【摘要】 炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克羅恩病（Crohn disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）兩種類型，是一種病因尚不明確的自身免疫疾病，主要特征是慢性腸道炎癥。腸道生理屏障完整性受損、化學(xué)屏障功能障礙及免疫屏障穩(wěn)態(tài)失衡是慢性腸道炎癥發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)。在先天性固有免疫中，補(bǔ)體系統(tǒng)扮演著關(guān)鍵的角色，它可以通過保護(hù)腸道的生物屏障的完整、化學(xué)屏障的功能和免疫屏障的平衡，從而保證腸道的健康狀態(tài)。目前已有較多研究探討了血清生物標(biāo)志物在潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)度評(píng)估及優(yōu)化用藥中的臨床價(jià)值。本文圍繞補(bǔ)體系統(tǒng)在IBD發(fā)病中的影響及作用機(jī)制，對(duì)補(bǔ)體因子預(yù)測(cè)IBD活動(dòng)度的潛在作用進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】 炎癥性腸病 補(bǔ)體系統(tǒng) 腸道屏障 補(bǔ)體因子

Advances in the Study of Related Complement Systems in Inflammatory Bowel Disease/Maidinuer Maimaiti， HUANG Xiaoling. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： -163

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD）， which mainly includes Crohn disease （CD） and ulcerative colitis （UC）， is an autoimmune disease whose cause is not yet known. The main feature is chronic intestinal inflammation. Impairment of intestinal physiological barrier integrity， chemical barrier dysfunction and imbalanced immune barrier homeostasis are the pathological basis of chronic intestinal inflammation. In innate immunity， the complement system plays a key role in maintaining the health of the gut by protecting the integrity of the biological barrier， the function of the chemical barrier and the balance of the immune barrier. At present， many studies have explored the clinical value of serum biomarkers in evaluating activity and optimizing drug use in ulcerative colitis. In this paper， the potential role of complement factors in predicting IBD activity was discussed， focusing on the influence and mechanism of the complement system in the pathogenesis of IBD.

[Key words] Inflammatory bowel disease Complement system Intestinal barrier Complement factors

First-author's address： Graguate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.037

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種慢性腸道炎癥性疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。主要分為潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）兩類。在全球范圍內(nèi)，早期IBD發(fā)病人群主要在經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的西方國家。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)快速發(fā)展，人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變，炎癥性腸病的發(fā)病率逐年上升，成為一個(gè)全球性公共衛(wèi)生難題[1]。IBD的確切病因至今尚未完全明確，但普遍認(rèn)為它是由多種因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳因素、環(huán)境因素、免疫系統(tǒng)異常、腸道微生物群失衡及腸黏膜屏障功能障礙等[2-3]。先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是IBD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。由于腸道環(huán)境的特殊性質(zhì)，腸道經(jīng)過多層防御機(jī)制，以抵御細(xì)菌侵入。目前研究表明，腸道屏障功能的不平衡及微生態(tài)的紊亂會(huì)導(dǎo)致IBD的發(fā)生和進(jìn)展[4-5]。在炎癥發(fā)生的機(jī)制中，抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）和黏蛋白（mucins，MUC）缺乏、腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cells， IEC）中Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）和NOD樣受體（NOD-like receptors， NLRs）過度表達(dá)、固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）、自然殺傷（natural killer， NK）細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的過度活化是重要因素。這種過度活化導(dǎo)致了多種免疫細(xì)胞的過度識(shí)別，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。因此，筆者認(rèn)識(shí)到，免疫細(xì)胞的異常活化和過度識(shí)別是炎癥發(fā)生的根本原因，為進(jìn)一步研究和治療炎癥性疾病提供了重要的指導(dǎo)意義[6]。其中，固有免疫與IBD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。人體的先天免疫系統(tǒng)就像是對(duì)抗外敵的重要防線。它通過激活與模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRRs）相關(guān)的炎癥信號(hào)通路來引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而對(duì)抗病原體入侵。這種炎癥反應(yīng)不僅能夠幫助加速治愈受損組織，還能夠激活其他防御機(jī)制，增強(qiáng)人體的抵抗力。因此，人體通過觸發(fā)炎癥反應(yīng)來激活自身的防御機(jī)制，維護(hù)身體的健康狀態(tài)[7]。越來越多的研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫的一部分，對(duì)于維持腸道屏障的穩(wěn)定狀態(tài)至關(guān)重要，且補(bǔ)體功能異常與IBD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。本文總結(jié)了近些年與IBD相關(guān)的補(bǔ)體系統(tǒng)研究，歸納補(bǔ)體系統(tǒng)在IBD中的作用，展望新的領(lǐng)域研究，這些領(lǐng)域可能是識(shí)別新的預(yù)測(cè)或預(yù)后生物標(biāo)志物及發(fā)現(xiàn)治療新途徑的關(guān)鍵。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)在IBD中的作用機(jī)制

