摘要：肝細胞癌合并膽管癌栓目前在臨床上并不多見，且容易誤診，以往認為其是疾病進展至晚期的表現(xiàn)，且預后不佳，治療常具有挑戰(zhàn)性。然而，隨著研究的不斷深入，近年來對該疾病的認識不斷深化，診斷和治療理念也發(fā)生了顯著變化，目前主要采取以手術為主的綜合治療，但在臨床治療策略選擇方面仍存在爭議。本文就該病的手術治療方式以及預后進行詳細探討，以期為臨床治療選擇提供參考。

關鍵詞：癌，肝細胞；膽管癌栓；診斷；治療學；預后

基金項目：國家自然科學基金（82270538，81800546）；河南省自然科學基金（232300420038，232300420249）

Advances in the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with bile duct tumor thrombus

GUO Yuxiang，WANG Maosen，LIU Zhongyuan，ZHANG Xudong，MA Pengfei，WANG Xiangkun，LI Renfeng

Department of Hepatic-biliary-pancreatic Surgery，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China

Corresponding author：LI Renfeng，lirenfengdog@126.com（ORCID：0000-0002-8104-4608）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC）with biliary duct tumor thrombus（BDTT）is currently not common in clinical practice and is easily misdiagnosed，and previously，it was often considered an advanced stage of the disease with a poor prognosis，making its treatment challenging.However，in-depth studies in recent years have gradually deepened our understanding of this disease，leading to significant changes in diagnostic and treatment concepts.Currently，comprehensive treatment，mainly surgery，is used for treatment，but there is still controversy over the selection of clinical treatment strategies.This article provides a detailed discussion on surgical methods and prognosis，in order to provide a reference for clinical treatment options.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Biliary Duct Tumor Thrombus；Diagnosis；Therapeutics；Prognosis

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82270538，81800546）；Natural Science Foundation of Henan Province（232300420038，232300420249）

原發(fā)性肝癌的主要類型是肝細胞癌（HCC）（占75%～80%），是全球范圍內(nèi)最常見和惡性程度最高的腫瘤之一，根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，HCC是全球第六大最常見癌癥，其5年生存率僅有21%［1-2］，部分HCC還可侵犯鄰近的肝內(nèi)和肝外膽管樹，形成膽管癌栓（bile duct tumor thrombus，BDTT）。BDTT被定義為一種導管內(nèi)腫瘤，在顯微鏡下由肝癌細胞和膽管上皮細胞組成。在臨床上HCC合并BDTT并不多見，其發(fā)生率為1.2%～12.9%［3］。在預后方面，有研究［4-5］顯示合并BDTT的HCC患者中位無病生存期為8個月，明顯低于未合并BDTT患者（33個月）。合并BDTT與未合并BDTT的HCC患者在1、3、5年的無病生存率分別為37.2%、11.5%、0%和59.4%、47.9%、24.5%。因此過去普遍認為，HCC合并BDTT是晚期表現(xiàn)，其治療手段有限。然而，近年來的研究表明，如果能早期明確診斷并采取以手術為主的綜合治療措施，能夠顯著延長患者的生存期并改善預后。本文綜述了HCC合并BDTT的最新診療進展，以供臨床醫(yī)生參考。

1 BDTT形成機制

BDTT通常是膽管內(nèi)充填的軟組織，形態(tài)不規(guī)則，無包膜，邊界模糊。一般來說，BDTT是一種紫黑色的軟性血栓，肝癌細胞是其主要組成部分，常與白細胞混合，BDTT與膽管壁無致密粘連［6］。其發(fā)生是一個多因素參與的過程，主要涉及膽道炎癥、腫瘤細胞的生物學特性、機體的免疫狀態(tài)等因素，目前盡管對詳細機制還未有清晰的闡述，但也形成了腫瘤直接侵犯、動靜脈分流、微血管和淋巴管轉移、神經(jīng)轉移等假說［7-8］。在臨床實踐中，目前最可靠的假說是第一種，包括膽管中充滿不斷生長的遠端腫瘤細胞，或者是膽總管遠端被漂浮的腫瘤碎片和血凝塊阻塞或者腫瘤出血部位的血凝塊部分或完全阻塞膽管。除此之外，對于微觀膽管血栓來說，即使腫瘤本身很小，原發(fā)腫瘤也可以侵入膽管并形成癌栓［8］。

