見(jiàn)10：基于靶向藥物的可及性及變異頻率，本共識(shí)將檢測(cè)基因分為必檢基因和可檢基因兩類。必檢基因包括FGFR2融合等ICC重要分子生物標(biāo)志物，可檢基因包括NRG1融合、PTEN表達(dá)缺失等潛在靶點(diǎn)，可酌情監(jiān)測(cè)，以便為其提供參與臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

3 樣本選擇

3.1 標(biāo)本類型的選擇 常見(jiàn)標(biāo)本類型包括組織學(xué)標(biāo)本、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本和外周血。組織學(xué)標(biāo)本可以是手術(shù)標(biāo)本或穿刺標(biāo)本。腹水等細(xì)胞學(xué)標(biāo)本在細(xì)胞數(shù)量充足條件下可制備細(xì)胞塊，進(jìn)行基因變異檢測(cè)。由于ICC的間質(zhì)富含纖維，活檢組織中腫瘤細(xì)胞含量通常較低。一項(xiàng)涉及123個(gè)晚期膽道腫瘤（其中ICC占68.2%）的組織樣本分析顯示，26.8%的樣本由于腫瘤含量不足（lt;20%）或DNA提取不足而未能進(jìn)行NGS檢測(cè)［63］。因此，在分子檢測(cè)時(shí)，細(xì)胞學(xué)與組織學(xué)標(biāo)本必須進(jìn)行病理評(píng)估，以確保標(biāo)本中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量≥50個(gè)。對(duì)于晚期ICC活檢樣本，一次性切出病理診斷及分子診斷所需標(biāo)本量，有助于減少標(biāo)本損耗并提高基因檢測(cè)的成功率。

推薦意見(jiàn)11：推薦在基因檢測(cè)前，由病理醫(yī)生對(duì)組織或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行腫瘤細(xì)胞含量評(píng)估（≥50個(gè)腫瘤細(xì)胞）。對(duì)于晚期ICC活檢樣本，一次性切出病理診斷及分子診斷所需標(biāo)本量，以提高基因檢測(cè)的成功率（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

循環(huán)腫瘤 DNA（circulating tumour DNA，ctDNA）是血液中腫瘤細(xì)胞脫落的DNA片段。通過(guò)無(wú)創(chuàng)采集血液樣本，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤變化的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。國(guó)外多中心回顧性研究［64］表明，血漿ctDNA分析有助于識(shí)別攜帶IDH1突變、FGFR2融合、BRAF突變和ERBB2擴(kuò)增等治療相關(guān)靶點(diǎn)的膽管癌患者。然而，ctDNA檢測(cè)的靈敏度和特異度受血漿中ctDNA基因突變豐度的限制。一項(xiàng)涉及1 671例晚期膽管癌患者的NGS研究［65］顯示，ctDNA 與其配對(duì)的組織樣本中 IDH1 和BRAF V600E突變的一致性分別為87%和100%，但FGFR2融合的一致性僅為18%。因此，優(yōu)先選擇腫瘤組織樣本進(jìn)行基因檢測(cè)，如果腫瘤組織樣本獲取困難，可以選用脫落細(xì)胞學(xué)標(biāo)本；若組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本均不可及，可考慮在獲得CAP/PQCC/EMQN等資質(zhì)認(rèn)證的機(jī)構(gòu)行腫瘤液體活檢，作為獲得腫瘤分子譜的有效參考依據(jù)［63］。

推薦意見(jiàn)12：推薦使用腫瘤組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)；無(wú)法獲取足夠組織學(xué)標(biāo)本時(shí)，推薦選用細(xì)胞學(xué)標(biāo)本；若組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本均不可及，可考慮在獲得 CAP/PQCC/EMQN等資質(zhì)認(rèn)證的機(jī)構(gòu)行液體活檢作為基因檢測(cè)的補(bǔ)充手段（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

3.2 病灶的選擇 對(duì)于ICC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的腫瘤異質(zhì)性和分子特征差異的觀點(diǎn)，存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入195 例膽管癌患者（其中 78% 是 ICC）的 NGS 研究［11］顯示，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中常見(jiàn)的變異基本一致。然而，有學(xué)者指出原發(fā)灶中檢測(cè)到潛在靶點(diǎn)的概率高于轉(zhuǎn)移灶（52% vs 34%），例如 FGFR2 重排檢出率分別為 9% 和6%，IDH1突變檢出率分別為16%和5%［66］。近期的研究［67］顯示，轉(zhuǎn)移灶更能代表腫瘤的演變。因此，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均適于靶向驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，推薦初診患者送檢原發(fā)灶，若原發(fā)灶無(wú)法獲得或治療之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，送檢轉(zhuǎn)移灶。

推薦意見(jiàn)13：轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶基因改變基本一致，推薦在原發(fā)灶無(wú)法獲得時(shí)，可取轉(zhuǎn)移灶行基因檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：弱）。

4 ICC基因檢測(cè)策略優(yōu)化

基因檢測(cè)應(yīng)根據(jù)送檢標(biāo)本類型、標(biāo)本質(zhì)量、基因特點(diǎn)、平臺(tái)可及性、檢測(cè)周期及費(fèi)用等因素，合理選擇檢測(cè)平臺(tái)及方式，必要時(shí)可多平臺(tái)互補(bǔ)和驗(yàn)證。具體檢測(cè)路徑見(jiàn)圖1。

