摘要：肝細(xì)胞癌（HCC）是一種常見(jiàn)且死亡率較高的惡性腫瘤，其起病隱匿，病理機(jī)制復(fù)雜。在腫瘤微環(huán)境中，促腫瘤免疫細(xì)胞保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫攻擊，抗腫瘤免疫細(xì)胞發(fā)生功能障礙使免疫反應(yīng)被抑制，最終導(dǎo)致癌癥持續(xù)惡化。近年來(lái)中醫(yī)藥在治療HCC方面顯示出良好的療效，中藥能夠調(diào)控免疫細(xì)胞進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。本文通過(guò)分析匯總近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)免疫細(xì)胞如何通過(guò)免疫抑制途徑影響HCC進(jìn)展以及中藥如何調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)揮抗HCC作用，以期為HCC治療的優(yōu)化提供理論依據(jù)與參考。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；免疫細(xì)胞；免疫抑制；中藥

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81860889）；廣西自然科學(xué)基金區(qū)域高發(fā)疾病研究聯(lián)合專(zhuān)項(xiàng)資助（項(xiàng)目任務(wù)書(shū)編號(hào)：2024GXNSFAA010131，2024GXNSFBA010182）；廣西壯族自治區(qū)蛇資源抗腫瘤藥用研發(fā)與應(yīng)用工程研究中心項(xiàng)目（桂發(fā)改高技函〔2023〕2727號(hào)）

Research advances in traditional Chinese medicine for the treatment of hepatocellular carcinoma by regulatingimmune cells

LONG Lijuan1，WANG Zongyu2，ZHAO Yali1，QIN Chuanfu3，QIU Hua2

1.The First Clinical Medical College of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China；2.Department of Traditional Chinese Medicine，Guangxi Medical University Cancer Hospital，Nanning 530021，China；3.School of Oncology，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Corresponding author：QIU Hua，qiuhua8899@163.com（ORCID：0000-0001-7297-7214）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC）is a common malignant tumor with a high mortality rate，an insidious onset，and complex pathological mechanisms.In the tumor microenvironment，tumor-promoting immune cells protect tumor cells from immune attacks，while dysfunction of anti-tumor immune cells causes the inhibition of immune response，thereby leading to the continuous deterioration of cancer.In recent years，traditional Chinese medicine has shown good efficacy in the treatment of HCC，and it can inhibit the proliferation and metastasis of cancer cells by regulating immune cells.By analyzing related articles in China and globally，this article summarizeshow immune cells affect the progression of HCC through the immunosuppressive pathway and how traditional Chinese medicine exerts an anti-HCC effect by regulating immune cells，in order to provide theoretical basis and reference for optimizing the treatment of HCC.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Immune Cells；Immunosuppression；Traditional Chinese Drugs

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81860889）；Joint Project on Regional High-Incidence Diseases Research of Guangxi Natural Science Foundation（2024GXNSFAA010131，2024GXNSFBA010182）；Guangxi Zhuang Autonomous Region Snake Resources Anti Tumor Medicinal Research and Application Engineering Research Center Project（Gui Development and Reform High Technology Letter［2023］No.2727）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第六大常見(jiàn)惡性腫瘤，第三大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。由于HCC患者早期無(wú)明顯癥狀，大多數(shù)患者首次診斷時(shí)已處于中晚期。其5年生存率僅為18%［2］，預(yù)后較差。目前HCC的治療主要有手術(shù)切除、肝移植、介入治療、免疫治療、分子靶向治療，這些治療使HCC患者得到一定程度的獲益，但伴隨著不良反應(yīng)、耐藥以及復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題［3］。中藥治療具有多靶點(diǎn)、多途徑作用的優(yōu)勢(shì)，能夠減輕治療毒副作用、改善預(yù)后并延長(zhǎng)患者生存期。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）與HCC的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切［4］。免疫細(xì)胞作為T(mén)ME中重要的組成部分，是目前肝癌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。在TME中，免疫細(xì)胞出現(xiàn)數(shù)量異?；蚬δ苁д{(diào)，導(dǎo)致癌細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視，引起HCC進(jìn)展。根據(jù)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的促進(jìn)和抑制效應(yīng)，可以將免疫細(xì)胞分為促腫瘤免疫細(xì)胞和抗腫瘤免疫細(xì)胞。肝癌歸屬于中醫(yī)學(xué)中“黃疸”“肝積”“膨脹”“脅痛”等范疇，其核心病機(jī)為癌毒致虛［5］。現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)“正邪理論”與西醫(yī)免疫調(diào)節(jié)有極強(qiáng)的相似性［6］。大量基礎(chǔ)研究證明中藥能夠有效干預(yù)HCC進(jìn)展，且其機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。本文就免疫細(xì)胞通過(guò)免疫抑制途徑參與HCC進(jìn)展的機(jī)制以及中藥的調(diào)控作用進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為中醫(yī)藥治療HCC提供理論依據(jù)與參考。

1免疫的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為疾病的發(fā)生與發(fā)展取決于正邪之間的動(dòng)態(tài)平衡，正虛邪盛是腫瘤形成的關(guān)鍵原因?！端貑?wèn)·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛”。由于正氣虧虛，脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)停，土壅木郁，肝氣失于條達(dá)，或氣血乏源，肝血虧虛，久而久之在肝內(nèi)形成瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，外來(lái)毒邪與內(nèi)生病理產(chǎn)物互相結(jié)聚，導(dǎo)致肝癌形成［7］?！罢袄碚摗迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫調(diào)節(jié)具有高度吻合性。免疫編輯理論認(rèn)為腫瘤的發(fā)展經(jīng)過(guò)3個(gè)免疫階段，分別是免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸［8］。腫瘤初期，先天適應(yīng)性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用阻止腫瘤新生，清除癌細(xì)胞，即正盛邪衰；若免疫系統(tǒng)無(wú)法根除癌細(xì)胞，則癌癥進(jìn)入平衡階段，癌細(xì)胞受到免疫抑制但仍然存活，即正邪相持；最終，癌細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視，進(jìn)入免疫逃逸階段，無(wú)限制生長(zhǎng)增殖，即正衰邪盛。由此可見(jiàn)，人體的正邪盛衰反映機(jī)體的免疫狀況，影響腫瘤結(jié)局。