在腫瘤分子生物學方面，一些實驗研究表明，與上皮間質(zhì)轉化呈負相關的分子調(diào)節(jié)因子microRNA-200家族的基因沉默、與HCC侵襲和轉移呈正相關的趨化因子CCL20的過度表達在HCC合并BDTT患者中的發(fā)生頻率高于未合并BDTT者［9］，BMI1和/或TIC相關的基因/蛋白高表達與大部分HCC患者預后較差和BDTT發(fā)生率增加有關［10］。

2 BDTT的分型

目前，臨床上常見的BDTT分型包括Ueda分型、Satoh分型、日本肝癌研究小組分型。3種分型僅考慮了癌栓的分布范圍，且與預后關聯(lián)性不強，因此推薦《肝細胞癌合并膽管癌栓多學科診治中國專家共識（2020版）》［11］中的BDTT分型：（1）肝內(nèi)型（Ⅰ型），BDTT局限于肝內(nèi)，其中Ⅰa型為膽管二級分支及以上癌栓，Ⅰb型為膽管二級分支癌栓。（2）肝外型（Ⅱ型），BDTT位于肝/膽總管內(nèi)，其中Ⅱa型為總膽紅素lt;300μmol/L，Ⅱb型為總膽紅素≥300μmol/L。

3 BDTT的臨床特點

HCC合并BDTT患者多以無痛性梗阻性黃疸進行性加重為主要臨床癥狀，同時伴或不伴有肝癌的原發(fā)臨床表現(xiàn)。部分患者也可有高燒、腹痛或典型的Charcot三聯(lián)征（腹痛、發(fā)熱、黃疸），從而掩蓋肝臟腫瘤的存在。HCC合并BDTT的臨床特征為肝原發(fā)性腫瘤的基礎上伴有膽道擴張，常伴有HBV感染，在一定程度上伴有肝硬化，可有血清AFP和ALP水平升高。在HCC合并肝硬化或膽道梗阻的情況下，血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素等均不同程度升高，且HBV血清學標志物多為陽性。此外，大多數(shù)患者也可出現(xiàn)AFP和CA19-9水平升高［6，12］。

4 HCC合并BDTT的診斷

HCC合并BDTT的診斷通常依賴于影像學檢查，其診斷結果可為治療方案的選擇提供重要依據(jù)。首先，超聲是診斷的首選影像學檢查。該檢查有助于初步評估肝內(nèi)原發(fā)病灶或膽管是否受到侵犯。彩色多普勒超聲可提示BDTT內(nèi)的血供情況，而內(nèi)鏡超聲對于區(qū)分息肉型膽管癌也具有一定的價值。靜脈注射超聲有助于確定膽管狹窄是由膽管內(nèi)源性腫瘤引起的，還是由于膽管外腫瘤侵犯所致。其次，CT和MRI也是常用的診斷方式，其中MRI可以顯示更詳細的診斷信息，MRI各期均可見肝內(nèi)膽管擴張，且磁共振膽管造影在診斷BDTT時具有高準確率。而CT掃描門靜脈期（portal venous phase，PVP）更為明顯。BDTT合并HCC和肝內(nèi)膽管癌具有相似的影像特征，如導管內(nèi)腫瘤和上游膽管擴張。大多數(shù)BDTT在肝動脈期（hepatic arterial phase，HAP）表現(xiàn)出早期增強，并在PVP顯示出對比劑的快速沖洗和低信號；肝內(nèi)膽管癌通常表現(xiàn)為膽管狹窄，管壁不規(guī)則增厚，PVP逐漸延遲強化。肝實質(zhì)腫塊和遠端段的T1W高信號對于區(qū)分BDTT和導管內(nèi)生長的膽管癌很有價值。此外，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）在診斷BDTT方面更具優(yōu)勢，準確率高達90%以上，可較為直觀地顯示膽管梗阻部位及狹窄程度，還可取活檢進行病理檢查，對于BDTT與原發(fā)膽管癌的鑒別診斷具有重要意義。在膽管狹窄中，當CT和ERCP無法診斷病變是否為BDTT時，經(jīng)口膽道鏡（peroral cholangioscopy，POCS）可有助于鑒別其他引起膽道狹窄的因素（如HCC引起的外壓迫），POCS可直接觀察到膽管內(nèi)腫塊的形態(tài)以及周圍組織侵犯的情況，獲取更詳細的病變信息，以便于HCC合并BDTT的診斷。然而ERCP和POCS都具有侵入性，因此應在其他檢查無法明確診斷時才考慮［13-16］。