在人體中補(bǔ)體系統(tǒng)激活會(huì)釋放出多肽，是炎癥和免疫應(yīng)答的強(qiáng)效介質(zhì)。這些多肽片段即“過敏毒素”，結(jié)合至細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的受體后，可引發(fā)炎癥和血管舒張，進(jìn)而激活更多種的炎癥細(xì)胞。最近的研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)參與T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)[8]。IEC對(duì)微生物相關(guān)分子模式（microbe-associated molecular patterns，MAMPs）的識(shí)別和適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答對(duì)于維持腸道屏障功能具有重要意義。其中，補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，它與TLRs等其他先天傳感器和效應(yīng)系統(tǒng)協(xié)同工作，為宿主提供了一種快速、有效的機(jī)制以識(shí)別和響應(yīng)微生物相關(guān)分子模式。腸細(xì)胞高度表達(dá)各種補(bǔ)體成分，這些成分被認(rèn)為是正常IEC功能的關(guān)鍵。腸道補(bǔ)體系統(tǒng)的適當(dāng)激活似乎在慢性腸道炎癥的消退中起著重要作用，而過度激活或失調(diào)可能會(huì)加重腸道炎癥[9]。

2 補(bǔ)體系統(tǒng)與腸屏障穩(wěn)態(tài)

補(bǔ)體系統(tǒng)的主要功能是檢測(cè)、調(diào)理和消除細(xì)菌及凋亡細(xì)胞或惡性細(xì)胞，因此補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)于有效清除入侵細(xì)菌和組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[10]。人體腸道上皮組織是身體內(nèi)部和外界進(jìn)行物質(zhì)交流的關(guān)鍵區(qū)域，其覆蓋面積可高達(dá)400 m2。維持腸道屏障的完整性是高等生物生存的關(guān)鍵因素[11]。腸道屏障是生物體免疫系統(tǒng)與周圍微生物群之間相互作用的主要領(lǐng)域[9]。腸道的黏膜屏障是一道重要的防線，它阻止了病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入生物體。腸道屏障由多種不同的組成部分構(gòu)成，包括IEC、細(xì)胞間緊密連接、菌膜、AMPs、MUC及其他抑菌物質(zhì)等。這些組成部分共同形成了腸道的物理、化學(xué)和免疫屏障，起著保護(hù)腸道免受外界侵害的重要作用[12-14]。通過各種屏障的緊密配合，腸道得以保持其正常的生理狀態(tài)，從而維持人體的健康和平衡。IEC有兩個(gè)主要功能，一是提供物理、生化屏障，有效阻隔微生物、毒素、致病菌及過敏原的侵入；二是監(jiān)測(cè)環(huán)境和保護(hù)宿主免受微生物入侵和有害刺激，同時(shí)調(diào)節(jié)腸腔環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)、離子和水的運(yùn)輸，避免炎癥反應(yīng)對(duì)自身的危害，并將宿主組織與共生細(xì)菌隔離開來，使腸道保持穩(wěn)定[15]。分泌型IECs通過分泌MUC和AMPs來支持此功能，這使得IECs能夠局部調(diào)節(jié)腸道屏障處的免疫反應(yīng)，促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)的維持[16]。新的研究表明，白細(xì)胞介素-22（interleukin-22，IL-22）已成為腸和其他黏膜穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和宿主防御的介質(zhì)，促進(jìn)屏障修復(fù)和恢復(fù)體內(nèi)平衡[17]。