2免疫細(xì)胞參與HCC的進(jìn)展

2.1促腫瘤免疫細(xì)胞

2.1.1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）TAM是浸潤(rùn)在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，其影響腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤血管生成和免疫調(diào)節(jié)。TAM可極化為兩種亞型，分別為M1經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞（M1 TAM）和M2交替活化巨噬細(xì)胞（M2 TAM）。M1 TAM具有促炎和抗腫瘤作用，其分泌炎癥因子，包括白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）;而M2 TAM表達(dá)抗炎細(xì)胞因子，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），具有抗炎和促腫瘤作用［9］。TAM可以通過(guò)釋放免疫抑制的細(xì)胞因子和趨化因子，以及表達(dá)抑制性受體從而導(dǎo)致免疫抑制。M2 TAM釋放的IL-10、TGF-β能夠抑制T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的細(xì)胞毒性［10］。此外，M2 TAM釋放趨化因子CCL22誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）募集到TME中，阻斷CD8+T淋巴細(xì)胞活化［11］。在HCC中，M2 TAM上調(diào)程序性死亡受體配體-1（PD-L1）表達(dá)，抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能［12］。HCC中的TAM亞群以M2型為主，TAM的高度浸潤(rùn)往往與癌癥預(yù)后不良關(guān)系密切［13］。故減少TAM的數(shù)量，或促進(jìn)M1極化，抑制M2極化可以作為HCC預(yù)防和治療的策略。

2.1.2 Treg Treg是CD4+T淋巴細(xì)胞的亞群，具有顯著的免疫抑制作用，對(duì)維持外周免疫耐受至關(guān)重要。研究報(bào)道HCC患者外周血中CD4CD25 Treg的數(shù)量明顯高于健康人血液中的數(shù)量［14］，且Treg的增加與HCC患者的不良預(yù)后有關(guān)［15］。Treg主要通過(guò)抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖與功能，從而降低抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)HCC進(jìn)展。Treg通過(guò)多種機(jī)制抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，包括分泌TGF-β、IL-10和IL-35等免疫抑制細(xì)胞因子；分泌顆粒酶、穿孔素介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞凋亡；通過(guò)抑制性受體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）與樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）上配體結(jié)合，阻礙DC的活化與成熟；通過(guò)高表達(dá)CD25與效應(yīng)T淋巴細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)消耗IL-2等［16］。研究報(bào)道，HCC衍生的Treg以CTLA-4依賴(lài)性方式下調(diào)DC上CD80/CD86的表達(dá)［17］，從而降低DC激活效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的能力。故減少Treg的數(shù)量和抑制Treg的功能可以改善抗腫瘤免疫反應(yīng)，加強(qiáng)對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷能力。

2.1.3髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）MDSC是具有免疫抑制活性的未成熟髓系細(xì)胞，其能降低免疫療法對(duì)肝癌細(xì)胞的影響。慢性炎癥因子會(huì)促使髓系細(xì)胞分化、增殖為MDSC，而HCC大多由慢性肝炎發(fā)展而來(lái)，腫瘤組織中存在大量炎癥因子，誘導(dǎo)MDSC的形成。研究報(bào)道，由CD14（+）HLA-DR（-/low）定義的單核MDSC在HCC患者的外周血和腫瘤中顯著增加［18］。此外，MDSC水平升高與HCC進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后不良有關(guān)［19］。MDSC通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的高表達(dá)及活性氧（ROS）、TGF-β、IL-10的產(chǎn)生等機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞增殖與功能［20］。來(lái)自HCC患者的MDSC通過(guò)NK細(xì)胞表面的NKp30受體抑制自體NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性及IFN-γ的釋放［21］。除了抑制T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，MDSC還可以誘導(dǎo)HCC患者中的Treg［18］，從而降低抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，減少M(fèi)DSC的數(shù)量和降低MDSC的免疫抑制活性是控制肝癌的有效策略。

2.2抗腫瘤免疫細(xì)胞

2.2.1 NK細(xì)胞NK細(xì)胞能夠在不受預(yù)先致敏的情況下快速殺死腫瘤細(xì)胞，其主要通過(guò)分泌顆粒酶、穿孔素和釋放細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2等殺死腫瘤細(xì)胞。研究表明，瘤內(nèi)浸潤(rùn)的NK細(xì)胞密度與HCC患者的總生存率呈正相關(guān)［22］。盡管NK細(xì)胞的浸潤(rùn)有助于控制HCC，但在TME中，NK細(xì)胞浸潤(rùn)減少，且表現(xiàn)為功能失調(diào)狀態(tài)，顯著限制了抗腫瘤效能。TME中多種機(jī)制導(dǎo)致NK細(xì)胞的功能障礙。NK細(xì)胞的活化受表面激活受體與抑制受體之間的平衡控制，而TME內(nèi)該平衡被打破，表現(xiàn)為激活受體表達(dá)下調(diào)與抑制受體上調(diào)，進(jìn)而引發(fā)NK細(xì)胞功能障礙。研究顯示HCC中的NK細(xì)胞的激活性受體NKG2D表達(dá)下調(diào)，NK細(xì)胞增殖受損［23］。抑制性受體T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制性基序結(jié)構(gòu)域（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain，TIGIT）和T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）的共表達(dá)升高導(dǎo)致HBV相關(guān)HCC患者NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子減少，細(xì)胞毒性和增殖能力降低［24］。另外，腫瘤細(xì)胞分泌各種免疫抑制分子來(lái)抑制NK細(xì)胞的活性。在HCC患者中，腫瘤來(lái)源的可溶性主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類(lèi)多肽相關(guān)序列A（MICA）阻斷NKG2D通路的激活可以抑制NK細(xì)胞毒性［25］。腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β、IL-10等因子能夠抑制NK細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。此外，免疫抑制細(xì)胞可以抑制NK細(xì)胞的活性和功能。如在HCC患者中，MDSC通過(guò)NKp30介導(dǎo)NK細(xì)胞的抑制［21］。因此，增加NK細(xì)胞的數(shù)量，改善NK細(xì)胞功能失調(diào)從而恢復(fù)其殺傷腫瘤的效應(yīng)是重要的抗HCC策略。

2.2.2 CD8+T淋巴細(xì)胞CD8+T淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫中最強(qiáng)大的效應(yīng)細(xì)胞。研究表明，瘤內(nèi)高密度的CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞與HCC患者更好的總生存期和無(wú)病生存期有關(guān)［26］。然而，在癌癥狀態(tài)下，持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞陷入耗竭狀態(tài)，其特征包括效應(yīng)功能進(jìn)行性喪失（IL-2、TNF-α和IFN-γ分泌減少），抑制性受體［如PD-1、TIM-3、CTLA-4、淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）和CD160］的持續(xù)表達(dá)，以及轉(zhuǎn)錄程序改變等［27］。此耗竭狀態(tài)嚴(yán)重削弱了免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的監(jiān)控與清除能力，最終促進(jìn)了HCC的進(jìn)展與惡化。研究報(bào)道HCC患者中的CD8+T淋巴細(xì)胞大多處于耗竭狀態(tài)［28］。腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞（如Treg、MDSC、M2 TAM）均參與此過(guò)程，通過(guò)不同機(jī)制影響CD8+T淋巴細(xì)胞。如腫瘤細(xì)胞中磺基轉(zhuǎn)移酶2B1合成的硫酸膽固醇使胞質(zhì)分裂蛋白2失活，導(dǎo)致HCC中CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭［29］；M2巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡通過(guò)miR-21-5p/YOD1/YAP/β-catenin通路促進(jìn)HCC中CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭［30］。此外，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌的各種抗炎細(xì)胞因子（IL-10和TGF-β等）也誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭。故增加CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，預(yù)防及逆轉(zhuǎn)耗竭的CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)控制HCC進(jìn)展有重要意義。

