摘要：自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種特殊類型的慢性胰腺炎，會導(dǎo)致患者胰腺外分泌功能出現(xiàn)異常。AIP合并胰腺外分泌功能不全的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)研究較少，導(dǎo)致對這類患者的臨床認(rèn)識不足。本文介紹了AIP的流行病學(xué)，簡單描述了AIP導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全的發(fā)病機(jī)制，歸納總結(jié)了胰腺外分泌功能的各種檢測方法、營養(yǎng)評估、生活管理及藥物治療等方面的內(nèi)容。以期加強(qiáng)對AIP合并胰腺外分泌功能不全的認(rèn)識，并提高胰腺外分泌功能不全的臨床診治水平。

關(guān)鍵詞：自身免疫性胰腺炎；胰腺外分泌功能不全；營養(yǎng)療法；藥物療法

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82270667）

Research advances in autoimmune pancreatitis with pancreatic exocrine insufficiency

AO Xiang，LIU Chenxiao，ZHANG Xianda，RAN Taojing，ZHOU Chunhua，ZOU Duowu

Department of Gastroenterology/Center of Digestive Endoscopy，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

Corresponding author：ZOU Duowu，zdw_pi@126.com（ORCID：0000-0002-2461-5304）

Abstract：Autoimmune pancreatitis is a special type of chronic pancreatitis that can lead to abnormal pancreatic exocrine function in patients.Autoimmune pancreatitis comorbid with pancreatic exocrine insufficiency has a complex pathogenesis，and there is limited research on this topic，leading to the lack of understanding of such patients in clinical practice.This article introduces the epidemiology of autoimmune pancreatitis，briefly describes the pathogenesis of pancreatic exocrine insufficiency caused by autoimmune pancreatitis，and summarizes the various detection methods for pancreatic exocrine function，nutritional assessments，lifestyle management，and drug therapy，in order to strengthen the understanding of autoimmune pancreatitis comorbid with pancreatic exocrine insufficiency and improve the clinical diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency.

Key words：Autoimmune Pancreatitis；Exocrine Pancreatic Insufficiency；Nutrition Therapy；Drug Therapy

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（82270667）

自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種特殊類型的慢性胰腺炎，目前根據(jù)組織病理學(xué)，AIP可分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種亞型。Ⅰ型又被稱為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP），屬于IgG4-相關(guān)性疾病累及胰腺的表現(xiàn)；Ⅱ型則被稱為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎（idiopathic duct centric pancreatitis，ICDP）。部分AIP患者會出現(xiàn)胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，臨床表現(xiàn)為糖尿病、反復(fù)或持續(xù)性的腹痛、腹脹和消化不良、腹瀉［1］。胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）是指胰腺外分泌部實(shí)質(zhì)功能減退和胰管結(jié)構(gòu)的改變引起胰酶分泌異常，從而出現(xiàn)營養(yǎng)消化吸收不良、身體質(zhì)量減輕、營養(yǎng)素缺乏等多種癥狀。PEI的臨床癥狀缺乏特異性，輕度PEI僅表現(xiàn)為腹脹或腹痛，重度PEI則表現(xiàn)出脂肪瀉、多種營養(yǎng)不良以及營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥（骨質(zhì)疏松、少肌癥等）［2］。此外，有研究提示PEI是慢性胰腺炎患者死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］，但目前對AIP合并PEI的臨床和基礎(chǔ)研究較少。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、檢測手段、治療等多方面對現(xiàn)有研究進(jìn)行綜述，以提高對AIP（主要圍繞Ⅰ型AIP）合并PEI的認(rèn)識。

1流行病學(xué)

