摘要：目的 探討艾灸對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）巨噬細(xì)胞不同表型表達(dá)的影響。方法 30只大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、艾灸組，每組10只。模型組、艾灸組采用完全弗氏佐劑右足墊注射制備RA模型，艾灸組予以艾灸治療；空白組注射等量生理鹽水。測量足跖厚度并進(jìn)行關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分；蘇木精伊紅（HE）染色觀察關(guān)節(jié)病理改變并評(píng)分；免疫熒光染色檢測滑膜組織巨噬細(xì)胞不同表型CD80、CD163、SPP1的表達(dá)。結(jié)果 與空白組比較，模型組、艾灸組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分及足跖厚度增加（P＜0.05）；經(jīng)艾灸治療后，與模型組比較，艾灸組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分及足跖厚度降低（P＜0.05）。HE染色結(jié)果顯示，模型組關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨破壞、大量炎性細(xì)胞浸潤；艾灸組關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨破壞、炎性細(xì)胞浸潤程度較模型組減輕；關(guān)節(jié)病理評(píng)分顯示，與空白組比較，模型組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤評(píng)分增加；與模型組比較，艾灸組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤評(píng)分降低（P＜0.05）。免疫熒光檢測結(jié)果顯示，與空白組比較，上調(diào)模型組大鼠滑膜組織CD80、SPP1表達(dá)增加，CD163表達(dá)減少；與模型組比較，艾灸組CD80、SPP1表達(dá)減少，CD163表達(dá)增加（P＜0.05）。結(jié)論 艾灸可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞不同表型的表達(dá)，減輕RA滑膜炎癥，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞不同表型的表達(dá)相關(guān)。

關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；巨噬細(xì)胞；免疫表型分型；滑膜炎；艾灸

中圖分類號(hào)：R245.81，R593.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240418

Clinical effects of moxibustion regulating the different phenotypic polarization of

macrophages on the treatment of RA synovitis

ZHONG Yumei1， HE Liu1， ZHANG Min1， ZHOU Haiyan2△

1 Department of Pain， Chengdu First People’s Hospital / Chengdu Integrated TCM amp; Western Medicine Hospital Affiliated to Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610041， China; 2 College of Acupuncture and Massage， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： zhouhaiyan@cdtcm.edu.cn

Abstract： Objective To investigate the effect of moxibustion on different phenotypic expression of macrophages in rheumatoid arthritis （RA）. Methods Thirty rats were randomly divided into the blank group， the model group and the moxibustion group， with 10 rats in each group. Rats in the model group and the moxibustion group were injected with complete Freund's adjuvant （CFA） into right foot pad to prepare RA model. The moxibustion group received moxibustion treatment. The blank group was injected with the same amount of normal saline. The thickness of foot pad was measure and arthritis index score was performed. Pathological changes of joints were observed by hematoxylin eosin staining （HE）， and the expressions of CD80， CD163 and SPP1 in macrophages of synovial tissue were detected by immunofluorescence. Results Compared with the blank group， arthritis index score and thickness of foot pad were increased in the model group and the moxibustion group （P＜0.05）." After moxibustion treatment， compared with the model group， the score of arthritis index and thickness of foot pad were decreased in the moxibustion group （P＜0.05）. HE staining showed joint space narrowing， subchondral bone destruction and inflammatory cell infiltration in the model group. The degree of joint space narrowing， subchondral bone destruction and inflammatory cell infiltration were less in the moxibustion group than those in the model group. Compared with the blank group， the scores of synovial tissue hyperplasia， synovial fibrous tissue hyperplasia and inflammatory cell infiltration increased in the model group. Compared with the model group， scores of synovial tissue hyperplasia， fibrous tissue hyperplasia and inflammatory cell infiltration decreased in the moxibustion group （P＜0.05）. Results of immunofluorescence detection showed that compared with the blank group， the expressions of CD80 and SPP1 in synovial tissue were up-regulated in the model group， while the expression of CD163 was down-regulated. Compared with the model group， the expressions of CD80 and SPP1 were down-regulated， and the expression of CD163 was up-regulated in the moxibustion group （P＜0.05）. Conclusion Moxibustion can regulate the expression of different phenotypes of macrophages and reduce synovial inflammation of RA. The mechanism may be related to regulating the expression of different phenotypes of macrophages.