2.2.3 DC DC是最有效的抗原呈遞細(xì)胞，其將腫瘤抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，然后激活T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生抗原特異性免疫反應(yīng)［31］。但免疫抑制的TME限制了DC的作用，導(dǎo)致抗原呈遞障礙和T淋巴細(xì)胞抑制，造成腫瘤免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、前列腺素E2等免疫抑制分子抑制DC的活化與成熟或?qū)е翫C功能障礙［31-32］。此外，免疫抑制細(xì)胞抑制DC的功能。腫瘤來(lái)源的CD4+CD25+Treg抑制HCC小鼠脾DC表面共刺激分子表達(dá)的上調(diào)，同時(shí)抑制DC分泌IL-12和TNF-α［32］。在HCC患者中發(fā)現(xiàn)DC表達(dá)PD-L1、半乳糖凝集素-9（Gal-9）、主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHC-II）、CD86和CD80等抑制性配體［33］。這些抑制性配體與T淋巴細(xì)胞表面抑制性受體結(jié)合，抑制CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。故解除DC的抑制，從而激活T淋巴細(xì)胞，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效抑制肝癌細(xì)胞免疫逃逸。

綜上所述，在HCC中，促腫瘤免疫細(xì)胞（TAM、Treg、MDSC）和抗腫瘤免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、DC）之間互相調(diào)控、相互作用，最終形成免疫抑制的TME，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。目前的研究表明靶向這些免疫細(xì)胞是預(yù)防和治療HCC的有效方法。HCC中免疫細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖1。

3中藥調(diào)控免疫細(xì)胞治療HCC的相關(guān)研究

3.1中藥調(diào)控促腫瘤免疫細(xì)胞

3.1.1中藥調(diào)控TAM中藥主要通過(guò)調(diào)控TAM向抗腫瘤的M1亞型極化，或者直接抑制M2極化發(fā)揮抗HCC的作用。劉新迎等［34］通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)煙堿型乙酰膽堿受體α7（α7nAChR）表達(dá)與TAM的M2極化正相關(guān)，青藤堿能下調(diào)α7nAChR表達(dá)，抑制M2極化、促進(jìn)肝癌腹水瘤中TAM向M1極化。蘇倩等［35］研究顯示，巖黃連總生物堿高、中劑量組干預(yù)H22荷瘤小鼠和M2型極化RAW264.7細(xì)胞后，腫瘤組織中M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206 mRNA表達(dá)顯著降低，RAW264.7細(xì)胞CD206陽(yáng)性表達(dá)及CD206、ARG1、IL-10 mRNA和通路PI3Kp110、p-AKT、p-mTOR蛋白表達(dá)顯著降低，提示巖黃連總生物堿可通過(guò)負(fù)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞M2型極化，發(fā)揮抗小鼠H22肝癌細(xì)胞實(shí)體瘤生長(zhǎng)作用。Han等［36］用不同濃度的隱丹參酮干預(yù)小鼠骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞，結(jié)果顯示5μg/mL隱丹參酮干預(yù)后標(biāo)志物CD80、CD86表達(dá)上調(diào)，iNOS、TNFα和IL-12p40的mRNA表達(dá)水平增加。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TLR7和MyD88接頭分子的缺失阻斷了隱丹參酮誘導(dǎo)M1極化以及TNF-α和IL-12促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)隱丹參酮降低了I-κBα蛋白的水平。該研究表明隱丹參酮促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型極化依賴(lài)于TLR7/MyD88/NF-κB信號(hào)通路。此外，隱丹參酮顯著抑制Hepa1-6小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，并與抗PD-L1聯(lián)合治愈Hepa1-6小鼠，誘導(dǎo)長(zhǎng)期抗Hepa1-6特異性免疫。張遠(yuǎn)等［37］研究發(fā)現(xiàn)，散結(jié)片顯著降低肝癌大鼠肝組織CD163、p38MAPK、JNK蛋白表達(dá)，顯著升高肝組織中CD11c蛋白表達(dá)，提示散結(jié)片可能是通過(guò)抑制MAPK/JNK信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進(jìn)其向M1型極化，進(jìn)而抑制肝癌大鼠腫瘤生長(zhǎng)。

3.1.2中藥調(diào)控Treg中藥可以通過(guò)減少Treg數(shù)量并降低其免疫抑制作用，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抗HCC的作用。彭磊等［38］用雪上一枝蒿多糖組分XP-10干預(yù)H22肝癌肺轉(zhuǎn)移小鼠，結(jié)果顯示低劑量藥物干預(yù)顯著下調(diào)荷瘤小鼠CD4+Foxp3+Treg比例，提出雪上一枝蒿多糖組分XP-10能夠顯著抑制原發(fā)性肝癌的肺轉(zhuǎn)移，其抑制效應(yīng)部分通過(guò)下調(diào)Treg，并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖、增強(qiáng)抗腫瘤免疫的機(jī)制而實(shí)現(xiàn)。高聚偉等［39］研究證明龍葵堿作用后肝癌荷瘤小鼠脾細(xì)胞中Foxp3+免疫熒光強(qiáng)度明顯減低，Treg表達(dá)水平明顯下降，外周血中抑制性細(xì)胞因子IL-2、IL-10、TGF-β1的水平也明顯下降，提示龍葵堿可能通過(guò)降低荷瘤小鼠Treg含量來(lái)改善免疫逃逸，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Wu等［40］研究大黃蟄蟲(chóng)丸抗HCC的藥效學(xué)基礎(chǔ)和免疫機(jī)制時(shí)，共培養(yǎng)Hepal-6細(xì)胞與初始CD4+T淋巴細(xì)胞，并施加大黃蟄蟲(chóng)丸干預(yù)。結(jié)果顯示，大黃蟄蟲(chóng)丸的水溶性成分（PW）和乙酸乙酯極性部分（PE）均顯著降低Foxp3表達(dá)，增加IFN-γ水平。并且，乙酸乙酯極性部分降低TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表達(dá)，大黃蟄蟲(chóng)丸的水溶性成分顯著提高培養(yǎng)上清液中谷氨酰胺的含量，同時(shí)顯著降低了α-酮戊二酸（α-KG）的含量，以及腫瘤微環(huán)境中乳酸脫氫（LDH）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASCT2）、谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酸脫氫酶（GDH）的水平。研究證明大黃蟄蟲(chóng)丸的水溶性成分主要通過(guò)影響肝癌細(xì)胞的代謝、改善腫瘤微環(huán)境酸度和谷氨酰胺耗竭來(lái)抑制Treg的分化，而乙酸乙酯極性部分主要通過(guò)調(diào)控TGF-β/Smad通路抑制Treg的分化。張麗瑾［41］根據(jù)課題組前期實(shí)驗(yàn)，在具有清熱解毒、活血化瘀、扶正固本作用的中藥中提取了多種抗腫瘤的有效成分，篩選出QHF復(fù)方的基礎(chǔ)上，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，QHF復(fù)方能夠降低肝癌細(xì)胞分泌CCL20趨化因子，抑制腫瘤細(xì)胞通過(guò)CCL20/CCR6軸將小鼠外周血和淋巴組織中Treg吸引到肝癌組織周?chē)瑥亩种聘伟┟庖咛右荨?.1.3中藥調(diào)控MDSC中藥通過(guò)減少M(fèi)DSC的募集和分化，降低其免疫抑制活性，從而抑制HCC的生長(zhǎng)增殖。Tian等［42］研究顯示，姜黃素明顯抑制了肝癌組織中的MDSC、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和多種炎癥因子的水平，降低TLR4、MyD88、p-IKK和NF-κB的蛋白表達(dá)水平，這表明姜黃素通過(guò)減少G-CSF、GM-CSF的分泌及抑制TLR4/NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì)MDSC產(chǎn)生抑制作用，改善免疫耐受，從而顯示出抗肝癌的作用。聶姝常［43］的研究顯示，金貓解毒方能夠抑制小鼠肝原位移植瘤模型中CD11b+GR1+MDSC的數(shù)量，體外抑制活化的肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的MDSC募集和分化，以及ARG1和IL-10細(xì)胞因子分泌，其作用可能與阻斷CXCL2-CXCR2-ERK和CXCL2-CXCR2-AKT通路有關(guān)。Xie等［44］研究表明，健脾化瘀湯干預(yù)H22肝癌小鼠后，隨干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)，MDSC凋亡減少，并促進(jìn)MDSC向巨噬細(xì)胞和DC分化，減少M(fèi)DSC中ROS的表達(dá)，降低其對(duì)體外CD4+T淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用。Feng等［45］使用甘遂半夏湯乙醇提取物干預(yù)H22荷瘤小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示甘遂半夏湯能抑制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和脾腫大，顯著上調(diào)脾臟和腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞比例，顯著降低CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞和MDSC比例，Western Blot分析腫瘤組織和MDSC細(xì)胞發(fā)現(xiàn)AKT、ERK和STAT3的磷酸化水平明顯降低，ELISA分析顯示IL-1β和IFN-γ水平顯著降低。研究表明甘遂半夏湯提取物通過(guò)抑制AKT/STAT3/ERK信號(hào)通路降低MDSC的積累，從而調(diào)節(jié)肝癌小鼠的抗腫瘤免疫。

