摘要：目的 探究緊密連接蛋白6（CLDN6）、三結(jié)構(gòu)域蛋白59（TRIM59）、趨化素樣因子超家族6（CMTM6）在鼻咽癌（NPC）組織中的表達及臨床意義。方法 選取135例NPC患者為研究對象，收集所有患者的癌組織（觀察組）及癌旁組織（對照組）。所有患者均進行3年隨訪。根據(jù)隨訪結(jié)果將93例生存患者作為生存組，42例死亡患者作為死亡組。采用熒光定量PCR法測定組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達；多因素Cox回歸分析NPC患者發(fā)生死亡的影響因素；Kaplan-Meier法分析NPC患者組織中CLDN6、TRIM59、CMTM6表達與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 與對照組相比，觀察組組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達均升高（P＜0.05）。生存組與死亡組組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、TNM分期、骨轉(zhuǎn)移、吸煙史、飲酒史、高血壓史相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與生存組相比，死亡組患者的NPC家族史的占比以及癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達均升高（P＜0.05）；多因素Cox回歸分析顯示癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6水平升高為NPC患者發(fā)生死亡的危險因素（P＜0.05）；根據(jù)癌組織中CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達的平均值將患者劃分為低表達組和高表達組，癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA高表達組3年生存率明顯低于低表達組（P＜0.05）。結(jié)論 NPC組織中CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達均明顯提高，其水平升高為NPC患者發(fā)生死亡的危險因素，三者表達與患者預(yù)后相關(guān)。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌；緊密連接蛋白6；三結(jié)構(gòu)域蛋白59；趨化素樣因子超家族6

中圖分類號：R739.63 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20242041

Expression and clinical significance of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 in

nasopharyngeal carcinoma

WANG Lili1， WANG Xuyan2， ZHANG Pei2， HAN Mingming1， ZHANG Jing3， ZHAO Mingxin4

1 Department of Blood Transfusion， Baoding Second Central Hospital， Baoding 072750， China; 2 Department of Otolaryngology， 82nd Army Hospital of the Chinese People's Liberation Army; 3 Department of Otolaryngology， the Fifth Hospital of Baoding; 4 Department of Otolaryngology， Dingzhou People's Hospital

Abstract： Objective To investigate the expression and clinical significance of Claudin-6 （CLDN6）， tripartite motif-containing protein 59 （TRIM59） and chemokine-like factor-like MARVEL transmembrane domain containing member 6 （CMTM6） in nasopharyngeal carcinoma （NPC） tissue. Methods A total of 135 NPC patients were selected as the study objects， and cancer tissue （observation group） and para-cancer tissue （control group） of all patients were collected. All patients were followed up for 3 years. According to the follow-up results， 93 surviving patients were included in the survival group and 42 dead patients were included in the death group. The mRNA expressions of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 were determined by fluorescence quantitative PCR. Multivariate Cox regression was used to analyze the influencing factors of death in NPC patients. Kaplan-Meier method was used to analyze the relationship between the expression levels of CLDN6， TRIM59， CMTM6 and the prognosis of NPC patients. Results Compared with the control group， mRNA expressions of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 were increased in the observation group （P＜0.05）. There were no significant differences in age， sex， body mass index， TNM stage， bone metastasis， smoking history， drinking history and hypertension history between the survival group and the death group. Compared with the survival group， the proportion of NPC family history and the mRNA expression of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 in cancer tissue were increased in the death group （P lt; 0.05）. Multivariate Cox regression analysis showed that the increased levels of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 in cancer tissue were influential factors for death of NPC patients （P＜0.05）. According to the mean expression levels of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 mRNA in cancer tissue， patients were divided into the low expression group and the high expression group. The 3-year survival rate of the high expression group was significantly lower than that of the low expression group （P＜0.05）. Conclusion The mRNA expressions of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 in NPC tissue are significantly increased， which is a risk factor for death in NPC patients， and the mRNA expressions of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 are correlated with the prognosis of patients.