Key words： arthritis， rheumatoid; macrophages; immunophenotyping; synovitis; moxibustion

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、全身性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為炎癥性關(guān)節(jié)炎，通常累及手和腳的小關(guān)節(jié)［1］。流行病學(xué)研究顯示，全球約1%的人群受RA的困擾，有家族遺傳史患者較無家族史者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增加3～5倍［2］。巨噬細(xì)胞（macrophage，MΦ）為具有高度可塑性的免疫細(xì)胞，其極化紊亂是免疫失衡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而免疫失衡是RA的重要發(fā)病機(jī)制之一［3］。巨噬細(xì)胞具有多種功能，其表型由微環(huán)境決定并對微環(huán)境信號(hào)做出反應(yīng)。經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1）表型和交替活化的巨噬細(xì)胞（M2）表型為巨噬細(xì)胞的2種主要表型［4］。新近有關(guān)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞極性與HNSCC患者預(yù)后有強(qiáng)相關(guān)性，但極性由分泌型磷蛋白1（secretory phosphoprotein-1，SPP1）表達(dá)決定，區(qū)別于傳統(tǒng)的M1和M2表型標(biāo)志物［5］。另有研究發(fā)現(xiàn)，SPP1大量存在于RA患者的滑膜液中，且其表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［6］。在RA大鼠關(guān)節(jié)滑膜中，M1型表達(dá)上調(diào)，M2型表達(dá)下調(diào)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2表型極化可改善RA病情［7］。巨噬細(xì)胞表型極化與RA的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，糾正其表達(dá)可改善關(guān)節(jié)滑膜炎癥，有利于疾病的轉(zhuǎn)歸［8］?，F(xiàn)階段RA的藥物治療主要包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素（GCs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和生物制劑，而艾灸具有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用［9-10］，但在RA治療中的作用機(jī)制尚不明確。本研究觀察艾灸對RA大鼠巨噬細(xì)胞不同表型極化的影響，探討艾灸治療RA的可能作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 清潔級(jí)成年雄性SD大鼠30只，體質(zhì)量（200±20）g，購自成都達(dá)碩動(dòng)物科技有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（川）2015-030。大鼠于室溫（23±1）℃、相對濕度50%～60%、定時(shí)通風(fēng)換氣及自然光暗周期環(huán)境下適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，自由攝食飲水。本實(shí)驗(yàn)通過成都中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理審批（編號(hào)：2021-11）。實(shí)驗(yàn)中有關(guān)動(dòng)物的操作和處置均符合中華人民共和國科技部2006年頒布的《關(guān)于善待實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的指導(dǎo)性意見》的規(guī)定。

1.2 主要試劑與儀器 完全弗氏佐劑（complete freund's adjuvant，CFA；美國Sigma公司，F(xiàn)5881），CD80抗體（美國Thermo Fisher Scientific公司，PA5-114992），CD163抗體（英國Abcam公司，ab316218），SPP1抗體（英國Abcam公司，ab63856），辣根酶標(biāo)記的山羊抗兔二抗-FITC（聯(lián)科生物，GAR001），山羊血清（愛必信上海生物科技有限公司，abs933）。BMJ-Ⅲ型包埋機(jī)（常州市中威電子儀器廠），RA2135型自動(dòng)切片機(jī)（德國Leica公司），KD-P型組織攤片機(jī)（金華市科迪儀器設(shè)備有限公司）；Nikon Eclipse C1型熒光顯微鏡、Nikon DS-U3型成像系統(tǒng)（日本尼康公司）。