3.2中藥調(diào)控抗腫瘤免疫細(xì)胞

3.2.1中藥調(diào)控NK細(xì)胞中藥通過(guò)增加NK細(xì)胞的數(shù)量，上調(diào)其殺傷肝癌細(xì)胞的能力，從而達(dá)到明顯的抑制HCC進(jìn)展的作用。Xie等［46］采用離子交換色譜法和凝膠色譜法從白樺中分離純化了一種多糖——白樺多糖，將不同濃度白樺多糖處理的小鼠脾臟淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞分別與H22、HepG2細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性均提高，并且白樺多糖能提高脾臟CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞（CD3?CD49b+）的百分比，白樺多糖通過(guò)增強(qiáng)體外淋巴細(xì)胞活性，主要是NK細(xì)胞活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Song等［47］將HepG2與NK-92細(xì)胞共培養(yǎng)，使用五味子素b進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示焦亡關(guān)鍵調(diào)控因子GSDME表達(dá)提高，焦亡細(xì)胞膜氣球化，LDH釋放增加，SYTOX染色陽(yáng)性細(xì)胞比例顯著增加，穿孔素和顆粒酶B蛋白表達(dá)顯著增加。隨后抑制caspase以及采用顆粒酶B抑制劑進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明NK細(xì)胞對(duì)五味子素b處理的HepG2細(xì)胞的焦亡作用機(jī)制與穿孔素-顆粒酶B-caspase 3-GSDME通路有關(guān)。ADAM9作為金屬蛋白酶蛋白家族的成員，具有水解MICA蛋白的能力。Fu等［48］研究發(fā)現(xiàn)蟾毒靈可以通過(guò)降低ADADM9表達(dá)，抑制MICA脫落來(lái)增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)肝癌細(xì)胞的毒性作用。Wang等［49］研究顯示高劑量附子能夠升高H22荷瘤小鼠血清TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平，提高脾臟中NK細(xì)胞百分比和NK細(xì)胞毒性生物標(biāo)志物CD107a的表達(dá)，上調(diào)外周血中T淋巴細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)外周血中抑制性受體NKp46、NKG2D和TIGIT的表達(dá)，從而增強(qiáng)適應(yīng)性免疫和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。袁琴等［50］研究以玉屏風(fēng)散藥液灌胃Hepa1-6 HCC小鼠，發(fā)現(xiàn)與模型組比，20、30、40 g生藥/kg劑量組均顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)且呈劑量依賴(lài)性（P值均lt;0.05），同時(shí)下調(diào)了腫瘤組織STAT3/p-STAT3、PD-L1蛋白表達(dá)及吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、TGF-β分泌，并促進(jìn)了癌旁組織NK細(xì)胞活性相關(guān)因子顆粒酶B、穿孔素、IFN-γ的表達(dá)。研究表明玉屏風(fēng)散是通過(guò)抑制STAT3的活化來(lái)改善HCC免疫微環(huán)境中NK細(xì)胞的免疫活性，從而抑制HCC的發(fā)生發(fā)展。