我國一項(xiàng)研究顯示，Ⅰ型AIP好發(fā)于中老年男性，男女比例約為3.5∶1，平均發(fā)病年齡為（57±15）歲，患者常見癥狀為黃疸、腹痛［4］。Ⅱ型AIP在我國較少見，缺乏相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。國外一項(xiàng)有關(guān)AIP兩個亞型的研究顯示，ICDP發(fā)病更早，腹痛與急性胰腺炎較LPSP常見，而梗阻性黃疸發(fā)病率低于LPSP［5］。據(jù)報(bào)道，34%～82%的患者在診斷AIP時合并PEI［6-9］。一項(xiàng)薈萃分析提示，約45%（95%CI：32.9%～57.4%，I2=97.4%）的AIP患者在診斷時合并PEI；在長期隨訪中，36%（95%CI：20.4%～52.0%，I2=96%）的AIP患者合并PEI［10］。2015年的一項(xiàng)多因素回歸分析顯示，AIP患者發(fā)生PEI的唯一危險(xiǎn)因素為年齡較大［9］。

2 AIP合并PEI的機(jī)制

AIP導(dǎo)致的PEI與慢性胰腺炎引起的PEI在病程進(jìn)展方面存在較大區(qū)別。AIP新發(fā)PEI的患者，胰腺組織病理上可見導(dǎo)管周圍大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤合并席紋狀纖維化，胰管基膜仍保持基本完整，胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞未見明顯損傷，但腺泡細(xì)胞損傷明顯，數(shù)量減少80%～95%，而慢性胰腺炎中胰腺腺泡組織僅減少到正常胰腺的40%～60%，胰管基底膜則被顯著破壞［11］。這些胰腺病理學(xué)差異導(dǎo)致了PEI臨床進(jìn)程的不同：AIP導(dǎo)致的PEI最先表現(xiàn)為胰液分泌體積和胰酶含量減少，而不是胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽含量減少；在疾病進(jìn)展后期才逐漸出現(xiàn)碳酸氫鹽的分泌減少，這與慢性胰腺炎因?yàn)閷?dǎo)管上皮細(xì)胞受損而首先出現(xiàn)碳酸氫鹽分泌減少、胰酶含量仍正常形成鮮明對比［12］。

目前AIP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是遺傳、感染、免疫等多種因素共同參與［13］。關(guān)于AIP引起PEI的機(jī)制也并不明了，目前認(rèn)為可能與胰腺腺泡萎縮、胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞破壞、導(dǎo)管狹窄等多種病理改變有關(guān)［12］。

2.1 AIP通過促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡減少胰酶產(chǎn)生一項(xiàng)研究在AIP組織胰腺腺泡細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了表達(dá)Caspase-3的凋亡小體，提示AIP中腺泡細(xì)胞的死亡主要通過細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)［11］。AIP患者胰腺組織病理學(xué)早期表現(xiàn)為導(dǎo)管周圍區(qū)域CD4+或CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，隨著炎癥進(jìn)展，胰腺腺泡細(xì)胞之間可見大量的巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞分布［14］。同時，有研究發(fā)現(xiàn)在AIP患者體內(nèi)存在針對胰蛋白酶原（PRSS1和PRSS2）和胰蛋白酶抑制劑（PSTI）的自身抗體；另外，針對特定的腺泡蛋白—泛素亞單位（UBR2）的自身抗體也在AIP患者體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)［11，15］。這些針對胰腺腺泡細(xì)胞成分的自身抗體促進(jìn)了胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致腺泡區(qū)域被層狀纖維組織取代，胰腺腺泡細(xì)胞數(shù)量顯著減少。

2.2 AIP通過影響胰腺導(dǎo)管細(xì)胞功能減少碳酸氫鹽分泌胰腺導(dǎo)管細(xì)胞分泌導(dǎo)管液和碳酸氫鹽受到囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的控制。CFTR是一種受環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)的氯通道，正常情況下僅表達(dá)在胰管細(xì)胞的頂端膜上。它會通過影響導(dǎo)管上皮Cl?/HCO3?轉(zhuǎn)運(yùn)體和HCO3?的跨膜直接滲透作用，促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌［16-17］。但是，在AIP患者中，大量的CTFR被錯誤地定位在了細(xì)胞質(zhì)中，胰管頂端膜上的CTFR較正常人大幅減少［18］。這種改變可能使CTFR無法發(fā)揮功能，導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管細(xì)胞分泌碳酸氫鹽功能下降。

