[摘要] 牙髓根尖周病是常見的口腔感染性疾病，可影響口頜系統(tǒng)的健康。近年來，有越來越多的研究報道牙髓根尖周病和糖尿病的關(guān)系，但二者相互影響的潛在機制仍未闡明。本文通過回顧近期文獻，主要從糖尿病胰島素抵抗、微生物免疫炎癥反應(yīng)、成骨與破骨的失衡和氧化應(yīng)激等方面總結(jié)牙髓根尖周病與糖尿病的相關(guān)性和相互作用的可能機制，以期為糖尿病患者的牙髓根尖周病治療提供理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 牙髓病； 根尖周??； 糖尿?。?微生物； 免疫

[中圖分類號] R781.3 [文獻標志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2025009

牙髓根尖周病是臨床最常見的口腔感染性疾病之一，嚴重時可引起根尖周膿腫、牙源性頜骨骨髓炎，甚至導(dǎo)致牙齒松動脫落，影響口頜系統(tǒng)的健康[1]。糖尿病是以胰島素代謝紊亂為特征的慢性代謝性疾病，常伴有組織愈合困難、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，可對口腔組織的愈合產(chǎn)生不利影響[2]。因此，牙髓根尖周病合并糖尿病患者的治療給臨床工作帶來巨大挑戰(zhàn)。

既往多數(shù)研究[3-4]探討了牙周病與糖尿病的關(guān)系及相互作用機制，牙髓根尖周病與牙周病有相似之處，即主要病因均為微生物感染[5-6]，近年來有研究發(fā)現(xiàn)牙髓根尖周病與糖尿病亦存在關(guān)聯(lián)，但相關(guān)機制仍不明確。通過查閱近期文獻，本文對牙髓根尖周病與糖尿病的相關(guān)性、二者相互影響的可能機制和預(yù)后作一綜述，旨在為糖尿病患者牙髓根尖周病的臨床診治和基礎(chǔ)研究提供新思路。

1 牙髓根尖周病與糖尿病相關(guān)性的流行病學研究證據(jù)

牙髓根尖周病與糖尿病關(guān)系密切，有學者[7]進行橫斷面配對研究，在50名1型糖尿病患者和100名年齡和性別匹配的非糖尿病患者的口腔影像學檢查記錄中，分別有58%和15%的受試者患有根尖周炎，76%和44%的受試者有根管治療史，差異均有統(tǒng)計學意義；雙變量邏輯回歸分析表明根管治療（OR=10.435；95% CI=3.128～34.812；P=0.000）和根尖周炎（OR=3.508；95% CI=1.339～9.192；P=0.011） 與1型糖尿病存在顯著相關(guān)性。Srivastava等[8]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者比健康受試者患髓石的風險高1.81倍，提示當影像學檢查發(fā)現(xiàn)髓石時，應(yīng)注意患者是否有其他潛在的系統(tǒng)性疾病。GonzalezMarrero等[9]選取診斷為牙髓病的2 979顆牙齒（糖尿病患者牙齒682顆，非糖尿病患者牙齒2 297顆）進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在患者年齡小于40歲的亞組中，糖尿病組有癥狀性不可復(fù)性牙髓炎的患病率明顯高于非糖尿病組，這種疼痛敏感性增高可能與糖尿病患者牙髓的促炎癥狀態(tài)和糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)；而60歲以上的老年糖尿病患者牙髓反應(yīng)延遲，疼痛強度降低，易忽視牙髓炎的癥狀進展為牙髓壞死的狀態(tài)。Loureiro等[10]進一步對患有根尖周炎的糖尿病患者和系統(tǒng)健康患者的根尖周組織進行蛋白質(zhì)組學分析，共檢測出65種表達量存在差異的蛋白質(zhì)，大多數(shù)與免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凋亡和蛋白水解有關(guān)，該結(jié)果為深入進行分子生物學研究提供了依據(jù)。

綜上所述，這些臨床研究均表明牙髓根尖周病與糖尿病存在密切關(guān)聯(lián)，但目前仍需樣本量更大、隨訪時間較長的前瞻性流行病學研究以得出更客觀的結(jié)果。