3.2.2中藥調(diào)控CD8+T淋巴細(xì)胞中藥通過(guò)促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，以及改善其耗竭表型發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。李汨等［51］研究顯示，芒柄花黃素提高荷瘤小鼠的CD8和顆粒酶B染色陽(yáng)性率，降低荷瘤小鼠腫瘤組織中PD-1和PD-L1的mRNA和蛋白相對(duì)表達(dá)量，說(shuō)明芒柄花黃素可以通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路激活CD8+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗肝癌作用。郭丹風(fēng)等［52］將柳穿魚(yú)黃素干預(yù)肝癌小鼠后發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目增多，IFN-γ、顆粒酶B等細(xì)胞因子及與CD8+T淋巴細(xì)胞趨化密切相關(guān)的趨化因子CXCL10及其受體CXCR3表達(dá)水平均顯著上升。Gao等［53］研究表明，芍藥苷干預(yù)H22異種移植小鼠和二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的HCC大鼠后，顯著增加腫瘤組織中細(xì)胞因子信號(hào)通路抑制因子3（SOCS3）的蛋白表達(dá)，同時(shí)降低p-STAT3和PD-L1蛋白表達(dá)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，通過(guò)HepG2細(xì)胞轉(zhuǎn)染SOCS3 siRNA，觀察到p-STAT3表達(dá)增強(qiáng)，而iSOCS3+IFN-γ+芍藥苷組p-STAT3、PD-L1的表達(dá)水平均顯著降低。此外，在H22細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)中，芍藥苷高劑量組和抗PD-L1組的IL-2、IFN-γ、顆粒酶B和穿孔素1水平顯著升高，H22細(xì)胞活力顯著降低。研究證實(shí)，芍藥素可能通過(guò)增強(qiáng)SOCS3來(lái)抑制STAT3/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制HCC生長(zhǎng)。馬曉潔等［54］研究證明加味當(dāng)歸貝母苦參丸能促進(jìn)H22肝癌荷瘤小鼠CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖，明顯降低LAG-3mRNA和蛋白表達(dá)，改善T淋巴細(xì)胞免疫活性、抑制腫瘤生長(zhǎng)。Yan等［55］研究顯示，養(yǎng)陰扶正解毒方干預(yù)能升高H22荷瘤小鼠外周血、脾臟和腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞的比例，同時(shí)降低CD8+T淋巴細(xì)胞PD-1、TIGIT、TIM-3的表達(dá)，并顯著降低血清和腫瘤組織中炎癥和免疫抑制細(xì)胞因子（包括IL-1β、IL-6和IL-10）的表達(dá)，提高效應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α和IFN-γ的表達(dá)，此外，腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet增加，Eomes發(fā)生降解。研究表明養(yǎng)陰扶正解毒方可以通過(guò)調(diào)節(jié)CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭表型來(lái)阻止HCC的進(jìn)展。

3.2.3中藥調(diào)控DC中藥通過(guò)上調(diào)DC的數(shù)量，誘導(dǎo)DC成熟，使更多的腫瘤抗原被呈遞給效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，從而抑制HCC的生長(zhǎng)。俞永婷等［56］將H22荷瘤小鼠經(jīng)脹果甘草多糖佐助DC疫苗治療后，肝癌組織中DC表面標(biāo)志分子CD80、CD86和MHC-Ⅱ的表達(dá)水平上調(diào)，荷瘤小鼠血清中IL-12和IFN-γ含量升高，IL-10和IL-4含量降低。Zhang等［57］研究了枸杞多糖的片段LBP3對(duì)腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞（tumor-associated dendritic cells，TDC）免疫功能的影響及其機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LBP3可上調(diào)TDC上MHCⅡ、CD80、CD86的表達(dá)，提高TDC分泌TNF-α水平，增強(qiáng)TDC促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和免疫抑制的能力，且可以降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白IRE1α、GRP78、XBP1和CHOP的高表達(dá)，減少脂質(zhì)積累，提高共刺激分子在毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的TDC上的低表達(dá)。研究表明LBP3可通過(guò)改善毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并抑制IRE1α-XBP1通路，減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，提高TDC刺激T淋巴細(xì)胞的功能，從而對(duì)H22荷瘤小鼠表現(xiàn)出抗腫瘤效果。伍玉南等［58］研究發(fā)現(xiàn)鱉龍軟肝湯含藥血漿對(duì)HBV相關(guān)肝癌患者外周血DC的增殖有促進(jìn)作用。Yao等［59］建立了小鼠HCC的原位移植模型，并應(yīng)用玉屏風(fēng)顆粒干預(yù)。結(jié)果顯示，玉屏風(fēng)顆粒降低了腫瘤和鄰近組織中胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、TSLP受體和OX40L的水平，增加了DC的CD80、CD86和MHC-II的表達(dá)，增加了Th1細(xì)胞因子（IL-12、TNF-α和IFN-γ）的水平和Th1/Th2比值，降低了Th2細(xì)胞因子（IL-4、IL-5和IL-10）的水平，研究證實(shí)玉屏風(fēng)顆粒改善HCC小鼠腫瘤微環(huán)境的機(jī)制與DC介導(dǎo)的TSLP-OX40L通路有關(guān)。

綜上所述，中藥能調(diào)控免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫監(jiān)視，避免癌細(xì)胞免疫逃逸，從而抑制HCC的進(jìn)展。其主要通過(guò)下調(diào)促腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量、活性和上調(diào)抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量、活性，改善其功能障礙來(lái)抑制HCC。此外，目前大部分中藥調(diào)控免疫細(xì)胞干預(yù)HCC的研究集中在Treg、NK細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞上，TAM、MDSC和DC的研究較少，有待進(jìn)一步研究。此外，中藥是如何調(diào)控免疫細(xì)胞從而發(fā)揮抗HCC的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。有關(guān)中藥調(diào)控免疫細(xì)胞治療HCC的機(jī)制總結(jié)見(jiàn)表1、2和圖2。

4小結(jié)與展望

HCC作為全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然目前已有大量的治療手段，但其復(fù)發(fā)率及死亡率仍然較高，治療方法需要進(jìn)一步完善。免疫細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境中重要的成員，對(duì)HCC的生長(zhǎng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移起著重要作用。因此，探討免疫細(xì)胞在HCC中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有助于HCC治療的研究。在HCC中，促腫瘤免疫細(xì)胞發(fā)揮著負(fù)向調(diào)節(jié)的作用，包括M2巨噬細(xì)胞、Treg、MDSC等，起免疫抑制作用；抗腫瘤免疫細(xì)胞發(fā)揮著正向調(diào)節(jié)的作用，包括M1巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、DC等，其進(jìn)行免疫監(jiān)視，阻礙腫瘤進(jìn)展。腫瘤發(fā)展過(guò)程形成的免疫抑制微環(huán)境，使免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能障礙或具有促腫瘤作用的細(xì)胞，以滿(mǎn)足癌細(xì)胞的生長(zhǎng)需求。本文綜述國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中藥能調(diào)控免疫細(xì)胞的數(shù)量及功能，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，這為中醫(yī)藥臨床干預(yù)HCC進(jìn)程提供新的證據(jù)。但是，目前中醫(yī)藥調(diào)控免疫細(xì)胞抑制HCC的發(fā)生發(fā)展研究仍存有不足：（1）就本文總結(jié)的6種免疫細(xì)胞來(lái)說(shuō)，中藥調(diào)控免疫細(xì)胞干預(yù)HCC的研究集中于Treg、NK細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞，TAM、MDSC和DC的研究較少；并且中藥調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)揮抗HCC的機(jī)制有待進(jìn)一步明確。（2）免疫細(xì)胞在HCC中的作用機(jī)制復(fù)雜，癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子等之間的作用相互交織，因此很難闡明中藥確切作用于單一靶點(diǎn)還是多靶點(diǎn)調(diào)控免疫干預(yù)HCC。（3）目前中醫(yī)藥在干預(yù)HCC方面的研究仍以基礎(chǔ)研究為主，臨床研究數(shù)據(jù)尚缺乏。現(xiàn)階段可以深入研究中藥調(diào)控TAM、MDSC和DC對(duì)HCC的影響，進(jìn)一步明確中醫(yī)藥調(diào)控免疫細(xì)胞干預(yù)HCC的作用機(jī)制，再結(jié)合中醫(yī)藥臨床研究，為肝癌的治療提供新視角及新思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：龍麗娟負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；王宗玉、趙雅麗、覃川福參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；邱華負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]SUNG H，F(xiàn)ERLAY J，SIEGEL RL，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.DOI：10.3322/caac.21660.