5 HCC合并BDTT的治療

5.1外科手術

近年來，隨著對該病的進一步認識以及手術技術和圍手術期管理的改進，以手術為主的綜合治療已成為一種安全有效的選擇。肝癌手術的切除范圍包括腫瘤及其相關門靜脈分支和相應肝區(qū)，手術治療原則是盡可能完整地切除肝原發(fā)性腫瘤和BDTT。

5.1.1肝癌切除+經(jīng)膽總管切開取栓術T管引流肝癌切除+經(jīng)膽總管切開取栓術T管引流是目前臨床上常用的手術方式，根據(jù)大量手術和組織病理學觀察發(fā)現(xiàn)［17-18］，BDTT通常呈膨脹性生長，具有灰白色外觀，并且松散地附著在導管黏膜上，一般不黏附于膽管壁，很少侵入大膽管黏膜下層，且肝外膽管中的BDTT是不連續(xù)的，通常比原發(fā)性腫瘤生長得更快。因此癌栓在手術中可輕易摘除。然而，進行取栓術的患者可能因腫瘤直接侵犯膽管、管周毛細血管叢及淋巴系統(tǒng)而導致復發(fā)，并存在術中腫瘤細胞腹膜播散的潛在風險。

5.1.2肝癌切除+肝內(nèi)外膽管切除術聯(lián)合膽腸吻合術如果BDTT無法通過腫瘤取栓切除、廣泛的膽道血栓形成、腫瘤侵犯肝總管匯合部等情況下，可考慮此術，行膽管切除術增加了R0切除的機會，并降低了膽道殘余局部復發(fā)的可能性。然而，接受肝內(nèi)外膽管切除術和膽腸吻合術的患者在介入或消融治療后，肝膿腫和缺血性膽管炎等嚴重并發(fā)癥的風險大大增加，這極大地限制了局部區(qū)域治療的應用［19］。

5.1.3膽總管切開取栓T管引流術對于肝腫瘤不可切除、原發(fā)病灶無法定位或肝功能儲備差的患者，可考慮單純行膽總管切開取栓加T管引流術。

5.1.4姑息性內(nèi)外膽管引流術對于晚期疾病或者合并慢性疾病的患者以及其他無手術指征的患者，可以考慮行姑息性內(nèi)外膽管引流術如經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）、內(nèi)鏡鼻膽管引流術（endoscopic naso-biliary drainage，ENBD）［20］或膽道支架植入。

在決定是否進行手術之前，必須認真評估患者的肝臟儲備功能、殘肝體積、腫瘤的大小、總膽紅素水平等因素。此外，BDTT患者導致的梗阻性黃疸是可以控制甚至是治愈的。因此在臨床上對于HCC合并BDTT的患者，即使是肝功能較差的患者，經(jīng)過適當?shù)膰中g期處理，也建議行手術治療［21-22］。

此外，關于手術是否切除肝外膽管目前在臨床上也存在爭議，有研究發(fā)現(xiàn)，HCC合并BDTT患者中，接受膽管切除手術的手術時間明顯長于未接受膽管切除手術組。然而，兩組在術中出血量、術后并發(fā)癥以及30天內(nèi)病死率方面的差異均無統(tǒng)計學意義［23］。有研究表明，無論是否進行肝外膽管切除，HCC合并BDTT患者的總生存期（overall survival，OS）沒有顯著差異［6］。但是，另一些研究顯示，膽管切除手術有助于顯著改善某些類型的BDTT患者的無復發(fā)生存時間（recurrence free survival，RFS）［24-25］，原因可能是膽管切除手術使術前影像學無法識別的微小腫瘤沉積物和微轉移灶的清除機會增加。然而，盡管局部復發(fā)率顯著降低，但這種生存獲益可能被接受膽管切除的患者BDTT分級更高的情況所抵消，所以并不能轉化為更好的OS率。當膽管切除術后疾病復發(fā)時，由于局部治療的選擇受到限制，其復發(fā)后的生存期也相應縮短［19］。

