[摘要] 組織黏合劑作為止血?jiǎng)?、密封劑、輸送載體以及植入式生物醫(yī)學(xué)材料在生物醫(yī)學(xué)工程的不同領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛的研究。近年來(lái)，研究者致力于開(kāi)發(fā)適用于潮濕和高動(dòng)態(tài)口腔環(huán)境的新型組織黏合劑。與傳統(tǒng)組織黏合劑相比，由于具有良好的生物相容性、生物降解性和組織黏附性，新型組織黏合劑在止血、藥物輸送、組織修復(fù)等方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，在口腔領(lǐng)域顯示出廣闊的應(yīng)用前景。本文對(duì)口腔領(lǐng)域應(yīng)用較多的組織黏合劑進(jìn)行簡(jiǎn)單分類，重點(diǎn)介紹各種新型組織黏合劑的組成、特性、黏附機(jī)制、應(yīng)用及其存在的問(wèn)題，旨在為新型組織黏合劑在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用和研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 組織黏附； 藥物遞送； 水凝膠； 止血?jiǎng)?貽貝； 口腔

[中圖分類號(hào)] R318.08 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2025040

組織黏合劑（tissue adhesives） 是指與組織界面直接接觸并形成明顯黏附的材料，廣泛應(yīng)用在組織黏附、止血、抗菌、傷口修復(fù)、組織再生、藥物遞送、醫(yī)療植入物固定等領(lǐng)域[1]。理想的組織黏合劑應(yīng)具備一系列特性，包括：1） 易于應(yīng)用和原位黏附；2） 足夠的機(jī)械柔韌性，以適應(yīng)復(fù)雜的傷口形狀和大小；3） 生物相容性和無(wú)毒性；4）合適的機(jī)械和物理性能，如爆破、拉伸和剪切強(qiáng)度；5） 具有可接受的溶脹性，以最大限度地減少組織壓迫；6） 與潮濕組織或器官的高黏合強(qiáng)度；7） 具有與組織愈合速度相適應(yīng)的生物降解性[2]。

然而，既往口腔領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的氰基丙烯酸酯類組織黏合劑存在若干缺點(diǎn)。根據(jù)烷基鏈的長(zhǎng)度，氰基丙烯酸酯有甲酯、乙酯、丁酯和辛酯等多種形式[3]。其中，短鏈氰基丙烯酸甲酯和氰基丙烯酸乙酯固化快，但降解速度也加快，導(dǎo)致具有細(xì)胞毒性和組織毒性的降解產(chǎn)物甲醛和氰乙酸在組織中積累，可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如急性炎癥等[4]。增加烷基鏈的長(zhǎng)度可在一定程度上緩解其毒性問(wèn)題，具有較長(zhǎng)烷基鏈的氰基丙烯酸酯由于其較大的疏水性和位阻而降解較慢，并且可以呈現(xiàn)相對(duì)較小的毒性，因此醫(yī)用級(jí)商用氰基丙烯酸酯通常用較長(zhǎng)的烷基鏈配制，一般是正丁酯或2-辛酯[3]。除了毒性問(wèn)題外，氰基丙烯酸酯類黏合劑在固化后易脆、易破裂，因此通常被限制在低張力區(qū)域使用，可能不適合長(zhǎng)切口[5]。這些缺點(diǎn)限制了氰基丙烯酸酯類黏合劑的臨床應(yīng)用。

因此，研究者們致力于開(kāi)發(fā)適用于潮濕和高動(dòng)態(tài)口腔環(huán)境的新型組織黏合劑。與傳統(tǒng)組織黏合劑相比，新型組織黏合劑具有優(yōu)異的生物相容性、生物降解性和組織黏附性，為各種臨床困境提供了一種新的解決方案。本文對(duì)口腔領(lǐng)域應(yīng)用較多的黏合劑進(jìn)行簡(jiǎn)單分類，重點(diǎn)介紹各種新型組織黏合劑的組成、特性、黏附機(jī)制、應(yīng)用及其存在的問(wèn)題，旨在為新型黏合劑在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用和研究提供參考。