[2]VOGEL A，MEYER T，SAPISOCHIN G，et al.Hepatocellular carcinoma[J].The Lancet，2022，400（10360）：1345-1362.DOI：10.1016/S0140-6736（22）01200-4.

[3]ANWANWAN D，SINGH SK，SINGH S，et al.Challenges in liver cancer and possible treatment approaches[J].Biochim Biophys Acta Rev Cancer，2020，1873（1）：188314.DOI：10.1016/j.bbcan.2019.188314.

[4]QUAN H，SHI L，CHEN J，et al.Research progress of tumor microen?vironment in hepatocelluar carcinoma[J].Anti Tumor Pharm，2023，13（2）：150-154.DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.02.03.

權(quán)虎，石磊，陳杰，等.腫瘤微環(huán)境在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展[J].腫瘤藥學(xué)，2023，13（2）：150-154.DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.02.03.

[5]WANG WQ，GAO ZH，YIN CJ.A methodological study of traditional Chinese medicine treatment of primary liver cancer[J].J Clin Hepatol，2021，37（9）：2009-2015.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.003.

王偉芹，高占華，尹常健.中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的方法學(xué)研究[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（9）：2009-2015.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.003.

[6]WANG ZY，GAO L，HU SP，et al.Discussion on tumor immune micro?environment and the application of traditional Chinese medicine based on the theory of“healthy and evil Qi”[J].Mod Chin Clin Med，2023，30（6）：71-75.DOI：10.3969/j.issn.2095-6606.2023.06.016.

王郅宜，高磊，胡少樸，等.從正邪理論探討腫瘤免疫微環(huán)境及中醫(yī)辨治思路[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2023，30（6）：71-75.DOI：10.3969/j.issn.2095-6606.2023.06.016.

[7]CAI X，YU LH，LIU XL，et al.Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer（2022 edition）[J].Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis，2024，34（4）：351-354.DOI：10.3969/j.issn.1005-0264.2024.004.015.

蔡雪，于莉華，劉曉利，等.基于免疫微環(huán)境探討?zhàn)B陰扶正解毒法治療原發(fā)性肝癌[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2024，34（4）：351-354.DOI：10.3969/j.issn.1005-0264.2024.004.015.

[8]DUNN GP，BRUCE AT，IKEDA H，et al.Cancer immunoediting：Fromimmunosurveillance to tumor escape[J].Nat Immunol，2002，3（11）：991-998.DOI：10.1038/ni1102-991.

[9]WANG P，QIU JN，WANG ZX，et al.Research advances in tumor-as?sociated macrophages in hepatocellular carcinoma microenviron?ment[J].J Clin Hepatol，2023，39（5）：1212-1218.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.05.033.

汪鵬，仇建南，王忠夏，等.肝癌微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（5）：1212-1218.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.05.033.

[10]MIRLEKAR B.Tumor promoting roles of IL-10，TGF-β，IL-4，and IL-35：Its implications in cancer immunotherapy[J].SAGE Open Med，2022，10：20503121211069012.DOI：10.1177/20503121211069012.

[11]WANG D，YANG L，YUE DL，et al.Macrophage-derived CCL22 pro?motes an immunosuppressive tumor microenvironment via IL-8 in malignant pleural effusion[J].Cancer Lett，2019，452：244-253.DOI：10.1016/j.canlet.2019.03.040.

[12]ZHANG H，LIU L，LIU JB，et al.Roles of tumor-associated macro?phages in anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy for solid cancers[J].Mol Cancer，2023，22（1）：58.DOI：10.1186/s12943-023-01725-x.

[13]ZHANG QW，LIU L，GONG CY，et al.Prognostic significance of tu?mor-associated macrophages in solid tumor：A meta-analysis of the literature[J].PLoS One，2012，7（12）：e50946.DOI：10.1371/jour?nal.pone.0050946.

[14]LAN YT，F(xiàn)AN XP，F(xiàn)AN YC，et al.Change in the Treg/Th17 cell imbal?ance in hepatocellular carcinoma patients and its clinical value[J].Medicine，2017，96（32）：e7704.DOI：10.1097/MD.0000000000007704.

[15]YU SZ，WANG Y，HOU J，et al.Tumor-infiltrating immune cells in he?patocellular carcinoma：Tregs is correlated with poor overall survival[J].PLoS One，2020，15（4）：e0231003.DOI：10.1371/journal.pone.0231003.

[16]AJITH A，MERIMI M，ARKI MK，et al.Immune regulation and thera?peutic application of T regulatory cells in liver diseases[J].Front Im?munol，2024，15：1371089.DOI：10.3389/fimmu.2024.1371089.

[17]CHEN X，DU Y，HU QQ，et al.Tumor-derived CD4+CD25+regulatory T cells inhibit dendritic cells function by CTLA-4[J].Pathol Res Pract，2017，213（3）：245-249.DOI：10.1016/j.prp.2016.12.008.

[18]HOECHST B，ORMANDY LA，BALLMAIER M，et al.A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma pa?tients induces CD4+CD25+Foxp3（+）T cells[J].Gastroenterology，2008，135（1）：234-243.DOI：10.1053/j.gastro.2008.03.020.

[19]ZHANG XY，F(xiàn)U X，LI TY，et al.The prognostic value of myeloid de?rived suppressor cell level in hepatocellular carcinoma：A systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2019，14（12）：e0225327.DOI：10.1371/journal.pone.0225327.

[20]LU LC，CHANG CJ，HSU CH.Targeting myeloid-derived suppressor cells in the treatment of hepatocellular carcinoma：Current state and future perspectives[J].J Hepatocell Carcinoma，2019，6：71-84.DOI：10.2147/JHC.S159693.

[21]HOECHST B，VOIGTLAENDER T，ORMANDY L，et al.Myeloid de?rived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepa?tocellular carcinoma via the NKp30 receptor[J].Hepatology，2009，50（3）：799-807.DOI：10.1002/hep.23054.

[22]WU Y，KUANG DM，PAN WD，et al.Monocyte/macrophage-elicited natural killer cell dysfunction in hepatocellular carcinoma is medi?ated by CD48/2B4 interactions[J].Hepatology，2013，57（3）：1107-1116.DOI：10.1002/hep.26192.

[23]EASOM NJW，STEGMANN KA，SWADLING L，et al.IL-15 over?comes hepatocellular carcinoma-induced NK cell dysfunction[J].Front Immunol，2018，9：1009.DOI：10.3389/fimmu.2018.01009.

[24]YU LH，LIU XL，WANG XH，et al.TIGIT+TIM-3+NK cells are corre?lated with NK cell exhaustion and disease progression in patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J].Oncoim?munology，2021，10（1）：1942673.DOI：10.1080/2162402X.2021.194 2673.