2 牙髓根尖周病對糖尿病發(fā)生、發(fā)展的影響機制

2.1 增強胰島素抵抗

已有研究證明，根尖周病變可能通過降低胰島素受體底物水平，使胰島素信號傳導(dǎo)受限，造成胰島素抵抗[11]，以及通過降低胰島素敏感性、胰島素刺激后蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）絲氨酸磷酸化和4型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白含量[12]，對糖尿病產(chǎn)生負面作用。但現(xiàn)有研究在根尖周病變對糖尿病患者血糖水平的影響方面仍具爭議，有研究[13]發(fā)現(xiàn)，患有慢性根尖周炎合并牙周炎的糖尿病大鼠，其血糖水平比僅患有糖尿病的大鼠有顯著增加。然而Prieto等[14]指出，在30 d的研究周期中，單顆牙根尖周病變并不會影響糖尿病大鼠的血糖水平，但根尖周炎能夠進一步降低糖尿病大鼠的血清白蛋白水平并增加尿酸水平，從而增強糖尿病對腎組織的影響，然而目前僅在動物模型中觀察到這種變化，仍需進一步探究人體中相關(guān)指標是否受根尖周病變的影響。

2.2 微生物的免疫炎癥效應(yīng)

大量研究[15-17]已證實牙周炎與糖尿病高度相關(guān)，由于牙髓根尖周病與牙周炎有相似的微生物感染過程，因此相關(guān)病原體可能對糖尿病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，其主要機制為病原菌在機體內(nèi)引起的免疫炎癥反應(yīng)。以革蘭陰性菌為主的厭氧菌在牙髓根尖周病發(fā)病過程中起重要作用，可通過胞壁發(fā)泡或死亡崩解釋放胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），LPS是一種內(nèi)毒素，具有極強的致炎效應(yīng)。LPS可通過經(jīng)典活化途徑刺激巨噬細胞分化為具有促炎表型的M1巨噬細胞[18]，其分泌的炎性細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL） -1β 和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） -α，會造成胰島β細胞的凋亡，并減少葡萄糖刺激的胰島素分泌， 推動糖尿病的進展[19]。Blasco-Baque等[20]用口腔感染性疾病常見細菌牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）、具核梭桿菌和中間普氏菌等特定的活病原體感染高脂喂養(yǎng)小鼠的牙周組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病原體誘導(dǎo)的牙周炎增強其胰島素抵抗及葡萄糖代謝障礙；給高脂喂養(yǎng)小鼠持續(xù)注射1個月的低劑量P. gingivalis-LPS，加重了高脂飲食誘導(dǎo)的葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗，表明P. gingivalis-LPS可能是解釋微生物對代謝疾病的影響的主要分子機制。另外Gomes等[21]的一篇系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的平均空腹LPS水平顯著高于非糖尿病受試者，他們認為糖尿病患者的LPS清除率似乎較低，易導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，惡化糖尿病的控制。

綜上，上述研究為牙髓根尖周病相關(guān)微生物對糖尿病的影響機制提供了一定思路，然而現(xiàn)有研究尚少，許多問題有待探索。例如：牙髓根尖周病能否通過改變外周血微生物組成來影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展；牙髓根尖周病微生物組成的差異是否對糖尿病有不同的作用等。

3 糖尿病對牙髓根尖周病發(fā)生、發(fā)展的影響機制

3.1 成骨/破骨失衡

牙髓根尖周病可破壞根尖周骨質(zhì)，糖尿病及高血糖狀態(tài)能通過多種途徑導(dǎo)致骨代謝失衡。Ballato等[22]通過臨床流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳（定義為糖化血紅蛋白≥7%） 可導(dǎo)致循環(huán)成骨祖細胞水平升高，這可能是成骨細胞凋亡增加所致的生理反應(yīng)。An等[23]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，高糖條件培養(yǎng)促進了骨髓來源的巨噬細胞向成熟破骨細胞分化，并增強破骨細胞的骨吸收；在糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)全身骨密度顯著降低及小梁骨的微結(jié)構(gòu)部分破壞，而胰島素能一定程度上改善骨密度和骨微結(jié)構(gòu)。

還有研究[24]通過大鼠根尖周病變模型發(fā)現(xiàn)，降糖藥二甲雙胍能降低核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL） /骨保護素比例，進而減少破骨細胞數(shù)量和骨吸收面積，抑制根尖周病變。另外，糖尿病患者常缺乏維生素D3，維生素D3補充劑對1型糖尿病患者牙髓干細胞的成骨分化具有積極作用[25]。因此，糖尿病導(dǎo)致的成骨破骨分化異常與根尖周炎骨質(zhì)吸收與重塑的關(guān)系密不可分，而使用相關(guān)藥物控制糖尿病，能夠有效改善根尖周病變導(dǎo)致的骨吸收。