2.3 AIP導(dǎo)致胰管狹窄影響胰液的排出胰腺分泌的胰液發(fā)揮消化作用需要通過胰液分泌到腸腔內(nèi)來實(shí)現(xiàn)。在AIP患者胰腺外分泌功能的多變量分析中，發(fā)現(xiàn)胰頭部炎癥病變與較高的PEI患病率和較低的糞便彈性蛋白酶-1（FE-1）水平存在顯著相關(guān)［19］。同時，AIP患者多會出現(xiàn)胰管狹窄，在影像學(xué)上表現(xiàn)為單節(jié)段型狹窄或多節(jié)段型狹窄［20］。AIP患者胰頭部的炎性腫脹和胰管的狹窄可能影響胰液排出至腸腔，加劇PEI的發(fā)生（圖1）。

3 AIP合并PEI的檢測手段

胰腺外分泌功能的檢測手段有很多，包括直接測量法和間接測量法。直接測量法指操作者直接收集并定量測定胰腺十二指腸液分泌量、碳酸氫鹽濃度及胰酶含量。常見的操作方法是給患者注射胰泌素及促胰酶素這些促胰腺分泌物之后，通過放置的Dreiling管抽吸，收集患者1小時內(nèi)的十二指腸液，隨后分析十二指腸液量、碳酸氫鹽濃度及胰酶含量［21］。該方法具有很高的特異性及敏感性［22］，可以分別測出胰腺腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞分泌功能，從而明確導(dǎo)致胰腺外分泌功能障礙的具體受損細(xì)胞類型。但該方法需要留置導(dǎo)管的時間較長，患者往往較痛苦，已基本不用于臨床檢測篩查。

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研發(fā)出了無創(chuàng)的半定量直接檢測法——使用胰泌素增強(qiáng)的磁共振胰膽管成像和胰泌素刺激下的磁共振彌散加權(quán)成像技術(shù)［23-24］。上述兩種方法在檢測前給患者注射胰泌素刺激胰腺分泌后，通過MRI技術(shù)來衡量胰液分泌量，其優(yōu)勢在于無創(chuàng)，但僅能進(jìn)行半定量分級評估，可用于AIP患者治療前后外分泌功能的動態(tài)評估。

另一種為間接測量法，通過檢測胰酶消化代謝產(chǎn)物的量，或者糞便中的胰酶含量來評估胰腺外分泌功能。包括苯甲酰酪氨酸-對氨基苯甲酸試驗(yàn)（BT-PABA）、糞便脂肪定量檢測、呼氣試驗(yàn)、糞彈性蛋白酶1檢測等。早期采用的間接測量法為BT-PABA，但該方法準(zhǔn)確性較低，目前已不再被應(yīng)用［25］。糞便脂肪定量檢測目前被認(rèn)為是比較準(zhǔn)確的評估胰腺外分泌功能方法［26］，該方法需要患者連續(xù)5天攝入已知脂肪含量的飲食，并在最后3天收集糞便進(jìn)行脂肪測量［27］。該檢測方法通常需住院進(jìn)行并需要營養(yǎng)科同步配合，過于繁瑣且耗時過長，已經(jīng)很少進(jìn)行。呼氣試驗(yàn)包括13C呼氣試驗(yàn)、H2呼氣試驗(yàn)等。13C標(biāo)記實(shí)驗(yàn)常用的是13C-標(biāo)記的混合甘油三酯（13C-MTG）。攝入的13C-MTG會通過胰腺分泌的脂肪酶消化，最終被氧化為13CO2呼出，13CO2的濃度被認(rèn)為與脂肪酶分泌量相關(guān)［28］。但13C呼吸測試需要提前禁食12小時，攝入含有13C的標(biāo)準(zhǔn)餐后每15分鐘采集1次，采集時長共6小時［29］，對于部分患者來說難以耐受。H2呼氣試驗(yàn)的原理是H2由腸道中未被吸收的碳水化合物通過腸道細(xì)菌的氫化酶降解和代謝產(chǎn)生，擴(kuò)散到血流中，并可在呼出的氣體中檢測［30］。部分研究發(fā)現(xiàn)呼氣H2濃度與患者胰管狹窄程度或患者PEI相關(guān)［30-32］，但H2呼氣試驗(yàn)評估胰腺外分泌功能的準(zhǔn)確性還會受到功能性胃腸病、小腸細(xì)菌過度生長等其他多種因素的干擾，目前這方面研究不多，尚未被廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)在最常用的檢測方法是利用FE-1評估胰腺外分泌功能。FE-1是胰液中的一種酶，在通過胃腸道時高度穩(wěn)定，可以使用酶聯(lián)免疫吸附法測定糞便樣本中的FE-1濃度［26］。FE-1測試的局限性在于其對輕度PEI不敏感。糞便中FE-1lt;200μg/g被認(rèn)為存在異常，但當(dāng)FE-1lt;100μg/g時診斷PEI才較為可靠；如果FE-1位于100～200μg/g，需要結(jié)合臨床癥狀以及其他結(jié)果進(jìn)行判斷［27］，該檢測方法的不足在于只能反映胰酶含量，無法評估胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的分泌功能。