[25]LUO QZ，LUO WG，ZHU Q，et al.Tumor-derived soluble MICA ob?structs the NKG2D pathway to restrain NK cytotoxicity[J].Aging Dis，2020，11（1）：118-128.DOI：10.14336/AD.2019.1017.

[26]XU XZ，TAN YL，QIAN Y，et al.Clinicopathologic and prognostic sig?nificance of tumor-infiltrating CD8+T cells in patients with hepatocellu?lar carcinoma：A meta-analysis[J].Medicine，2019，98（2）：e13923.DOI：10.1097/MD.0000000000013923.

[27]JIANG WQ，HE YJ，HE WG，et al.Exhausted CD8+T cells in the tu?mor immune microenvironment：New pathways to therapy[J].Front Immunol，2020，11：622509.DOI：10.3389/fimmu.2020.622509.

[28]ZHENG CH，ZHENG LT，YOO JK，et al.Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing[J].Cell，2017，169（7）：1342-1356.e16.DOI：10.1016/j.cell.2017.05.035.

[29]WANG S，WANG R，XU N，et al.SULT2B1-CS-DOCK2 axis regu?lates effector T-cell exhaustion in HCC microenvironment[J].Hepa?tology，2023，78（4）：1064-1078.DOI：10.1097/HEP.0000000000000025.

[30]PU J，XU ZM，NIAN JH，et al.M2 macrophage-derived extracellular vesicles facilitate CD8+T cell exhaustion in hepatocellular carcinoma via the miR-21-5p/YOD1/YAP/β-catenin pathway[J].Cell Death Dis?cov，2021，7（1）：182.DOI：10.1038/s41420-021-00556-3.

[31]ROBERTS EW，BROZ ML，BINNEWIES M，et al.Critical role for CD103+/CD141+dendritic cells bearing CCR7 for tumor antigen traf?ficking and priming of T cell immunity in melanoma[J].Cancer Cell，2016，30（2）：324-336.DOI：10.1016/j.ccell.2016.06.003.

[32]DU Y，CHEN X，LIN XQ，et al.Tumor-derived CD4+CD25+Tregs in?hibit the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells[J].Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（7）：2665-2669.DOI：10.7314/apjcp.2015.16.7.2665.

[33]ZHOU GY，SPRENGERS D，BOOR PPC，et al.Antibodies against im?mune checkpoint molecules restore functions of tumor-infiltrating T cells in hepatocellular carcinomas[J].Gastroenterology，2017，153（4）：1107-1119.e10.DOI：10.1053/j.gastro.2017.06.017.

[34]LIU XY，CAO MD，LAN Y，et al.Effects of sinomenine on“7nAChR-involved M2 polarization of macrophages and TAM polarization in hepatoma ascitic tumor mouse model[J].Tradit Chin Drug Res Clin Pharmacol，2022，33（12）：1645-1653.DOI：10.19378/j.issn.1003-9783.2022.12.008.

劉新迎，曹敏蝶，藍(lán)燕，等.青藤堿對(duì)“7nAChR參與的巨噬細(xì)胞M2極化和小鼠肝癌TAM極化的干預(yù)作用[J].中藥新藥與臨床藥理，2022，33（12）：1645-1653.DOI：10.19378/j.issn.1003-9783.2022.12.008.

[35]SU Q，CHEN HR，LU J，et al.Experimental study of Corydalis saxi?cola total alkaloids inhibiting M2-type macrophages against mice liver cancer[J].J Chin Med Mater，2023，46（7）：1760-1765.DOI：10.13863/j.issn1001-4454.2023.07.031.

蘇倩，陳好然，陸潔，等.巖黃連總生物堿抑制M2型巨噬細(xì)胞抗小鼠肝癌實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥材，2023，46（7）：1760-1765.DOI：10.13863/j.issn1001-4454.2023.07.031.

[36]HAN Z，LIU S，LIN HS，et al.Inhibition of murine hepatoma tumor growth by cryptotanshinone involves TLR7-dependent activation of macrophages and induction of adaptive antitumor immune defenses[J].Cancer Immunol Immunother，2019，68（7）：1073-1085.DOI：10.1007/s00262-019-02338-4.

[37]ZHANG Y，DONG J，GUO B，et al.Effect of Sanjie tablet on macro?phage polarization and MAPK/JNK signaling pathway in rats with liver cancer[J].Chin J Anat，2023，46（5）：406-410，439.DOI：10.3969/j.issn.1001-1633.2023.05.008.

張遠(yuǎn)，董晶，國(guó)濱，等.散結(jié)片對(duì)肝癌大鼠巨噬細(xì)胞極化及MAPK/JNK信號(hào)通路的作用機(jī)制[J].解剖學(xué)雜志，2023，46（5）：406-410，439.DOI：10.3969/j.issn.1001-1633.2023.05.008.

[38]PENG L，ZHANG X，ZUO AX，et al.Polysaccharides from aconiturn brachypodum Diels ameliorate liver metastasis via regulating Treg cells[J].J Yunnan Univ Chin Med，2023，46（4）：75-80.DOI：10.19288/j.cnki.issn.1000-2723.2023.04.015.

彭磊，張霞，左愛(ài)學(xué)，等.雪上一枝蒿多糖調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制肝癌肺轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究[J].云南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，46（4）：75-80.DOI：10.19288/j.cnki.issn.1000-2723.2023.04.015.

[39]GAO JW，XU K，RAN R，et al.Impacts of solanine on tumor immune escape mediated by Treg cells in hepatocellular carcinoma[J].China Mod Dr，2021，59（18）：35-38，42，193.

高聚偉，徐凱，冉冉，等.龍葵堿對(duì)肝癌Treg細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2021，59（18）：35-38，42，193.

[40]WU L，YANG FR，XING ML，et al.Multi-material basis and multi-mechanisms of the Dahuang Zhechong pill for regulating Treg/Th1 balance in hepatocellular carcinoma[J].Phytomedicine，2022，100：154055.DOI：10.1016/j.phymed.2022.154055.

[41]ZHANG LJ.Basic research on QHF compound's application in re?sisting immune escape of liver cancer by chemotactic Tregs cells[D].Yichang：China Three Gorges University，2021.

張麗瑾.QHF復(fù)方通過(guò)趨化Tregs細(xì)胞抗肝癌免疫逃逸的應(yīng)用基礎(chǔ)研究[D].宜昌：三峽大學(xué)，2021.

[42]TIAN S，LIAO L，ZHOU Q，et al.Curcumin inhibits the growth of liver cancer by impairing myeloid-derived suppressor cells in murine tu?mor tissues[J].Oncol Lett，2021，21（4）：286.DOI：10.3892/ol.2021.12547.

[43]NIE SC.Effect and mechanism of Jinmao Jiedu recipe on recruit?ment and differentiation of marrow-derived inhibitory cells induced by hepatic stellate cells[D].Shanghai：Naval Medical University，2023.