1 蛋白質(zhì)類黏合劑

1.1 纖維蛋白類黏合劑

纖維蛋白膠是具有悠久歷史的天然黏合劑，通過(guò)從人血或牛等動(dòng)物組織提取出來(lái)而不需要添加額外的化學(xué)試劑所獲得，可促進(jìn)止血并起到生物黏附的作用[6]。纖維蛋白膠由多種物質(zhì)組成，包括纖維蛋白原、凝血酶、因子和抗纖維蛋白溶解成分。纖維蛋白原在凝血酶作用下形成纖維蛋白聚合物，凝血酶在Ca2+存在下激活因子，將纖維蛋白聚合物轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白凝塊[6]。

纖維蛋白膠具有優(yōu)良的生物相容性、可控的降解速率，以及增強(qiáng)細(xì)胞黏附、改善血管生成的能力，可作為載體與骨移植材料如脫礦牙本質(zhì)基質(zhì)混合施用于形狀不規(guī)則的骨缺損部位[7]。商用纖維蛋白膠存在交叉感染和過(guò)敏反應(yīng)的可能且成本較高，這些因素限制了其使用，促進(jìn)了自體纖維蛋白膠的發(fā)展。Pradhan等[8]通過(guò)自體靜脈血制備纖維蛋白原和凝血酶，將二者混合獲得自體纖維蛋白膠，臨床研究表明：與絲線縫合相比，自體纖維蛋白膠能提供更好的早期止血效果和傷口愈合效果，是牙齦組織瓣閉合的創(chuàng)新方法和縫線的替代品。Hussain等[9]采用類似方法制取的自體纖維蛋白膠能有效地控制遺傳性出血性疾病患者頑固性牙齦出血，雖然纖維蛋白膠在止血方面頗有成效，但其接觸唾液酶后有較高的溶解傾向。

盡管纖維蛋白膠容易獲得、成本低，在口腔傷口愈合和止血方面效果明顯，有望作為縫線的替代品。然而，纖維蛋白膠可能導(dǎo)致病毒引起的血源性疾病傳播，潮濕環(huán)境下的黏附力也顯著低于氰基丙烯酸酯黏合劑，因此它們的應(yīng)用非常有限[10]。此外，纖維蛋白膠還存在機(jī)械性能差、內(nèi)聚強(qiáng)度低以及黏附強(qiáng)度低的問(wèn)題，通過(guò)與膠原等其他蛋白質(zhì)生物聚合物結(jié)合有助于解決這一難題[11-12]。

1.2 明膠類黏合劑

明膠是膠原蛋白的不可逆水解形式，與膠原蛋白相似，明膠具有良好的生物相容性和生物降解性，通常不會(huì)導(dǎo)致炎癥和異物反應(yīng)[13]。為了獲得黏附性，通常將明膠與甲醛和戊二醛結(jié)合，最經(jīng)典的黏合劑就是明膠-間苯二酚-甲醛（gelatinresorcin-formaldehyde glue，GRF） 和明膠-間苯二酚-甲醛-戊二醛（gelatin-resorcin-formaldehyde/glutaraldehydeglue，GRFG），其黏附機(jī)制在于甲醛和戊二醛中的醛基團(tuán)與明膠中的胺基團(tuán)以及組織中存在的胺基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，從而在GRF/GRFG和組織之間形成牢固的鍵[14]。GRF/GRFG在干燥條件下黏附強(qiáng)度明顯優(yōu)于纖維蛋白黏合劑，與氰基丙烯酸酯黏合劑相當(dāng)，但在潮濕環(huán)境中其黏附強(qiáng)度顯著降低[15]。甲醛和戊二醛在短期內(nèi)會(huì)導(dǎo)致組織壞死和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期可能會(huì)導(dǎo)致致癌作用，為克服細(xì)胞毒性問(wèn)題，可以使用環(huán)氧化合物、水溶性碳二亞胺或京尼平與明膠進(jìn)行交聯(lián)以獲得新的生物黏合劑[16]。此外，明膠的強(qiáng)親水性使其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，通常需要交聯(lián)改性，如甲基丙烯酸化明膠（gelatin methacryloyl，GelMA）、苯酚改性明膠和兒茶酚改性明膠，以改善其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的缺陷[17]。