3.2 微生物的免疫炎癥效應(yīng)

細菌等病原微生物進入牙髓和根尖周組織后，會引起一系列的免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，糖尿病能夠影響炎癥及免疫的微環(huán)境。Alsamahi等[26]觀察比較了糖尿病和非糖尿病受試者正常的牙髓組織，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者牙髓中巨噬細胞和樹突狀細胞標志物CD68和CD83的表達顯著增加，伴隨著炎癥細胞因子IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α的表達明顯增加、先天性炎癥標志物Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR） 2和TLR4顯著增加，而調(diào)節(jié)性T細胞標志物叉頭框蛋白P3表達降低，這些炎性因子水平的改變可使牙髓組織形態(tài)發(fā)生變化。動物實驗[27]也證明，高血糖微環(huán)境下，蓋髓后的牙髓組織炎性細胞數(shù)量增加，牙本質(zhì)橋厚度顯著降低，若使用胰島素控制血糖水平至正常，牙髓愈合情況與對照組無顯著差異。

糖尿病會影響根尖周炎的免疫反應(yīng)模式，輔助性T （T helper，Th） 17細胞反應(yīng)是其主要的炎癥途徑，其效應(yīng)因子IL-17水平升高[28-29]，刺激細胞產(chǎn)生各種促炎細胞因子，從而增強組織的炎癥反應(yīng)及成骨/破骨的失衡；而Th1細胞反應(yīng)相對受到抑制，使干擾素（interferon，IFN） -γ的釋放減少[30]。盡管IFN-γ的缺乏能抑制炎癥細胞的遷移并降低RANKL的水平，但有研究[31]發(fā)現(xiàn)，缺乏IFN-γ的小鼠更容易感染伴放線菌團聚桿菌。另外一項研究[32]表明，2型糖尿病患者在發(fā)生原發(fā)性牙髓感染時，根管內(nèi)攜帶白色念珠菌的概率更高。Soza-Bola?os等[33]發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)甲烷古菌在2型糖尿病患者的壞死根管組織中顯著增加，可能與疼痛程度增加相關(guān)。由此可見，糖尿病使牙髓根尖周組織的微生物群發(fā)生改變，能進一步加強微生物及其代謝產(chǎn)物的促炎作用。

此外，Vázquez-Ramos等[34]通過探究牙髓根尖周病相關(guān)的根管微生物的抗微生物耐藥性基因發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者牙髓根尖周病易復(fù)發(fā)、感染難以控制的原因，不僅是免疫反應(yīng)的失調(diào)，還有口腔細菌常出現(xiàn)抗菌素耐藥性。

3.3 氧化應(yīng)激加劇

氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化產(chǎn)物過量導(dǎo)致的氧化和抗氧化作用的失衡，是多種疾病狀態(tài)的致病因素[35-36]。研究[37]發(fā)現(xiàn)，高血糖可加劇葡萄糖氧化并介導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS） 的過度產(chǎn)生，導(dǎo)致人牙髓細胞（human dental pulp cell，hDPC） 的氧化應(yīng)激和不可逆的損傷。Milosavljevi?等[38]也證實糖尿病促使hDPC誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的表達顯著升高，超氧化物歧化酶活性降低，使牙髓組織失去抗氧化劑的保護作用， 加劇炎癥反應(yīng)。不僅如此，ROS 的過量產(chǎn)生會損害hDPC線粒體形態(tài)和功能[39]，對牙髓組織造成不可逆的影響。在此過程中，Akt-糖原合成酶激酶3β途徑受到抑制，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放，氧化應(yīng)激加劇，導(dǎo)致成牙本質(zhì)細胞樣細胞系mDPC6T的凋亡[40]。使用抗氧化劑可減輕上述過程，還可誘導(dǎo)線粒體的生物生成，降低hDPC的炎癥反應(yīng)[41]?？偠灾悄虿∧芡ㄟ^改變體內(nèi)氧化及抗氧化狀態(tài)對牙髓組織造成損傷。