4 AIP合并PEI的營養(yǎng)評估與生活管理

有研究表明，合并PEI的AIP患者出現(xiàn)微量營養(yǎng)素缺乏的比例約為無PEI患者的5倍［33］。對于AIP患者，除檢測胰腺外分泌功能外，還應(yīng)定期對患者進(jìn)行營養(yǎng)狀況評估，從而明確PEI對患者產(chǎn)生的不良影響。由于FE-1檢測對于PEI早期診斷不敏感，對患者進(jìn)行充分的營養(yǎng)評估有助于早期發(fā)現(xiàn)PEI或作為PEI診斷的輔助證據(jù)。患者應(yīng)每年評估身高、體質(zhì)量、肌肉質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)，檢測脂溶性維生素（維生素A、D、E）、血清鋅、血清鎂、白蛋白、前白蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白等［27，34-35］。據(jù)報(bào)道，16%的AIP患者存在維生素D缺乏，25%的AIP患者存在鋅缺乏［33］。目前，AIP合并PEI患者的生活管理缺乏相關(guān)指南，可參照慢性胰腺炎合并PEI生活管理進(jìn)行。患者應(yīng)禁煙、禁酒，采取少食多餐的方式補(bǔ)充身體所需的營養(yǎng)［34］。有必要限制脂肪攝入，但患者應(yīng)避免攝入極低脂肪飲食，推薦攝入低-中等脂肪含量飲食，避免影響胰酶輔助療法的療效和營養(yǎng)不良［24，36-37］。膳食纖維可以抑制脂肪酶功能，不建議患者進(jìn)食高膳食纖維飲食［36］。對于生活管理后營養(yǎng)狀況仍然不佳的患者，可以針對性地口服營養(yǎng)素補(bǔ)充制劑輔助治療。

5 AIP合并PEI的藥物治療

針對PEI，首選的治療方法為胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）［34］。PERT通過在進(jìn)食期間補(bǔ)充胰酶制劑，從而彌補(bǔ)自身分泌胰酶的不足，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的消化，改善消化不良及營養(yǎng)不良［38］。國內(nèi)外多部指南都推薦患者一旦確診PEI，應(yīng)該立刻開始PERT治療［34，39-40］。我國目前常用的PERT藥物包括胰酶腸溶膠囊、米曲菌胰酶片等［34］。膠囊應(yīng)該隨餐服用，而不是于飯前或飯后服用，從而獲得最大療效［27，41］。胰酶補(bǔ)充制劑的用量目前均通過其脂肪酶含量來進(jìn)行計(jì)算。目前PERT在AIP中的最佳劑量尚無相關(guān)的臨床研究，只能參考慢性胰腺炎的使用劑量。我國推薦成人初始劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐（40 000 IU/正餐，20 000 IU/小食）［34］。如果消化不良的癥狀仍然存在，可增加PERT劑量或加用質(zhì)子泵抑制劑［40］。腸內(nèi)pH值低會加速脂肪酶失活分解，影響PERT的療效，在慢性胰腺炎合并PEI中，胰腺分泌碳酸氫鹽減少，加用質(zhì)子泵抑制劑，可以通過升高十二指腸pH提高PERT療效［42］。而在AIP合并PEI患者中，胰酶分泌減少早于碳酸氫鹽分泌減少，只有在炎癥后期才會出現(xiàn)碳酸氫鹽分泌受損情況。故對于AIP患者，PERT是否需要加用質(zhì)子泵抑制劑、何時加用質(zhì)子泵抑制劑仍需進(jìn)一步研究。