1.3 RA模型制備 采用隨機(jī)數(shù)字表法將30只大鼠分為空白組、模型組、艾灸組，每組10只。參照文獻(xiàn)［11］制備RA模型。于實(shí)驗(yàn)第7天，使用75%乙醇對大鼠足部皮膚消毒，將CFA按0.5 mL/kg一次性緩慢注入模型組、艾灸組大鼠右足墊內(nèi)，第14天對模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，RA模型均制備成功?？瞻捉M大鼠在右足墊內(nèi)注射等量生理鹽水。

1.4 治療 實(shí)驗(yàn)第15天開始，各組大鼠固定在鼠臺(tái)上，暴露背部及后肢，模型組、艾灸組在“腎俞”、“足三里”穴施灸，每穴灸15 min，1次/d，左右兩側(cè)穴位交替使用，7次為一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程，實(shí)驗(yàn)流程及艾灸干預(yù)示意圖見圖1。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分 造模7 d內(nèi)，密切觀察模型組、艾灸組大鼠足部紅腫情況。分別于實(shí)驗(yàn)14、21、28、35 d進(jìn)行關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分。評(píng)分0～4分，分?jǐn)?shù)越高炎癥越重［12］。

1.5.2 足跖厚度測量 分別于實(shí)驗(yàn)1、7、14、21、28、35 d測量3組大鼠右足跖厚度。方法：固定大鼠后，拉伸后肢，將游標(biāo)卡尺置于大鼠后足掌關(guān)節(jié)掌骨正中冠狀面處測量，每只大鼠每次測量3次取平均值，足跖測量部位用記號(hào)筆標(biāo)記，確保每次測量部位一致。為減少視覺讀數(shù)誤差，由固定人員完成測量。

1.5.3 HE染色觀察關(guān)節(jié)病理改變 實(shí)驗(yàn)第36天，以1%戊巴比妥鈉（1 mL/100 g）對大鼠進(jìn)行腹腔注射麻醉，脫頸處死后取材。打開踝關(guān)節(jié)皮膚后，剝離周圍軟組織，剪去多余的骨組織，將關(guān)節(jié)放入4%多聚甲醛液浸泡。常規(guī)脫水、修剪、石蠟包埋，制成5 μm厚切片，HE染色，樹膠封片處理。光鏡下觀察關(guān)節(jié)間隙、炎性細(xì)胞浸潤、關(guān)節(jié)下軟骨的病理改變，并對滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤程度進(jìn)行分級(jí)評(píng)分［13］。

1.5.4 免疫熒光測定滑膜組織巨噬細(xì)胞CD80、CD163、SPP1的表達(dá) 各組大鼠滑膜組織石蠟切片脫蠟至水后，進(jìn)行抗原修復(fù)。切片并于磷酸鹽緩沖液（PBS）中洗滌3次，每次5 min。隨后用山羊血清室溫封閉1 h。封閉結(jié)束后甩干，滴加一抗CD80（1∶200）、CD163（1∶100）、SPP1（1∶100），4 ℃孵育過夜。PBS洗滌后，避光滴加辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的山羊抗兔IgG熒光二抗（1∶500），室溫孵育1 h。避光滴加DAPI染色液，室溫孵育5 min后PBS洗滌，封片并置于熒光顯微鏡下觀察。綠色熒光為CD80、CD163陽性表達(dá)，紅色熒光為SPP1陽性表達(dá)［14］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[[x] ±s]表示，多組樣本間比較用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較 與空白組比較，14、21、28、35 d模型組、艾灸組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分增加（P＜0.05）。與模型組比較，28、35 d艾灸組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分降低（P＜0.05），見表1。

2.2 足跖厚度比較 與空白組比較，14、21、28、35 d模型組、艾灸組大鼠足跖厚度增加（P＜0.05）。與模型組比較，21、28、35 d艾灸組大鼠足跖厚度降低（P＜0.05），見表2。

2.3 各組大鼠關(guān)節(jié)病理改變 HE染色顯示，空白組關(guān)節(jié)間隙正常，關(guān)節(jié)軟骨光滑，無炎性細(xì)胞浸潤；模型組可見關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨破壞，大量炎性細(xì)胞浸潤；艾灸組關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨破壞、炎性細(xì)胞浸潤程度較模型組降低，見圖2。與空白組比較，模型組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤評(píng)分增加（P＜0.05）；與模型組比較，艾灸組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤評(píng)分降低（P＜0.05），見表3。