聶姝常.金貓解毒方對(duì)肝星狀細(xì)胞誘導(dǎo)的髓源性抑制細(xì)胞募集和分化的影響及機(jī)制探究[D].上海：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)，2023.

[44]XIE YJ，ZHANG Y，WEI XH，et al.Jianpi Huayu Decoction attenuates the immunosuppressive status of H22 hepatocellular carcinoma-bear?ing mice：By targeting myeloid-derived suppressor cells[J].Front Pharmacol，2020，11：16.DOI：10.3389/fphar.2020.00016.

[45]FENG XY，CHEN BC，LI JC，et al.Gansui-Banxia Decoction extrac?tion inhibits MDSCs accumulation via AKT/STAT3/ERK signaling pathways to regulate antitumor immunity in C57bl/6 mice[J].Phyto?medicine，2021，93：153779.DOI：10.1016/j.phymed.2021.153779.

[46]XIE X，SHEN W，ZHOU YR，et al.Characterization of a polysaccha?ride from Eupolyphaga sinensis walker and its effective antitumor activity via lymphocyte activation[J].Int J Biol Macromol，2020，162：31-42.DOI：10.1016/j.ijbiomac.2020.06.120.

[47]SONG AP，DING TT，WEI N，et al.Schisandrin B induces HepG2 cells pyroptosis by activating NK cells mediated anti-tumor immunity[J].Toxicol Appl Pharmacol，2023，472：116574.DOI：10.1016/j.taap.2023.116574.

[48]FU R，YU FJ，WU WQ，et al.Bufalin enhances the killing efficacy of NK cells against hepatocellular carcinoma by inhibiting MICA shed?ding[J].Int Immunopharmacol，2021，101（Pt B）：108195.DOI：10.1016/j.intimp.2021.108195.

[49]WANG H，QI XZ，JIA WT，et al.The immunoregulatory effect of aco?nite treatment on H22 tumor-bearing mice via modulating adaptive immunity and natural killer-related immunity[J].Evid Based Comple?ment Alternat Med，2023，2023：1481114.DOI：10.1155/2023/1481114.

[50]YUAN Q，YAO F，LIU M，et al.Study of the mechanism of improving NK cell activity in the immunosuppressive microenvironment of he?patocellular carcinoma by Yupingfeng powder through STAT3[J].J Nantong Univ Med Sci，2023，43（3）：211-215.DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2023.03.003.

袁琴，姚霏，劉敏，等.玉屏風(fēng)散通過(guò)STAT3改善肝細(xì)胞肝癌免疫抑制微環(huán)境中NK細(xì)胞活性的機(jī)制研究[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023，43（3）：211-215.DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2023.03.003.

[51]LI M，JIANG CZ，CHEN JT，et al.Formononetin enhances the antitu?mor effect of H22 hepatoma transplanted mice[J].Chin J Cell MolImmunol，2023，39（12）：1063-1068.DOI：10.13423/j.cnki.cjcmi.009768.

李汨，蔣承志，陳建婷，等.芒柄花黃素對(duì)小鼠H22肝癌移植瘤的抗腫瘤作用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2023，39（12）：1063-1068.DOI：10.13423/j.cnki.cjcmi.009768.

[52]GUO DF，ZHANG M，ZHANG XD，et al.Experimental observation of pectolinarigenin in promoting CD8+T cell infiltration in mice bearing hepatocellular carcinoma[J/CD].Pract J Organ Transplant Electron Ver?sion，2022，10（4）：347-352.DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2022.04.011.

郭丹風(fēng)，張銘，張笑丹，等.柳穿魚(yú)黃素促進(jìn)肝癌小鼠腫瘤中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)的實(shí)驗(yàn)性觀察[J/CD].實(shí)用器官移植電子雜志，2022，10（4）：347-352.DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2022.04.011.

[53]GAO M，ZHANG DJ，JIANG CH，et al.Paeoniflorin inhibits hepatocel?lular carcinoma growth by reducing PD-L1 expression[J].Biomed Pharmacother，2023，166：115317.DOI：10.1016/j.biopha.2023.115317.

[54]MA XJ，LIU B，WANG L，et al.Modified Danggui Beimu Kushen pills inhibit tumor growth and regulates T cell subsets in H22 hepatocellu?lar carcinoma-bearing mice[J].Chin J Exp Tradit Med Formulae，2024，30（12）：87-96.DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20232224.

馬曉潔，劉犇，王磊，等.加味當(dāng)歸貝母苦參丸對(duì)H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤及T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2024，30（12）：87-96.DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20232224.

[55]YAN FN，WANG XH，XIE YQ，et al.Yangyin Fuzheng Jiedu Prescrip?tion exerts anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma by allevi?ating exhausted T cells[J].Phytomedicine，2021，91：153722.DOI：10.1016/j.phymed.2021.153722.

[56]YU YT，NADIREMU XKLT，LU YQ，et al.Immunotherapeutic effect of dendritic cell vaccine assisted by Glycyrrhiza in flata polysaccha?rides in H22 hepatoma-bearing mice[J].Chin J Hosp Pharm，2024，44（1）：35-41.DOI：10.13286/j.1001-5213.2024.01.06.

俞永婷，娜迪熱木·肖克拉提，盧泳強(qiáng)，等.脹果甘草多糖佐助的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗對(duì)H22肝癌荷瘤小鼠的免疫治療作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2024，44（1）：35-41.DOI：10.13286/j.1001-5213.2024.01.06.

[57]ZHANG ML，CHEN YP，WANG Q，et al.Lycium barbarum L.poly?saccharide LBP3 exerts the anti-tumor effect through enhancing the function of tumor-associated dendritic cells via inhibiting IRE1“-XBP1 pathway of ER stress[J].J Funct Foods，2024，112：105950.DOI：10.1016/j.jff.2023.105950.

[58]WU YN，LI X，ZHANG D，et al.Influence of beilong Ruangan Decoc?tion on perliferation of peripheral blood dendritic cells from HBV re?lated hepatocellular carcinoma patients[J].Liaoning J Tradit Chin Med，2019，46（3）：646-649，673.DOI：10.13192/j.issn.1000-1719.2019.03.060.

伍玉南，李秀，張冬，等.鱉龍軟肝湯含藥血漿對(duì)HBV相關(guān)性肝癌患者外周血樹(shù)突狀細(xì)胞增殖的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2019，46（3）：646-649，673.DOI：10.13192/j.issn.1000-1719.2019.03.060.

[59]YAO F，YUAN Q，SONG XD，et al.Yupingfeng granule improves Th2-biased immune state in microenvironment of hepatocellular car?cinoma through TSLP-DC-OX40L pathway[J].Evid Based Comple?ment Alternat Med，2020，2020：1263053.DOI：10.1155/2020/1263053.

收稿日期：2024-05-30；錄用日期：2024-07-17

本文編輯：劉曉紅