代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD），已成為全球范圍內(nèi)最為常見的慢性肝病，影響約24%的成年人口。其更為嚴重的進展階段——代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），在臨床上以顯著的肝損傷、炎癥浸潤及纖維化表現(xiàn)為特征。MASH進展極大地增加了肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生風(fēng)險，并已成為肝移植的主要病因之一。

成纖維細胞生長因子21（FGF21）及其類似物對MASH的顯著治療效果已在多項臨床或臨床前試驗中得到證實，如FGF21類似物pegbelfermin、efruxifermin或pegozafermin治療可顯著改善MASH患者的肝臟脂肪含量和肝臟硬度，降低肝損傷和血漿纖維化標志物水平。然而，F(xiàn)GF21信號是如何轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)MASH的，以及肝細胞是否是FGF21的主要藥理靶點，在很大程度上仍然不明確。

2025年2月，來自中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于團隊的研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶6催化亞基（PPP6C）作為肝細胞內(nèi)FGF21的直接靶點，介導(dǎo)FGF21/βKlotho下游信號，是MASH進展中新的重要調(diào)節(jié)因子。肝臟PPP6C缺乏加速了AMLN飲食或CDA-HFD喂養(yǎng)的小鼠的MASH進展，并阻斷了FGF21對MASH的作用。在機制上，PPP6C在FGF21治療后與輔助受體βKlotho相互作用，使結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物2（TSC2）的Ser939和Thr1462位點去磷酸化，從而抑制mTORC1并促進TFE3和Lipin1的核進入。此外，在MASH患者的肝臟中，PPP6C的表達水平降低，而TSC2的磷酸化水平升高，進一步驗證了FGF21/βKlotho介導(dǎo)的PPP6C活性調(diào)節(jié)在MASH疾病進程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

綜上所述，該研究證實了FGF21通過肝細胞βKlotho-PPP6C相互作用，以自分泌方式改善MASH。FGF21的藥理學(xué)作用主要通過βKlotho與PPP6C的直接相互作用，以及PPP6C介導(dǎo)的肝細胞TSC2去磷酸化來有效抑制MASH病理進展。提示通過靶向肝細胞PPP6C活性可能為治療肝纖維化和MASH提供新的潛在靶點。

摘譯自LIU Z，WEI S，JIANG Y，et al.Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via themTORC1 pathway［J］.J Hepatol，2025.DOI：10.1016/j.jhep.2025.02.003.［Epub ahead of print］

（中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組蔣洋報道）