目前，糖皮質(zhì)激素是公認(rèn)的AIP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。經(jīng)過規(guī)范的糖皮質(zhì)激素治療后，幾乎所有患者在癥狀、血清學(xué)以及胰腺影像學(xué)上均有緩解［43］。如果激素治療效果不佳，可以選擇改用或聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑。Nishino等［44］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過規(guī)范的糖皮質(zhì)激素治療，患者主胰管的不規(guī)則變窄可改善到基本正常，同時在治療期間，37%的患者胰腺外分泌功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。另一研究也顯示，經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療，所有患者的糞便FE-1水平均出現(xiàn)上升［8］。糖皮質(zhì)激素通過抑制病變胰腺內(nèi)淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，抑制胰腺纖維化進(jìn)程，同時胰腺浸潤的淋巴細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞的減少會減輕胰管的狹窄程度，促進(jìn)胰液的流出，一定程度上可以改善胰腺外分泌功能障礙。Yamaguchi等［45-46］通過經(jīng)膽管注入油酸或牛黃膽酸鈉建立不可逆性或可逆性胰腺炎動物模型，發(fā)現(xiàn)胰腺的再生取決于胰腺導(dǎo)管，尤其是胰腺導(dǎo)管基膜的損傷程度。如前文所述，AIP引起的胰腺外分泌功能障礙早期胰腺導(dǎo)管基膜并未看見明顯的破壞。糖皮質(zhì)激素通過減少巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對導(dǎo)管上皮細(xì)胞以及導(dǎo)管基膜的破壞，為胰腺自我再生修復(fù)提供良好條件。但同時也有部分研究提示接受激素治療的患者胰腺外分泌功能并無明顯改善［9，47］。關(guān)于激素治療對于AIP合并PEI是否有效還需要更多的臨床研究證實(shí)。隨著對于AIP研究的深入，硫唑嘌呤、霉酚酸酯及利妥昔單抗等藥物都顯示有利于疾病的維持期治療［48-49］，但這些藥物對于AIP患者外分泌功能的影響尚缺乏相應(yīng)研究。

6現(xiàn)狀與展望

綜上所述，AIP合并的PEI會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及健康狀況，已逐步受到關(guān)注。PEI尚無單一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合患者的病史、臨床癥狀、營養(yǎng)狀態(tài)及相關(guān)檢測結(jié)果綜合評估。目前，最常使用的實(shí)驗(yàn)室檢測方法是糞便FE-1濃度檢測。PERT是AIP合并PEI的首選治療方法，目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能夠減輕胰腺的炎癥狀態(tài)，有助于改善胰腺外分泌功能。對于AIP合并PEI的診斷和治療仍存在胰腺外分泌功能檢測手段有限、早期識別較為困難、治療模式較為單一等問題，相關(guān)研究也存在樣本量較少、隨訪時間不足等情況，期待未來有更多的研究為AIP合并PEI的診療提供指導(dǎo)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：敖翔負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文，繪制圖表；劉辰曉、張賢達(dá)、冉桃菁、周春華、鄒多武負(fù)責(zé)論文修改；敖翔、周春華負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-05-12；錄用日期：2024-07-30

本文編輯：劉曉紅