5.2經(jīng)導管動脈化療栓塞術（TACE）TACE可用于治療不可切除的HCC合并BDTT以期獲得手術機會或作為術后的輔助治療，改善不可切除的HCC合并BDTT患者的OS。研究證明，在膽道引流成功的情況下，與保守治療的患者相比，不可切除的HCC合并BDTT患者在接受TACE后，中位生存期顯著延長［26-27］。

5.3射頻消融術射頻消融術不僅能夠局部有效地控制肝原發(fā)性腫瘤的生長，還能對BDTT進行針對性治療，同時它還可以作為一種輔助治療。此外，TACE聯(lián)合射頻消融術被認為可能是手術切除的一種替代治療方案。

5.4肝移植肝移植往往被視為HCC患者最后的機會。然而，并非所有肝癌患者都適合接受肝移植。研究表明，HCC合并BDTT患者接受肝移植術后的OS和無病生存率與有大血管或微血管侵犯的HCC患者肝移植術后的OS和無病生存率沒有差異，并且接受肝移植的HCC合并BDTT患者的復發(fā)率和侵襲性明顯高于沒有合并BDTT的HCC患者。因此，對于HCC合并BDTT的患者進行肝移植時需要謹慎決策［28］。

5.5系統(tǒng)治療目前針對HCC合并BDTT系統(tǒng)治療的臨床研究相對較少，《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》［28］指出，根據(jù)IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310研究結果顯示，阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物和甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體近期及遠期療效均優(yōu)于索拉非尼單藥治療，可作為一線治療不可切除或轉移性肝癌患者的優(yōu)先選擇。有文獻指出HCC合并BDTT患者對阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體治療有顯著反應，但還需要進行更大樣本量的分析來闡明HCC合并BDTT的生物學特征并確定合適的治療策略［29-30］。

6 HCC合并BDTT的預后分析

有多項研究指出，相較于未合并BDTT的HCC，合并BDTT的HCC往往表現(xiàn)出更大的腫瘤直徑、更高的血管侵犯率以及更高的Edmondson-Steiner分級、AJCC分期和Child‐Pugh分級等臨床病理特征。BDTT的存在被認為是不良預后的標志和重要影響因素。由于門靜脈、膽總管及其分支一起封閉在Glisson鞘內(nèi)，腫瘤細胞可以侵入，形成門靜脈血栓和BDTT。這些因素可能部分解釋了HCC合并BDTT具有攻擊性生物學特征的原因［31］。

Yang等［5］研究顯示，HCC合并BDTT患者的中位OS為16.6個月，明顯短于未合并BDTT組的84.0個月。其他研究也表明，與未合并BDTT組的OS相比，合并BDTT組的OS明顯較差［32-33］。然而，另一項研究［34］表明，在匹配腫瘤分期和不良預后因素的情況下，發(fā)生BDTT和未發(fā)生BDTT的HCC患者的OS和RFS相當；Shiomi等［35］報道合并BDTT患者的3年和5年OS率（47%和28%）與未合并BDTT組無顯著差異；這些結果表明，在匹配其他變量和平衡選擇性偏差的情況下，BDTT并不影響接受肝切除術HCC患者的長期生存期。在合并BDTT的HCC患者中，較短的生存期可能與靜脈或淋巴管侵犯、切緣陽性、腫瘤低分化、潛在的肝硬化和腫瘤晚期有關。從手術角度來看，合并BDTT組更復雜和高風險的手術不可避免地造成了較高的術后并發(fā)癥和病死率。在腫瘤因素方面，BDTT的存在對OS和RFS的影響均無統(tǒng)計學差異。因此，BDTT對結局的影響可能與其他不良生物學特征密切相關，而非獨立存在，即BDTT單獨不影響預后，僅與其他預后因素（如血管侵犯、低分化或較大的腫瘤）一起影響預后。