2.4 各組大鼠滑膜組織巨噬細(xì)胞CD80、CD163、SPP1的表達(dá) 與空白組比較，模型組CD80、SPP1表達(dá)增加，CD163表達(dá)減少；實(shí)驗(yàn)第36天，與模型組比較，艾灸組大鼠滑膜組織CD80、SPP1表達(dá)增加，CD163表達(dá)增加，見圖3—5。

3 討論

RA是由遺傳和免疫共同介導(dǎo)的以慢性滑膜炎癥為特征的復(fù)雜病理過程。NSAIDs、GCs、DMARDs和生物制劑治療RA在鎮(zhèn)痛和抗炎作用方面各具優(yōu)勢，但也有一定的局限性。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者使用NSAIDs會(huì)增加心-腎不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于早期RA治療最新的建議主張使用GCs作為傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物的輔助治療，但劑量應(yīng)盡可能低、時(shí)間盡可能短［16］。因此，臨床需要找到一種既有效又安全的補(bǔ)充和替代療法（CAM）。艾灸在中醫(yī)治療RA方面有著悠久的歷史，具有良好的抗炎效應(yīng)［17］。

滑膜炎癥是RA病理過程的始動(dòng)環(huán)節(jié)，持續(xù)貫穿于疾病過程。RA早期表現(xiàn)以巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的炎性細(xì)胞增殖與浸潤為主，隨著疾病的發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨和骨會(huì)受到影響。研究發(fā)現(xiàn)，滑膜炎癥活動(dòng)程度與軟骨侵蝕的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，早期抑制滑膜炎癥對防止關(guān)節(jié)破壞是必不可少的，在治療窗內(nèi)盡早緩解滑膜炎癥可抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，艾灸治療能降低關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分和足跖厚度，且隨著治療時(shí)間的延長，治療效果逐步顯現(xiàn)。通過進(jìn)一步的形態(tài)學(xué)結(jié)果和關(guān)節(jié)病理證實(shí)，艾灸能改善RA關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨破壞，減輕滑膜組織增生、纖維組織增生和炎性細(xì)胞浸潤程度，形態(tài)學(xué)結(jié)果與關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分和足跖厚度結(jié)果的表現(xiàn)一致，證實(shí)艾灸能減輕RA滑膜炎癥。另有研究表明RA的治療需要時(shí)間積累，使用甲氨蝶呤對RA大鼠治療3周后，大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)及踝關(guān)節(jié)厚度低于模型組，關(guān)節(jié)炎癥降低［20］。這與本研究結(jié)果相符，但艾灸在第1周結(jié)束后治療效果即開始顯現(xiàn)。