4 糖尿病對牙髓根尖周病預(yù)后的影響

許多學者[2，42-45]提出，糖尿病會影響根管治療的成功率，可考慮將其作為術(shù)前重要的預(yù)后因素。一項薈萃分析[46]表明，糖尿病可能會增加牙髓治療后發(fā)生根尖周炎的風險。Arya等[47]選取了60顆牙髓壞死且根尖有透射影的下頜磨牙（面積≥2 mm×2 mm），分為2型糖尿?。ㄌ腔t蛋白≥6.5%）和非糖尿病組（糖化血紅蛋白lt;6.5%），經(jīng)過12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病組（80%） 相比，糖尿病組（43%） 的根尖周愈合率顯著降低。U?urAyd?n等[48]通過分析根管治療后分形維數(shù)的變化，證明糖尿病對分形維數(shù)的增加有負作用。此外，相較于其他系統(tǒng)性疾病，糖尿病對根管治療的結(jié)果影響最顯著，且糖尿病對根管治療成功率的降低尤其體現(xiàn)在患有根尖周炎的牙齒中；然而，當納入根尖周炎程度、根管充填質(zhì)量、修復(fù)方式和牙槽骨丟失水平等多因素進行分析時，糖尿病的影響并不顯著[49]。盡管如此，糖尿病的確在一定程度上影響根管治療臨床療效，術(shù)前應(yīng)對糖尿病患者患牙的基礎(chǔ)條件進行評估，選擇合適的治療方案，并告知患者可能的風險及不良預(yù)后。

糖尿病影響根管治療效果的原因有以下幾點。1） 血管生成能力下降：Martinho等[50]的動物實驗表明，糖尿病大鼠模型的牙周膜炎癥增加，血管壁欠清晰，且血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF） 水平較低，在誘導(dǎo)根尖周炎后VEGF水平并無生理性升高，推測糖尿病對根管治療的影響可能與血管生成過程的改變有關(guān)。2） 牙體組織結(jié)構(gòu)改變：有研究[51]通過推出實驗比較三氧化礦物凝聚體（mineral trioxideaggregate，MTA） 在糖尿病患者和健康受試者根管牙本質(zhì)界面的密封性，結(jié)果表明，糖尿病患者組MTA在根管內(nèi)的推出粘接強度顯著降低，且牙本質(zhì)小管密度較高，管周牙本質(zhì)較少，這些差異可能是糖尿病患者根管治療失敗率較高的原因。此外，Saghiri等[52]在實驗室條件下使用F3 ProTaper對糖尿病患者和對照組的牙本質(zhì)片進行牙本質(zhì)去除量的測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病組牙本質(zhì)去除量明顯較多，器械對牙本質(zhì)的穿透深度也明顯增加，這提示糖尿病不僅會導(dǎo)致根管治療后牙齒的強度降低，可能也會影響器械質(zhì)量、增加治療風險。3） 前文所述糖尿病導(dǎo)致成骨/破骨失衡、免疫炎癥反應(yīng)的變化及氧化應(yīng)激加劇均影響根管治療術(shù)后根尖周組織的愈合，不利于患牙的留存。

此外亦有研究[53]發(fā)現(xiàn)，牙髓治療改善了糖尿病的血糖控制和全身炎癥，但并未觀察到炎癥因子的持續(xù)減少和短期內(nèi)糖化血紅蛋白的下降。

5 小結(jié)

牙髓根尖周病與糖尿病關(guān)系密切。一方面，牙髓根尖周病可通過不同途徑導(dǎo)致胰島素抵抗從而對糖尿病產(chǎn)生負面影響，筆者認為鑒于微生物感染是牙髓根尖周病重要的致病因素，應(yīng)探究相關(guān)病原微生物是否會進入外周血循環(huán)對糖尿病產(chǎn)生不利因素，以期指導(dǎo)糖尿病患者的個性化治療，如是否需要使用全身性抗生素等；另一方面，糖尿病能通過影響骨代謝的平衡、改變免疫炎癥微環(huán)境，加劇氧化應(yīng)激等方面影響牙髓根尖周病的發(fā)生發(fā)展。值得注意的是，糖尿病患者在進行牙髓根尖周病臨床治療時，血糖水平的控制標準不明確，仍需要大量的臨床、基礎(chǔ)研究加以佐證，以改善其預(yù)后。同時還需分子生物學基礎(chǔ)實驗研究，進一步探索二者潛在的相互關(guān)系及可能機制。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

6 參考文獻

[1] Duncan HF， Kirkevang LL， Peters OA， et al. Treatment

of pulpal and apical disease： the European Society

of Endodontology （ESE） S3-level clinical practice

guideline[J]. Int Endod J， 2023， 56（Suppl 3）： 238-

295.