Key words： nasopharyngeal carcinoma; tight junction protein Claudin-6; tripartite motif-containing protein 59; chemokine like factor superfamily 6

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種常見的頭頸部癌癥，主要發(fā)生在鼻咽側(cè)壁隱窩及頂壁中，發(fā)病率較高［1］。該疾病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，臨床尚未明確，遺傳、環(huán)境、飲食等因素均會誘發(fā)NPC，且多發(fā)于我國南方和東南亞地區(qū)［2］。NPC發(fā)病初期表現(xiàn)為頭痛、鼻涕帶血等癥狀，易誤診漏診，多數(shù)患者確診時已為中晚期，治療效果不佳，預(yù)后較差［3］。因此，尋求有效生物標(biāo)志物用于準(zhǔn)確評估疾病及預(yù)后情況，盡早采取合理的治療措施，對于改善預(yù)后有重要意義。緊密連接蛋白（Claudin，CLDN）6是CLDNs家族的一員，可維持上皮細胞連接，并且參與癌細胞的生長、凋亡等過程［4］。研究發(fā)現(xiàn)，CLDN6可抑制乳腺癌細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移和侵襲［5］，但在NPC中的作用尚不清楚。三結(jié)構(gòu)域蛋白59（tripartite motif containing，TRIM59）具有E3泛素連接酶活性，可介導(dǎo)底物蛋白泛素化降解過程，對細胞的生理活動具有一定的調(diào)控作用，另外，TRIM59可調(diào)控癌細胞的增殖、遷移等，在惡性腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［6-7］。趨化素樣因子超家族6（CMTM6）是一種新型共刺激分子，能增強免疫抑制，促進腫瘤免疫逃逸，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［8］。但CLDN6、TRIM59、CMTM6表達在NPC發(fā)生發(fā)展過程中的作用研究較少。本研究通過檢測癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達，分析三者對NPC患者死亡的預(yù)測價值，為后續(xù)治療方案的制定提供一定指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年8月—2021年8月于保定市第二中心醫(yī)院治療的138例NPC患者為研究對象，均進行3年隨訪，失訪3例，最終納入135例，其中男97例，女38例，年齡42～65歲，平均（52.33±5.72）歲。收集所有患者的癌組織為觀察組，癌旁組織（距離癌組織gt;5 cm）為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合NPC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。（2）經(jīng)組織病理學(xué)活檢確診。（3）未發(fā)生轉(zhuǎn)移。（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患其他惡性腫瘤。（2）心、肝等重要器官功能障礙。（3）入院前經(jīng)放療、化療等抗腫瘤治療。（4）患血液、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。（5）存在精神障礙或行為異常。全部患者均簽署知情同意書。本研究獲得保定市第二中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)［倫理號：2020（科）-006-0035］。

1.2 試劑與儀器 離心機（型號：Sigma 2-6，廣州合華科技有限公司）；RNA提取試劑盒（貨號：YSR9877579，上海研生實業(yè)有限公司）；反轉(zhuǎn)錄試劑盒（貨號：JC-A79994，上海機純實業(yè)有限公司）；Taq PCR MasterMix試劑盒（貨號：JC-A79930，上海機純實業(yè)有限公司）。