近年來(lái)的研究集中在明膠類黏合劑的改性和增強(qiáng)上，以實(shí)現(xiàn)低溶脹系數(shù)、良好的降解性、低細(xì)胞毒性和強(qiáng)黏附性。有研究[18]將GelMA的生物活性和異硫氰酸苯酯改性明膠（phenyl isothiocyanate-modified gelatin，Gel-Phe） 的可伸縮韌性結(jié)合起來(lái)，開(kāi)發(fā)了一種具有低細(xì)胞毒性、高多孔結(jié)構(gòu)、可注射性、可光交聯(lián)和可調(diào)節(jié)機(jī)械性能的GelMA/Gel-Phe黏合劑，該黏合劑可通過(guò)光交聯(lián)和迅速吸收血液而快速原位固化，凝血時(shí)間減少45%。此外，該黏合劑固化后可以很容易地從出血部位取出，避免二次傷口損傷，有望成為口腔/牙科手術(shù)中不規(guī)則傷口的快速交聯(lián)止血?jiǎng)?。Gel‐MA和Gel-Phe的互補(bǔ)化學(xué)交聯(lián)和超分子相互作用為調(diào)節(jié)黏附性、凝膠網(wǎng)絡(luò)和止血性能提供了一種策略。Qi等[19]利用GelMA開(kāi)發(fā)了一種具有水誘導(dǎo)黏附和軟化特性的濕響應(yīng)性聚α-硫辛酸[poly（α-lipoicacid），PolyLA]基彈性貼片（PolyLA-GelMA），該貼片中保留的少量層狀晶體結(jié)構(gòu)使其在干燥環(huán)境中具有非黏附性和剛性，一旦暴露在水或體液中，其親水性聚合物骨架可以迅速吸收水分，破壞層狀晶體結(jié)構(gòu)，形成柔軟黏附的PolyLA-GelMA貼片。PolyLA-GelMA貼片與牙周組織周圍的唾液接觸后通過(guò)PolyLA-GelMA上的羧基和組織表面的氨基之間形成多個(gè)氫鍵和靜電相互作用，迅速表現(xiàn)出牢固而持久的黏附性。PolyLA-GelMA貼片具有良好的濕組織黏附性、抗菌性、血液相容性和清除活性氧的能力，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，抑制牙槽骨吸收，加速牙周炎愈合。

明膠具有強(qiáng)親水性，因此在組織界面處于潮濕狀態(tài)時(shí)，水可以滲透到明膠水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，使水凝膠膨脹，導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)中聚合物的稀釋，從而降低其機(jī)械性能并降低其實(shí)用性。為解決這一難題，An等[20]在紫外光下聚合丙烯酸和明膠形成了高含水率和高延展性的明膠-聚丙烯酸水凝膠網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上加入疏水交聯(lián)劑形成親水和疏水共存的網(wǎng)狀分子鏈結(jié)構(gòu)，制備了明膠-聚丙烯酸-乙二醇胺水凝膠。通過(guò)引入疏水交聯(lián)鏈來(lái)交聯(lián)親水分子鏈以限制親水分子鏈運(yùn)動(dòng)，可以減少水對(duì)凝膠網(wǎng)絡(luò)的侵入，形成抗水化水凝膠網(wǎng)絡(luò)。與目前在臨床環(huán)境中使用的一些材料相比，該水凝膠能有效地保護(hù)口腔黏膜免受唾液侵蝕和口腔運(yùn)動(dòng)等破壞性行為的影響。

明膠類黏合劑在快速止血、促進(jìn)口腔組織修復(fù)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。交聯(lián)劑的毒性問(wèn)題以及明膠強(qiáng)親水性導(dǎo)致結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的缺陷仍需深入研究。