與此同時，對于合并BDTT的患者而言，更重要的是完全切除肝內(nèi)的BDTT和肝腫瘤，而非膽管切除（bile duct resection，BDR）。Kim等［24］研究強調(diào)了大范圍肝切除對HCC合并BDTT患者的重要性，大范圍肝切除可以減少肝外膽管和肝實質(zhì)內(nèi)的腫瘤殘留。此外，還可實現(xiàn)解剖性切除，提高R0切除率。大范圍肝切除是OS和RFS的獨立有利預后因素［36］。此外，與小范圍肝切除組相比，大范圍肝切除不會增加術后并發(fā)癥，如肝切除術后肝衰竭，因為大肝切除組的所有患者都有足夠的剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）。因此，對于HCC合并BDTT患者，在術前仔細評估肝功能和FLR的情況下，行大范圍肝切除術是安全可行的，但仍需進一步研究證實。在目前的研究中，行大范圍肝切除術的肝外BDTT患者的5年OS和RFS率與行BDR的患者相似［24，37］。因此，對于BDTT患者，建議保留肝外膽管聯(lián)合大范圍肝切除，除非BDTT無法通過腫瘤取栓切除或侵犯肝外膽管壁［38］；應首選同期行BDR，以減少局部復發(fā)。對于發(fā)生肝外BDTT的HCC患者，保留肝外膽管的大范圍肝切除可以為患者提供良好的長期生存機會。

BDTT患者術后復發(fā)的總體風險率隨著時間的推移呈現(xiàn)出由最初的快速下降，變?yōu)殡S后緩慢下降，最后趨于平穩(wěn)。此外，解剖性切除和輔助TACE均能夠顯著延長BDTT患者的RFS。眾所周知，定期隨訪可以改善患者的長期預后。目前的指南并未統(tǒng)一建議對HCC患者進行術后隨訪，但術后第1年密切隨訪的建議是相似的。在研究中發(fā)現(xiàn)，BDTT患者在術后40個月內(nèi)（不僅是術后第1年）肝內(nèi)復發(fā)的風險很高。同時，BDTT患者術后20個月內(nèi)肝外復發(fā)的風險很高［39］。因此，建議在此期間監(jiān)測肝內(nèi)復發(fā)，同時警惕肝外復發(fā)。而肝切除術“從根本上”降低了BDTT患者的復發(fā)風險。因此，接受非解剖性肝切除的患者需要更長的短間隔隨訪。TACE、直接無水乙醇注射或選擇性患者的轉移灶切除術是治療復發(fā)性肝內(nèi)HCC和遠處轉移的有效方法。然而，對于預先行膽腸吻合術的患者，TACE或射頻消融均可能導致術后肝膿腫等并發(fā)癥。因此，在不影響遠期結果的情況下，保留膽管可能會使高復發(fā)率的HCC患者在未來的治療中獲益。

7總結

盡管針對HCC合并BDTT的研究已經(jīng)取得了一定的進展，但該領域仍然存在許多挑戰(zhàn)。首先，國際上尚缺乏統(tǒng)一的分類系統(tǒng)和治療指南，這導致在臨床實踐中存在治療策略的多樣性和主觀性。其次，目前對于癌細胞是如何侵襲膽管系統(tǒng)以及形成癌栓的過程等機制的認識還相對有限，需要更深入的研究來揭示其病理生理過程。此外，雖然手術切除被認為是HCC合并BDTT患者的首選治療方法，但手術的安全性與手術方式的選擇仍然存在較大爭議，需要更多的臨床研究提供指導。因此該領域還需要進一步深入研究，也需要多學科合作和跨領域研究，以提高對該病的認識和治療水平。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郭玉祥負責構思文章思路，設計文章結構并撰寫文章；王茂森、劉中原、張旭東負責研究相關文獻；馬鵬飛負責設計并討論文章構架；王向坤負責基礎理論指導；李仁鋒負責審核文章思路、設計文章結構、修改文章。

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收稿日期：2024-06-15；錄用日期：2024-07-08

本文編輯：劉曉紅