1.3 熒光定量PCR法測定組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達 采用RNA提取試劑盒提取總RNA，通過反轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，再根據(jù)模板擴增。反應(yīng)條件：42 ℃預(yù)變性60 min；85 ℃變性15 min，95 ℃退火30 s，40個循環(huán)。擴增體系（20 μL）：cDNA 3 μL，Taq PCR MasterMix 10 μL，ddH2O" "5 μL，上、下游引物各1 μL。CLDN6引物：上游5′?TTCATCGGCAACAGC-ATCGT-3′，下游5′?GGTTA TAGAAGTCCCGGATGA-3′，產(chǎn)物大小146 bp；TRIM59引物：上游5′-TTGATCTCGTGGTTTGGGGG-3′，下游5′?ACTGT GTTGGTGTTTGTGGC-3′，產(chǎn)物大小193 bp；CMTM6引物：上游5′-AGGCAATAGGTCAGTAAGGTCAGTAGG-3′，下游5′?GTCCAGAAAGCAGTCAGTCTCAAGTC-3′，產(chǎn)物大小215 bp；內(nèi)參引物GAPDH：上游5′-GCAACTAGGATGGTGTGGCT-3′，下游5′-TCCCATTCCCCAGCTCTCATA-3′，產(chǎn)物大小226 bp。通過配套軟件計算Ct值，以2-ΔΔCt法計算相對表達量。均檢測3次，取平均值。

1.4 隨訪 所有患者均進行3年隨訪，采用微信、門診復(fù)查等方式進行，截至2024年8月或死亡時間，失訪3例，隨訪成功率為97.83%。根據(jù)隨訪結(jié)果將93例生存患者作為生存組，42例死亡患者作為死亡組（死亡患者均為NPC所致）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以[x]±s]表示，2組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗；多因素Cox回歸分析NPC患者發(fā)生死亡的影響因素；Kaplan-Meier法分析NPC患者組織中CLDN6、TRIM59、CMTM6表達與患者預(yù)后的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組的組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達比較 與對照組相比，觀察組組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達均升高（P＜0.01）。見表1。

2.2 生存組與死亡組臨床資料比較 生存組與死亡組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、TNM分期、骨轉(zhuǎn)移、吸煙史、飲酒史、高血壓相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與生存組相比，死亡組患者的NPC家族史比例明顯升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 生存組和死亡組癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達比較 與生存組相比，死亡組癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達均升高（P＜0.01）。見表3。

2.4 NPC患者發(fā)生死亡的影響因素分析 以NPC患者是否發(fā)生死亡（是=1，否=0）為因變量，以NPC家族史（有=1，無=0）、CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA水平為自變量，進行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA水平升高為NPC患者發(fā)生死亡的危險因素（P＜0.05）。見表4。

2.5 癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達與NPC患者預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)表1癌組織中CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達的平均值劃分組別，CLDN6≥1.49、TRIM59≥1.56、CMTM6≥1.77為高表達組，CLDN6lt;1.49、TRIM59lt;1.56、CMTM6lt;1.77為低表達組，癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA高表達組3年生存率明顯低于低表達組（P＜0.05）。見表5、圖1—3。

3 討論

NPC起源于鼻咽部黏膜上皮，該疾病早期發(fā)病缺乏特異性，易發(fā)生誤診漏診，缺乏特異性生物指標(biāo)［10］。目前，臨床治療多以綜合性方案為主，根據(jù)患者情況進行個性化治療，包括手術(shù)治療、放療、靶向治療等［2］。尋求有效生物標(biāo)志物可為臨床診斷和治療提供一定參考，有利于制定針對性治療方案，從而改善治療效果。

CLDN6具有維持上皮細胞間黏附的作用，可參與細胞間緊密連接結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控過程，經(jīng)證實，CLDN6能夠顯著促進癌癥的進展，對癌細胞的增殖、侵襲等過程具有調(diào)控作用［11］。本研究結(jié)果顯示，在NPC癌組織中CLDN6 mRNA表達明顯高于癌旁組織，進一步研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者CLDN6表達明顯高于生存患者，說明CLDN6表達變化可能參與癌癥的發(fā)生發(fā)展過程。Dong等［12］研究發(fā)現(xiàn)，CLDN6可調(diào)節(jié)腫瘤的增殖，在結(jié)直腸癌中表達較低，可通過調(diào)控ZO-1/PTEN軸抑制癌癥的發(fā)展。欒婕等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CLDN6在不同癌癥中表達具有異質(zhì)性，可發(fā)揮抑癌或促癌的作用，在子宮內(nèi)膜癌患者組織中表達升高，發(fā)揮促癌的作用。本研究中CLDN6 mRNA表達在NPC組織中升高，可能發(fā)揮促癌作用，但其作用機制仍有待進一步探究。