2 多糖類黏合劑

2.1 海藻酸鹽類黏合劑

海藻酸鹽是一種來(lái)源于褐藻的由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸組成的天然陰離子共聚物，具有優(yōu)異的黏膜黏附特性[21]。海藻酸鹽可以通過(guò)各種交聯(lián)法形成黏合劑，典型的方法是添加二價(jià)陽(yáng)離子，如Ca2+[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)：海藻酸鹽的羧基能夠與 Ca2+交聯(lián)迅速形成海藻酸鈣凝膠，該凝膠與血液接觸后，可以釋放Ca2+來(lái)交換血液中的Na2+從而促進(jìn)血小板聚集、加速凝血過(guò)程。Dou等[24]采用離子交聯(lián)法制備負(fù)載益生菌的海藻酸鈣/巖藻糖膠復(fù)合水凝膠，該復(fù)合水凝膠具有良好的細(xì)胞和血液相容性、優(yōu)異的抗菌性能、濕組織黏附性、適當(dāng)?shù)娜苊浶院土W(xué)性能。與商品化的口腔潰瘍貼片相比，該復(fù)合水凝膠通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)上皮形成和有序的膠原纖維沉積以及促進(jìn)新生血管來(lái)促進(jìn)潰瘍愈合，具有更優(yōu)的治療效果。

雖然離子交聯(lián)型海藻酸鹽可以通過(guò)失去二價(jià)離子來(lái)溶解，但相對(duì)分子質(zhì)量超過(guò)腎臟清除閾值的聚合物可能不能完全從體內(nèi)清除，因此，通常使用高碘酸鈉氧化海藻酸鹽來(lái)提高其生物降解性。此外，將一些含有功能基團(tuán)的化合物，如甲基丙烯酸酯、多巴胺（dopamine） 等結(jié)合到海藻酸鹽結(jié)構(gòu)中可以進(jìn)一步改善海藻酸鹽類黏合劑的黏附性能。Hasani-Sadrabadi等[25]使用模擬左旋多巴結(jié)構(gòu)的化學(xué)基序和含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arg-glyasp，RGD） 片段多肽修飾甲基丙烯酸化海藻酸鹽并負(fù)載羥磷灰石微粒和牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞，并加入光引發(fā)劑和催化劑，制備了一種新型黏合劑。該黏合劑可以通過(guò)添加含鈣介質(zhì)或通過(guò)化學(xué)/酶氧化多巴胺殘基來(lái)交聯(lián)，顯示出可注射到缺損處、快速光聚合、與周圍組織的黏附以及促進(jìn)顱頜面部骨組織再生和修復(fù)的能力。Chi等[26]通過(guò)席夫堿反應(yīng)和高碘酸鈉的氧化制備了多巴胺接枝氧化海藻酸鈉水凝膠黏合劑，與原始海藻酸鹽相比，該黏合劑具有良好的生物降解性和優(yōu)化的黏附性能。氧化海藻酸鹽可以產(chǎn)生醛官能團(tuán)，由于醛對(duì)胺的反應(yīng)性，氧化的海藻酸鹽經(jīng)常與提供胺的交聯(lián)劑一起使用，包括明膠、殼聚糖、聚乙烯醇等以形成組織黏合劑[27-28]。Guo等[27]通過(guò)雙交聯(lián)法交聯(lián)多巴胺接枝氧化海藻酸鈉和季銨化甲基丙烯酰殼聚糖形成一種新型多功能牙槽窩填充黏合劑，該黏合劑具有優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度、自愈合性能和強(qiáng)大的黏附性（18.7 kPa），使其能夠適應(yīng)不規(guī)則的拔牙窩。在愈合初期，該黏合劑還表現(xiàn)出卓越的止血能力，可促進(jìn)血凝塊的快速形成，止血時(shí)間分別是紗布和明膠海綿的1/4和1/6。其固有的抗菌特性可有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，從而縮短炎癥階段，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明可以通過(guò)覆蓋拔牙創(chuàng)促進(jìn)牙槽窩的全面愈合。

海藻酸鹽類黏合劑具有合適的機(jī)械強(qiáng)度、生物活性及可降解性。作為一種良好的藥物輸送載體，海藻酸鹽類黏合劑在頜面部骨組織再生和修復(fù)、創(chuàng)面止血及黏膜病治療上具有巨大優(yōu)勢(shì)。

2.2 殼聚糖類黏合劑

殼聚糖是通過(guò)使用堿性物質(zhì)，如氫氧化鈉，使幾丁質(zhì)在高溫下徹底去乙?；崛〕鰜?lái)的可生物降解多糖[29]。殼聚糖的一個(gè)關(guān)鍵特征是其對(duì)藻類、細(xì)菌、酵母和真菌等多種微生物具有抗菌活性，除了抗菌作用外，殼聚糖還具有生物相容性、生物可降解性和物理穩(wěn)定性[29]?；谄涔逃械慕M織黏附性、止血和抗菌特性，殼聚糖在組織黏合劑領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。