[2] Segura-Egea JJ， Cabanillas-Balsera D， Martín-González

J， et al. Impact of systemic health on treatment

outcomes in endodontics[J]. Int Endod J， 2023， 56

（Suppl 2）： 219-235.

[3] Lalla E， Papapanou PN. Diabetes mellitus and periodontitis：

a tale of two common interrelated diseases

[J]. Nat Rev Endocrinol， 2011， 7（12）： 738-748.

[4] Bendek MJ， Canedo-Marroquín G， Realini O， et al.

Periodontitis and gestational diabetes mellitus： a potential

inflammatory vicious cycle[J]. Int J Mol Sci，

2021， 22（21）： 11831.

[5] Gaeta C， Marruganti C， Ali IAA， et al. The presence

of Enterococcus faecalis in saliva as a risk factor for

endodontic infection[J]. Front Cell Infect Microbiol，

2023， 13： 1061645.

[6] Siqueira JF Jr， R??as IN. A critical analysis of research

methods and experimental models to study

the root canal microbiome[J]. Int Endod J， 2022， 55

（Suppl 1）： 46-71.

[7] Limeira FIR， Arantes DC， de Souza Oliveira C， et

al. Root canal treatment and apical periodontitis in a

Brazilian population with type 1 diabetes mellitus： a

cross-sectional paired study[J]. J Endod， 2020， 46

（6）： 756-762.

[8] Srivastava KC， Shrivastava D， Nagarajappa AK， et

al. Assessing the prevalence and association of pulp

stones with cardiovascular diseases and diabetes

mellitus in the Saudi Arabian population-a CBCT

based study[J]. Int J Environ Res Public Health，

2020， 17（24）： 9293.

[9] Gonzalez Marrero Y， Kobayashi Y， Ihsan MS， et al.

Altered prevalence of pulp diagnoses in diabetes

mellitus patients： a retrospective study[J]. J Endod，

2022， 48（2）： 208-212.e3.

[10] Loureiro C， Buzalaf MAR， Pessan JP， et al. Proteomic

analysis of infected root canals with apical

periodontitis in patients with type 2 diabetes mellitus：

a cross-sectional study[J]. Int Endod J， 2022， 55

（9）： 910-922.

[11] Astolphi RD， Curbete MM， Chiba FY， et al. Periapical

lesions decrease insulin signaling in rat skeletal

muscle[J]. J Endod， 2015， 41（8）： 1305-1310.

[12] Pereira RF， de Oliveira da Mota MS， de Lima

Coutinho Mattera MS， et al. Periapical lesions decrease

Akt serine phosphorylation and plasma membrane

GLUT4 content in rat skeletal muscle[J]. Clin

Oral Investig， 2016， 20（7）： 1625-1630.

[13] Cintra LT， da Silva Facundo AC， Prieto AK， et al.

Blood profile and histology in oral infections associated

with diabetes[J]. J Endod， 2014， 40（8）： 1139-

1144.

[14] Prieto AKC， Gomes-Filho JE， Azuma MM， et al. Influence

of apical periodontitis on stress oxidative parameters

in diabetic rats[J]. J Endod， 2017， 43（10）：

1651-1656.

[15] Chien WC， Fu E， Chung CH， et al. Type 2 diabetes

mellitus and periodontitis： bidirectional association

in population-based 15-year retrospective cohorts

[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2023， 108（11）： e1289-

e1297.

[16] Shi NX， Kong CF， Yuan L， et al. The bidirectional

relationship between periodontitis and diabetes： new

prospects for stem cell-derived exosomes[J]. Biomed

Pharmacother， 2023， 165： 115219.

[17] Zhao M， Xie Y， Gao W， et al. Diabetes mellitus promotes

susceptibility to periodontitis-novel insight into

the molecular mechanisms[J]. Front Endocrinol

（Lausanne）， 2023， 14： 1192625.

[18] Shapouri-Moghaddam A， Mohammadian S， Vazini

H， et al. Macrophage plasticity， polarization， and function

in health and disease[J]. J Cell Physiol， 2018，

233（9）： 6425-6440.

[19] Ying W， Fu WX， Lee YS， et al. The role of macrophages

in obesity-associated islet inflammation and

β?cell abnormalities[J]. Nat Rev Endocrinol， 2020，

16（2）： 81-90.