TRIM59可參與細胞信號傳導(dǎo)和調(diào)控惡性腫瘤相關(guān)分子的表達［14］。本研究結(jié)果顯示，在NPC癌組織中TRIM59 mRNA表達明顯高于癌旁組織，進一步研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者TRIM59 mRNA表達高于生存患者，提示TRIM59表達升高可能對NPC的發(fā)生發(fā)展起促進作用。既往研究表明，TRIM59胃癌中表達升高，可通過結(jié)合P53促進泛素化降解過程，從而促進癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移［15］。王文忠等［16］研究表明，在NPC患者中，TRIM59 mRNA表達升高，可促進癌細胞增殖和細胞周期進程等；而下調(diào)TRIM59可阻斷核因子（NF）-κB信號通路，進而抑制癌細胞的侵襲和遷移。因此TRIM59可作為潛在靶點用于臨床診斷，為后續(xù)治療提供一定參考。

CMTM6屬于CMTM超家族中的一員，主要表達在免疫器官，是程序性死亡受體1（PD-1）的調(diào)節(jié)器，可減少其泛素化［17］。本研究結(jié)果顯示，在NPC癌組織中CMTM6 mRNA表達明顯高于癌旁組織，死亡患者CMTM6 mRNA表達明顯高于生存患者。武川軍等［18］研究表明，在喉鱗狀細胞癌中，CMTM6 mRNA表達顯著升高，并與癌癥TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為評估患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。謝剛等［19］研究表明，CMTM6在多種癌癥的臨床分期及預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用，并且可作為預(yù)后的生物標(biāo)志物，在惡性腫瘤疾病中具有較高的潛在臨床價值，可為后續(xù)免疫治療提供新的思路。

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA水平升高為NPC患者發(fā)生死亡的危險因素，提示臨床應(yīng)密切關(guān)注這三項指標(biāo)的變化，準(zhǔn)確掌握病情，及時采取合理防治措施，降低患者病死率。生存曲線表明，癌組織CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA高表達患者3年生存率明顯低于低表達患者，說明三者表達水平與患者預(yù)后存在聯(lián)系，可用于臨床評估患者預(yù)后，從而及時采取對應(yīng)治療措施，為臨床治療提供一定參考。

綜上所述，NPC組織中CLDN6、TRIM59、CMTM6 mRNA表達均明顯提高，均為NPC患者發(fā)生死亡的危險因素，且三者表達與患者預(yù)后相關(guān)。然而本研究缺乏對CLDN6、TRIM59、CMTM6在NPC發(fā)生發(fā)展中作用機制的探究，并且樣本量較小，后續(xù)將增加樣本量，做進一步的分析。

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（2024-12-02收稿 2025-01-09修回）

（本文編輯 李志蕓）

基金項目：保定市科技計劃項目（2141ZF163）

作者單位：1保定市第二中心醫(yī)院輸血科（郵編072750）；2中國人民解放軍陸軍第八十二集團軍醫(yī)院耳鼻喉科；3保定市第五醫(yī)院耳鼻喉科；4定州市人民醫(yī)院耳鼻喉科

作者簡介：王麗麗（1988），女，主管技師，主要從事輸血及醫(yī)學(xué)檢驗方面研究。E-mail：645919823@qq.com

引用本文：王麗麗，王旭燕，張培，等. CLDN6、TRIM59、CMTM6在鼻咽癌組織中的表達及臨床意義［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：272-276. WANG L L，WANG X Y，ZHANG P，et al. Expression and clinical significance of CLDN6， TRIM59 and CMTM6 in nasopharyngeal carcinoma［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：272-276. doi：10.11958/20242041.