目前，殼聚糖類組織黏合劑的制備主要有物理或化學(xué)交聯(lián)法2種方案，物理交聯(lián)利用靜電力、氫鍵或殼聚糖分子之間的物理纏結(jié)形成組織黏合劑，化學(xué)交聯(lián)則利用官能團(tuán)之間形成的共價(jià)鍵或離子鍵形成穩(wěn)定的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[30]。在進(jìn)行物理交聯(lián)或化學(xué)交聯(lián)的同時(shí)，將各種活性基團(tuán)偶聯(lián)到殼聚糖大分子鏈上可以提高黏合劑的黏附性能，改善單一殼聚糖黏附性差、力學(xué)性能差等問(wèn)題。有研究[31]將硫醇基團(tuán)結(jié)合到殼聚糖上形成硫代化殼聚糖基黏合劑，這些硫醇基團(tuán)與黏膜中的半胱氨酸形成二硫鍵，使得黏合劑具有更高的黏附性。通過(guò)負(fù)載氟化鈣納米顆粒和利多卡因，該黏合劑被證明可以預(yù)防變異鏈球菌引起的齲病和牙周病。Su等[32]通過(guò)基于雙動(dòng)態(tài)共價(jià)交聯(lián)法成功地構(gòu)建了一種用于治療糖尿病口腔黏膜缺損的新型黏合劑，由羧甲基殼聚糖、2-甲?；交鹚岷蛦螌幩峤M成，黏合劑形成的關(guān)鍵在于三組分之間建立動(dòng)態(tài)的共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（席夫堿和硼酸酯鍵）。與市售口腔貼劑相比，該黏合劑具有更好的體內(nèi)濕組織黏附性能。殼聚糖可與基于醛的交聯(lián)劑一起使用，這些交聯(lián)劑與殼聚糖主鏈上的氨基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)組織黏附。Zheng等[33]通過(guò)混合氧化葡聚糖和殼聚糖，醛基和氨基快速形成腙鍵進(jìn)行交聯(lián)而形成含銀納米顆粒黏膜黏附水凝膠，其表面的醛基可以和組織表面的氨基反應(yīng)，能在小鼠的口腔黏膜表面形成了一層50 μm厚度的薄膜，并可以穩(wěn)定地在口腔滯留24 h以上，通過(guò)長(zhǎng)效調(diào)控口腔微生物群增強(qiáng)免疫治療。Wang等[34]開(kāi)發(fā)了由季銨化殼聚糖、醛功能化透明質(zhì)酸和原兒茶醛與Fe3+的三齒絡(luò)合物組成的新型黏合劑，醛功能化透明質(zhì)酸和原兒茶醛與Fe3+的三齒絡(luò)合物的醛基與季銨化殼聚糖的氨基之間通過(guò)形成亞胺鍵實(shí)現(xiàn)組織黏附。該黏合劑具有可調(diào)的機(jī)械性能、自我修復(fù)能力和對(duì)口腔黏膜的濕性黏附性，通過(guò)抑制炎癥、促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化、細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)促進(jìn)口腔潰瘍愈合。Rafiee等[35]通過(guò)納米羥磷灰石/氟化鈉/殼聚糖基水凝膠組分之間的物理交聯(lián)形成水凝膠，通過(guò)引入具有熱敏性的非離子表面活性劑泊洛沙姆使在室溫下呈溶膠狀態(tài)的水凝膠在37 ℃口腔環(huán)境中30 s即可變成凝膠狀態(tài)，具有熱響應(yīng)性，用于齲齒預(yù)防和再礦化治療。

殼聚糖類黏合劑的抗菌性能有望為改進(jìn)微生物引起的齲病、牙周病等口腔疾病的預(yù)防和治療方案提供新思路。如何將殼聚糖與其他材料疊加或負(fù)載物活性因子、藥物或種子細(xì)胞以形成強(qiáng)黏附性黏合劑尚待深入研究。