[20] Blasco-Baque V， Garidou L， Pomié C， et al. Periodontitis

induced by Porphyromonas gingivalis drives

periodontal microbiota dysbiosis and insulin resistance

via an impaired adaptive immune response[J].

Gut， 2017， 66（5）： 872-885.

[21] Gomes JMG， Costa JA， Alfenas RCG. Metabolic endotoxemia

and diabetes mellitus： a systematic review[

J]. Metabolism， 2017， 68： 133-144.

[22] Ballato E， Deepika F， Prado M， et al. Circulating osteogenic

progenitors and osteoclast precursors are

associated with long-term glycemic control， sex steroids，

and visceral adipose tissue in men with type 2

diabetes mellitus[J]. Front Endocrinol， 2022， 13：

936159.

[23] An YN， Zhang HF， Wang C， et al. Activation of

ROS/MAPKs/NF-κB/NLRP3 and inhibition of efferocytosis

in osteoclast-mediated diabetic osteoporosis[

J]. FASEB J， 2019， 33（11）： 12515-12527.

[24] Liu LS， Zhang C， Hu YJ， et al. Protective effect of

metformin on periapical lesions in rats by decrea-

sing the ratio of receptor activator of nuclear factor

kappa B ligand/osteoprotegerin[J]. J Endod， 2012，

38（7）： 943-947.

[25] Uzunoglu-Ozyurek E， ?nal G， D?kmeci S. Odonto/

osteogenic differentiation of dental pulp stem cells

of type 1 diabetic patients with mineral trioxide aggregate/

1α， 25-dihydroxyvitamin D3 combination

[J]. J Endod， 2022， 48（4）： 516-526.

[26] Alsamahi S， Milne TM， Hussaini H， et al. Type 2

diabetes and the clinically normal pulp： an in vitro

study[J]. Int Endod J， 2022， 55（6）： 660-671.

[27] Al-Anesi MA， Abu-Seida AM， El Ashry SH， et al.

Influence of insulin on the healing of exposed dental

pulp after pulp capping： an experimental study in

a dog model[J]. Spec Care Dentist， 2021， 41（1）： 49-

59.

[28] Azuma MM， Gomes-Filho JE， Prieto AKC， et al.

Diabetes increases interleukin-17 levels in periapical，

hepatic， and renal tissues in rats[J]. Arch Oral

Biol， 2017， 83： 230-235.

[29] Borgo Sarmento E， Helena Teixeira de Lima Ribeiro

Andrade R， Cristina Gomes C， et al. Proinflammatory

cytokine expression in apical periodontitis

from diabetic patients[J]. Int J Dent， 2023， 2023：

4961827.

[30] Samuel RO， Ervolino E， de Azevedo Queiroz íO， et

al. Th1/Th2/Th17/treg balance in apical periodontitis

of normoglycemic and diabetic rats[J]. J Endod，

2019， 45（8）： 1009-1015.

[31] Garlet GP， Cardoso CR， Campanelli AP， et al. The

essential role of IFN-γ in the control of lethal Aggregatibacter

actinomycetemcomitans infection in mice

[J]. Microbes Infect， 2008， 10（5）： 489-496.

[32] De la Torre-Luna R， Domínguez-Pérez RA， Guillén-

Nepita AL， et al. Prevalence of Candida albicans in

primary endodontic infections associated with a

higher frequency of apical periodontitis in type two

diabetes mellitus patients[J]. Eur J Clin Microbiol

Infect Dis， 2020， 39（1）： 131-138.

[33] Soza-Bola?os AI， Domínguez-Pérez RA， Ayala-Herrera

JL， et al. Presence of methanogenic archaea in

necrotic root canals of patients with or without type

2 diabetes mellitus[J]. Aust Endod J， 2023， 49（3）：

641-647.

[34] Vázquez-Ramos VR， Pérez-Serrano RM， García-

Solís P， et al. Root canal microbiota as an augmented

reservoir of antimicrobial resistance genes in

type 2 diabetes mellitus patients[J]. J Appl Oral Sci，

2023， 30： e20220362.

[35] Kimball JS， Johnson JP， Carlson DA. Oxidative

stress and osteoporosis[J]. J Bone Joint Surg Am，

2021， 103（15）： 1451-1461.