推薦意見(jiàn)14：建議根據(jù)標(biāo)本類型、標(biāo)本質(zhì)量、基因特點(diǎn)、平臺(tái)可及性、檢測(cè)周期及費(fèi)用等因素，合理選擇檢測(cè)平臺(tái)及方式。當(dāng)可檢組織有限，序貫檢測(cè)單一標(biāo)志物或使用有限的分子診斷組合可能導(dǎo)致樣本迅速耗竭時(shí)，可使用合適的NGS技術(shù)同時(shí)識(shí)別相關(guān)的靶點(diǎn)信息。必要時(shí)可多平臺(tái)互補(bǔ)和驗(yàn)證（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

推薦意見(jiàn)15：靶向藥物治療后因耐藥或疾病進(jìn)展的ICC患者，推薦行腫瘤組織再次活檢，并針對(duì)本專家共識(shí)納入推薦的分子靶點(diǎn)制訂檢測(cè)方案，或采用NGS檢測(cè)一次性獲取多種基因變異信息，力求獲得詳盡的潛在靶點(diǎn)藥物治療方案證據(jù)（證據(jù)級(jí)別：中，推薦級(jí)別：強(qiáng)）。

未來(lái)，隨著肝膽腫瘤的研究逐漸展開(kāi)，新的研究成果將不斷產(chǎn)生，獲批藥物也將不斷涌現(xiàn)。后續(xù)專家組將在原有共識(shí)基礎(chǔ)上，根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，參照循證醫(yī)學(xué)依據(jù)適時(shí)修訂，以適應(yīng)臨床診療的需求。

倫理學(xué)聲明：本共識(shí)已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)注冊(cè)（PREPARE-2024CN775）。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：紀(jì)元負(fù)責(zé)構(gòu)思和設(shè)計(jì)；孫惠川、李斌、施國(guó)明負(fù)責(zé)專業(yè)支持；張欣、韓晶、盛霞負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及匯編；張欣負(fù)責(zé)撰寫稿件；叢文銘、李增山負(fù)責(zé)稿件修訂和確認(rèn)；所有作者負(fù)責(zé)素材提供。

參與本共識(shí)的專家名單

顧問(wèn)：樊嘉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科）、周儉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科）

通信作者：李增山（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科）、叢文銘（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科）、紀(jì)元（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）

執(zhí)筆人：張欣（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、韓晶（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、盛霞（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院病理科）

共識(shí)專家組（按姓氏拼音排序）：常曉燕（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院病理科）、陳健寧（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科）、陳駿（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科）、陳麗紅（福建醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系）、陳伶俐（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、叢文銘（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科）、丁彩霞（陜西省腫瘤醫(yī)院病理科）、董輝（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科）、段光杰（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科）、樊潔（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院病理科）、高鵬（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院病理科）、郭芳（湖北省腫瘤醫(yī)院病理科）、韓晶（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、紀(jì)元（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、江丹（四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科）、姜國(guó)忠（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科）、金美善（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院病理科）、況東（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科）、李增山（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科）、劉鳳磊（甘肅省人民醫(yī)院病理科）、劉澤兵（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理科）、魯海珍（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科）、陸新元（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吳淞醫(yī)院病理科）、呂自力（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科）、馬秀梅（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室）、潘超（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、彭麗（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院病理科）、戚基萍（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科）、秦蓉（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科）、邱雪杉（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科）、曲利娟（聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院病理科）、任國(guó)平（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科）、盛霞（復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院病理科）、石素勝（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科）、石毓君（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床病理研究所）、孫柯（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科）、孫宇（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科）、汪春年（寧波市臨床病理診斷中心）、王瀚（海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科）、王磊（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科）、王曉穎（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院病理科）、王占東（蘇州九龍醫(yī)院病理科）、王湛博（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心病理科）、王政祿（天津市第一中心醫(yī)院病理科）、魏冰（河南省腫瘤醫(yī)院病理科）、魏樹(shù)梅（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院病理科）、肖覺(jué)（重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科）、肖璇（江蘇省人民醫(yī)院病理科）、徐恩偉（山西省腫瘤醫(yī)院病理科）、徐紫光（河南省人民醫(yī)院病理科）、冶俊玲（青海大學(xué)附屬醫(yī)院病理科）、葉新青（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科）、印洪林（解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病理科）、袁菲（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院病理科）、袁琳（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院病理科）、云徑平（中山大學(xué)腫瘤防治中心病理科）、昝麗坤（山西省腫瘤醫(yī)院病理科）、臧鳳琳（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科）、張麗華（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院病理科）、張麗娟（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科）、張麗英（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科）、張欣（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）、周杭城（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科）、周雋（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院病理科）

收稿日期：2025-03-05；錄用日期：2025-03-13

本文編輯：王亞南

引證本文：Pathology Group， Chinese Society of Liver Cancer of Chinese Anti-Cancer Association， Liver Pathology Group，Chinese Society of Pathology of Chinese Anti-Cancer Association， Tumor Pathology Committee of Shanghai Anti-Cancer Association. Expert consensus on precision detection of intrahepatic cholangiocarcinoma （2024 edition）[J]. J Clin Hepatol， 2025， 41（3）： 432-441.

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)病理學(xué)組， 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)肝臟病理學(xué)組， 上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì). 肝內(nèi)膽管癌精準(zhǔn)檢測(cè)專家共識(shí)（2024版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2025， 41（3）： 432-441.