3 仿生黏合劑

貽貝、牡蠣、藤壺和沙堡蠕蟲等海洋動(dòng)物以及一些陸地生物如蝸牛、壁虎、青蛙等的分泌物中含有天然黏合劑，可在潮濕環(huán)境下提供黏附力[36]。這些自然生物啟發(fā)了具有濕附著力和黏合強(qiáng)度的醫(yī)用仿生黏合劑的開(kāi)發(fā)，其中海洋貽貝仿生黏合劑在口腔領(lǐng)域應(yīng)用較多。

海洋貽貝因其卓越的水下黏附能力而受到廣泛關(guān)注，是生物領(lǐng)域理想的組織黏附劑的潛在來(lái)源。貽貝快速而強(qiáng)大的黏附力可能歸功于貽貝黏附蛋白（mussel adhesive proteins，MAP） 的存在，MAP富含鄰苯二酚基團(tuán)，如L-3，4-二羥基苯丙氨酸（L-3，4-dihydroxyphenyl alanine，DOPA），除了通過(guò)席夫堿或邁克爾加成反應(yīng)形成共價(jià)鍵外，還能通過(guò)氧化交聯(lián)、靜電相互作用、氫鍵、疏水相互作用增強(qiáng)界面結(jié)合[37]。受貽貝啟發(fā)，研究者[38]通過(guò)對(duì)各種黏合劑聚合物的改性開(kāi)發(fā)含鄰苯二酚官能團(tuán)的黏合劑，包括鄰苯二酚改性聚乙二醇、殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽等。Hu等[39]提出一種由黏附聚合物聚乙烯醇和DOPA組成的黏合劑薄膜，離體模型表明：該薄膜對(duì)口腔濕潤(rùn)頰黏膜的強(qiáng)附著力高達(dá)（38.72±10.94） kPa，其黏附機(jī)制依賴于薄膜和黏液之間的物理結(jié)合和共價(jià)鍵合。之后，Hu等[40]又采用聚乙烯醇聚合物作為長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，并使用 ZIF-8納米粒子對(duì)L-DOPA和聚乙烯醇混合物進(jìn)行官能化，形成高度集成的金屬-兒茶酚胺配位結(jié)構(gòu)，所得到的仿生骨黏合劑的最大黏合強(qiáng)度達(dá)到10 MPa，其強(qiáng)黏附性主要?dú)w因于以下機(jī)制：LDOPA具有豐富的游離兒茶酚基團(tuán)；鄰苯二酚-醌基團(tuán)與胺基團(tuán)之間通過(guò)席夫堿反應(yīng)發(fā)生化學(xué)作用；聚合物和ZIF-8之間的分子間聯(lián)系。該骨黏合劑有望為粉碎性骨折固定、骨缺損重建和牙齒脫位再植等臨床難題提供解決方案。An等[41]設(shè)計(jì)了一種主要成分是明膠、聚多巴胺和納米黏土的水凝膠黏合劑，其界面黏合是通過(guò)調(diào)節(jié)鄰苯二酚基團(tuán)與組織表面上特定的官能團(tuán)（如NH2、SH、OH和COOH） 的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，該黏合劑具有強(qiáng)濕黏附力（63 kPa） 和高韌性[ （1 026±100） J/m3]，還具有高細(xì)胞親和性，可以為口腔潰瘍藥物提供持久的治療效果。Jo等[42]將MAP與RGD多肽融合制備出能釋放骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 （bone morphogeneticprotein-2，BMP-2） 的引導(dǎo)性骨再生屏障黏合劑，該黏合劑具有良好的生物活性物理屏障性能，能夠有效地封閉細(xì)胞，并長(zhǎng)期、局部地輸送BMP-2，并且可以簡(jiǎn)易地黏附在鈦網(wǎng)上，促進(jìn)鈦網(wǎng)下缺損骨組織再生。除了眾所周知的DOPA外，MAP還富含各種芳香部分（如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸） 和陽(yáng)離子殘基（如賴氨酸、精氨酸和組氨酸），這些殘基有利于一系列強(qiáng)度可調(diào)的短距離陽(yáng)離子-π相互作用，可作為開(kāi)發(fā)高性能黏合劑的原型，但在口腔領(lǐng)域應(yīng)用較少[43]。