[36] Jaganjac M， Milkovic L， Zarkovic N， et al. Oxidative

stress and regeneration[J]. Free Radic Biol Med，

2022， 181： 154-165.

[37] Lee YH， Kim GE， Song YB， et al. Davallialactone

reduces inflammation and repairs dentinogenesis on

glucose oxidase-induced stress in dental pulp cells

[J]. J Endod， 2013， 39（11）： 1401-1406.

[38] Milosavljevi? A， DJuki? L， Tolji? B， et al. Melatonin

levels in human diabetic dental pulp tissue and

its effects on dental pulp cells under hyperglycaemic

conditions[J]. Int Endod J， 2018， 51（10）： 1149-

1158.

[39] Jiao Y， Ma S， Wang YR， et al. N-acetyl cysteine depletes

reactive oxygen species and prevents dental

monomer-induced intrinsic mitochondrial apoptosis

in vitro in human dental pulp cells[J]. PLoS One，

2016， 11（1）： e0147858.

[40] Wu DN， Yan LY， Zheng CC， et al. Akt-GSK3β?

mPTP pathway regulates the mitochondrial dysfunction

contributing to odontoblasts apoptosis induced

by glucose oxidative stress[J]. Cell Death Discov，

2022， 8： 168.

[41] Takanche JS， Lee YH， Kim JS， et al. Anti-inflammatory

and antioxidant properties of Schisandrin C promote

mitochondrial biogenesis in human dental pulp

cells[J]. Int Endod J， 2018， 51（4）： 438-447.

[42] Nagendrababu V， Segura-Egea JJ， Fouad AF， et al.

Association between diabetes and the outcome of

root canal treatment in adults： an umbrella review

[J]. Int Endod J， 2020， 53（4）： 455-466.

[43] Cabanillas-Balsera D， Martín-González J， Montero-

Miralles P， et al. Association between diabetes and

nonretention of root filled teeth： a systematic review

and meta-analysis[J]. Int Endod J， 2019， 52（3）： 297-

306.

[44] Paljevi? E， Brekalo Pr?o I， Vidas Hrsti? J， et al.

Healing of apical periodontitis in type Ⅱ diabetes

mellitus patients： a prospective study[J]. Oral Dis，

2024， 30（5）： 3422-3430.

[45] Gupta A， Aggarwal V， Mehta N， et al. Diabetes mellitus

and the healing of periapical lesions in root

filled teeth： a systematic review and meta-analysis

[J]. Int Endod J， 2020， 53（11）： 1472-1484.

[46] Liu XY， He GY， Qiu ZJ， et al. Diabetes mellitus increases

the risk of apical periodontitis in endodontically-

treated teeth： a meta-analysis from 15 studies

[J]. J Endod， 2023， 49（12）： 1605-1616.

[47] Arya S， Duhan J， Tewari S， et al. Healing of apical

periodontitis after nonsurgical treatment in patients

with type 2 diabetes[J]. J Endod， 2017， 43（10）： 1623-

1627.

[48] U?ur Ayd?n Z， Ocak MG， Bayrak S， et al. The effect

of type 2 diabetes mellitus on changes in the fractal

dimension of periapical lesion in teeth after root canal

treatment： a fractal analysis study[J]. Int Endod

J， 2021， 54（2）： 181-189.

[49] Laukkanen E， Vehkalahti MM， Kotiranta AK. Impact

of systemic diseases and tooth-based factors on

outcome of root canal treatment[J]. Int Endod J，

2019， 52（10）： 1417-1426.

[50] Martinho JP， Coelho A， Oliveiros B， et al. Impairment

of the angiogenic process may contribute to

lower success rate of root canal treatments in diabetes

mellitus[J]. Int Endod J， 2021， 54（10）： 1687-

1698.

[51] Saghiri MA， Karamifar K， Fakharzadeh A， et al. Effect

of diabetes on tubular density and push-out

bond strength of mineral trioxide aggregate to dentin

[J]. J Endod， 2020， 46（11）： 1584-1591.

[52] Saghiri MA， Aminsobhani M， Gutmann JL， et al. Effect

of diabetes on rotary instrumentation of dentin

[J]. J Endod， 2021， 47（8）： 1301-1307.

[53] Wang S， Wang X， Bai F， et al. Effect of endodontic

treatment on clinical outcome in type 2 diabetic patients

with apical periodontitis[J]. Heliyon， 2023， 9

（3）： e13914.

（ 本文編輯 張玉楠 ）