巨噬細(xì)胞是參與維持滑膜組織穩(wěn)態(tài)的常駐細(xì)胞，能夠呈現(xiàn)出異質(zhì)表型，這些細(xì)胞不僅參與炎癥的傳播，還參與炎癥的抑制，這取決于它們的不同激活表型［21］。在RA中，M1巨噬細(xì)胞作為一種促炎細(xì)胞，參與本病炎癥過程的介導(dǎo)和維持［22］。研究發(fā)現(xiàn)，RA滑膜組織樣本中M1巨噬細(xì)胞表達(dá)水平升高［23］。沉默長鏈非編碼RNA（lncRNA）H19可改變M1巨噬細(xì)胞極化，降低M1標(biāo)志物CD80在RA患者巨噬細(xì)胞中的表達(dá)；而過表達(dá)lncRNA H19可促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化，從而加重RA小鼠關(guān)節(jié)炎［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，CD80在RA大鼠滑膜組織表達(dá)增加，此時(shí)炎癥反應(yīng)明顯，作為促炎型的M1巨噬細(xì)胞表達(dá)也隨之上調(diào)，經(jīng)艾灸治療后CD80表達(dá)降低，表明艾灸可抑制M1巨噬細(xì)胞表達(dá)。另有研究顯示，M2巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD163，可分泌炎癥抑制因子，有助于抗炎反應(yīng)［25］。與野生型小鼠相比，CD163缺陷的RA小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分更高，疾病持續(xù)時(shí)間更長，病情進(jìn)展顯著［26］。活動(dòng)期RA患者外周血巨噬細(xì)胞CD163表達(dá)降低，M2巨噬細(xì)胞極化處于劣勢地位，從而加劇患者炎癥反應(yīng)［27］。烏頭湯在體內(nèi)外均能抑制巨噬細(xì)胞M1型極化，促進(jìn)M2型極化，減輕RA滑膜炎癥［28］。本研究發(fā)現(xiàn)，RA大鼠滑膜組織M1巨噬細(xì)胞CD80表達(dá)上調(diào)，而M2巨噬細(xì)胞CD163表達(dá)下調(diào)，經(jīng)艾灸治療后CD80表達(dá)下調(diào)，CD163表達(dá)上調(diào)，表明艾灸能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化表型，提示艾灸能抑制M1巨噬細(xì)胞表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞表達(dá)，從而減輕滑膜炎癥。

SPP1型巨噬細(xì)胞與疾病預(yù)后強(qiáng)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)SPP1是評(píng)估肺腺癌（LUAD）免疫浸潤狀態(tài)和預(yù)后的可靠指標(biāo)，可以幫助早期診斷LUAD［29］。多項(xiàng)研究顯示，SPP1與預(yù)后和免疫細(xì)胞浸潤相關(guān)，這為疾病治療提供了一個(gè)新的潛在的免疫治療靶點(diǎn)［29-30］。另有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜液中SPP1高表達(dá)，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［6］。艾灸能夠顯著降低膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清中SPP1的表達(dá)水平，從而抑制軟骨降解［31］。本研究結(jié)果亦顯示，SPP1在RA大鼠滑膜組織表達(dá)上調(diào)，此時(shí)炎癥反應(yīng)重，SPP1作為疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)指標(biāo)，故表達(dá)增強(qiáng)，而艾灸可抑制SPP1表達(dá)，且此時(shí)RA關(guān)節(jié)病理改變嚴(yán)重程度降低，證實(shí)了SPP1可作為判斷疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。

綜上，巨噬細(xì)胞作為組織常駐單核吞噬細(xì)胞的主要群體，在RA滑膜炎癥發(fā)展過程中至關(guān)重要。調(diào)控巨噬細(xì)胞極化表型在RA滑膜炎癥中可發(fā)揮重要作用。艾灸可能通過抑制M1型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化來減輕RA滑膜炎癥，而SPP1巨噬細(xì)胞可作為疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。此外，艾灸對巨噬細(xì)胞不同表型極化可能涉及多環(huán)節(jié)，后續(xù)研究將涉及巨噬細(xì)胞不同表型極化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為艾灸治療RA的作用機(jī)制研究提供更為堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

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（2024-04-07收稿 2024-05-21修回）

（本文編輯 陸榮展）

基金項(xiàng)目：四川省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（2023NSFSC1823）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973959）；四川中醫(yī)藥文化協(xié)同發(fā)展研究中心一般項(xiàng)目（2022XT73）

作者單位：1成都市第一人民醫(yī)院/成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（郵編610041）；2成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院

作者簡介：鐘玉梅（1991），女，主治醫(yī)師，主要從事針灸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制方面研究。E-mail：704755938@qq.com

△通信作者 E-mail：zhouhaiyan@cdtcm.edu.cn

引用本文：鐘玉梅，何流，張敏，等. 艾灸調(diào)控巨噬細(xì)胞不同表型極化治療RA滑膜炎癥的療效［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：236-241. ZHONG Y M，HE L，ZHANG M，et al. Clinical effects of moxibustion regulating the different phenotypic polarization of macrophages on the treatment of RA synovitis［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：236-241. doi：10.11958/20240418.