得益于貽貝卓越的水下黏附能力，仿生貽貝黏合劑具有更強(qiáng)的濕黏附性，在口腔骨組織缺損修復(fù)和黏膜病藥物遞送方面具有廣泛前景。然而，從貽貝中直接提取和分離MAP較為困難且成本高昂，僅產(chǎn)生1 g MAP可能就需要數(shù)千個(gè)貽貝，低天然產(chǎn)量和高生產(chǎn)成本阻礙了仿生貽貝黏合劑的臨床應(yīng)用。研究[44]發(fā)現(xiàn)：納米顆粒形式的貽貝黏附蛋白比天然MAP具有更強(qiáng)的黏合性能，與金屬離子作用有助于更牢固的黏合，這可能有助于解決MAP天然產(chǎn)率低的挑戰(zhàn)以及提高黏合劑的黏附性。然而，鄰苯二酚基團(tuán)在中性和堿性條件下容易被氧化，從而削弱黏合劑的黏附性，限制了其實(shí)際應(yīng)用[45]。如何控制鄰苯二酚基團(tuán)的氧化還原反應(yīng)是一個(gè)棘手的問(wèn)題，需要進(jìn)一步的研究。

4 存在的問(wèn)題及未來(lái)發(fā)展方向

由于具有良好的生物相容性、生物降解性和優(yōu)越的組織黏附性，新型組織黏合劑在止血、藥物輸送、傷口愈合、組織修復(fù)等方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⒅鸩饺〈鷤鹘y(tǒng)黏合劑。然而現(xiàn)有的黏合劑仍然存在一定局限性。1） 蛋白質(zhì)、多糖類天然黏合劑的生物相容性和機(jī)械強(qiáng)度之間往往存在沖突，天然黏合劑往往缺乏足夠的機(jī)械強(qiáng)度，這限制了其實(shí)際應(yīng)用，并且當(dāng)天然黏合劑達(dá)到足夠的機(jī)械強(qiáng)度時(shí)又容易對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響。因此，有必要使用復(fù)合低毒性黏合材料來(lái)改善黏合劑的機(jī)械性能，同時(shí)最大限度地減少黏合劑本身造成的損害。2） 目前黏合劑的降解策略主要依賴于將可降解聚合物摻入黏合劑中，并調(diào)整其對(duì)水解和酶降解的敏感性。但這些黏合劑通常降解速度較快，并且無(wú)法實(shí)時(shí)控制降解過(guò)程。如何延長(zhǎng)組織黏合劑的降解速度并精準(zhǔn)控制其降解過(guò)程需要進(jìn)一步研究。3） 機(jī)體pH值的變化和不同材料之間的界面相互作用是應(yīng)用黏合劑材料的障礙，因此有必要模擬不同的環(huán)境來(lái)研究黏合劑的應(yīng)用效果。4） 將藥物整合到組織黏合劑來(lái)提供局部和持續(xù)的藥物遞送已經(jīng)得到廣泛的研究，但將細(xì)胞或因子負(fù)載在黏合劑的相關(guān)研究較匱乏，開(kāi)發(fā)高細(xì)胞相容性的黏合劑以提高再生能力、促進(jìn)組織修復(fù)值得更深入的研究。5） 現(xiàn)有的黏合劑材料具有許多單一功能但不夠智能化。研究開(kāi)發(fā)溫度敏感性、pH響應(yīng)、導(dǎo)電性等智能、多功能新型黏合劑是未來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。6） 以往對(duì)組織黏合劑的大多數(shù)研究都是在體外進(jìn)行的，當(dāng)前研究主要集中在新型黏合劑的開(kāi)發(fā)而非臨床轉(zhuǎn)化上，致使大多數(shù)的組織黏合劑未進(jìn)入口腔臨床應(yīng)用階段，加速組織黏合劑的生物安全性和臨床有效性評(píng)估以促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

盡管完全理想的口腔組織黏合劑尚未研制成功，但組織黏合劑擁有著巨大的應(yīng)用前景。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展以及研究者的不懈努力，相信組織黏合劑將得到更廣泛的應(yīng)用，在口腔疾病治療中發(fā)揮不可替代的作用。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

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（ 本文編輯 王姝 ）