2.1 補(bǔ)體系統(tǒng)與生理屏障

腸道屏障中生理和化學(xué)屏障有重要的作用，能夠產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來抑制病原體并防止細(xì)菌和內(nèi)毒素等有害物質(zhì)通過腸黏膜進(jìn)入血液[18]。補(bǔ)體系統(tǒng)在維持腸道屏障的完整性和有效性中起到重要作用。補(bǔ)體被視為一種全身性血清效應(yīng)系統(tǒng)，肝臟產(chǎn)生大多數(shù)可溶性補(bǔ)體蛋白[19]。肝細(xì)胞是血液循環(huán)中合成補(bǔ)體的主要場所，而腸道中的補(bǔ)體也可源自肝細(xì)胞以外的組織，例如胰腺和IECs[20]。補(bǔ)體系統(tǒng)的主要成分C1q，在循環(huán)和細(xì)胞中起著重要作用，作為固有免疫系統(tǒng)的一部分，它通過PRR來激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑。C1q在腸道中具有集中的合成位點(diǎn)，主要位于回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸，這也是微生物定植的關(guān)鍵地點(diǎn)[21]。腸道生理屏障系統(tǒng)的功能依賴于多種屏障成分之間的相互作用。這些屏障成分包括黏附性黏膜凝膠層、免疫球蛋白A（immunoglobulin A， IgA）、AMPs和細(xì)胞間緊密連接。特別是緊密連接（tight junction， TJ）蛋白在IEC中由不同的調(diào)節(jié)分子組成，確保細(xì)胞間的完整性和連接性結(jié)構(gòu)。如果這些構(gòu)造受到破壞，將會(huì)引發(fā)免疫細(xì)胞的強(qiáng)制激活和慢性炎癥的發(fā)生。因此，維持腸道生理屏障的完整性對(duì)于預(yù)防疾病和保持身體健康至關(guān)重要[22]。

2.2 補(bǔ)體系統(tǒng)與生化屏障

腸道黏膜生化屏障本質(zhì)是腸道常駐菌群與宿主之間的相互作用。這種相互作用可以是互利的，也可以在某些情況下導(dǎo)致不利影響，如腸道炎癥。腸道微生物定植對(duì)營養(yǎng)吸收、能量代謝、腸道免疫系統(tǒng)與外周免疫系統(tǒng)的適當(dāng)“調(diào)節(jié)”至關(guān)重要。較薄的結(jié)腸黏膜會(huì)增加微生物與結(jié)腸細(xì)胞的接觸，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。這種情況可能會(huì)引發(fā)一系列炎癥活動(dòng)，進(jìn)而對(duì)身體健康造成不利影響[23-26]。許多補(bǔ)體因子能夠發(fā)揮保護(hù)腸道生理、生化屏障的作用[27]。其中，CD46是一種補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑，它可以直接與IEC中的細(xì)胞質(zhì)激酶SPAK和跨膜E-鈣MUC相互作用。這兩種蛋白在維持腸道上皮細(xì)胞的連接和屏障形成方面起著至關(guān)重要的作用，有助于促進(jìn)細(xì)胞增殖、加速傷口修復(fù)，并刺激AMP和MUC的分泌[28]。此外，補(bǔ)體因子在保持腸道化學(xué)屏障的穩(wěn)定性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。具體來說，補(bǔ)體C3和其水解產(chǎn)物C3a具有多種促炎作用，包括肥大細(xì)胞釋放組胺、平滑肌收縮、增加血管通透性，吸引化學(xué)物質(zhì)以抑制腸道內(nèi)革蘭陽性菌的生長，同時(shí)抑制革蘭陰性細(xì)菌和真菌的生長[29]。此外，補(bǔ)體與其他因子相互作用，增強(qiáng)腸上皮對(duì)細(xì)菌侵襲的抵抗力。目前補(bǔ)體對(duì)腸道生理、生化屏障的影響及機(jī)制在IBD發(fā)病中的作用還有待研究[30]。

2.3 補(bǔ)體系統(tǒng)與免疫屏障

免疫屏障是由腸黏膜淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue， GALT）及腸道內(nèi)分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A， SIgA）構(gòu)成[30]。腸道黏膜是大量免疫細(xì)胞駐留的組織之一，因此腸道中局部生物合成的補(bǔ)體可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)來促進(jìn)腸黏膜的免疫和炎癥反應(yīng)[8]。除此之外，IEC具有一定通透性，可以吸收食物中的營養(yǎng)成分。然而，這種通透性也可能為病原微生物進(jìn)入黏膜固有層提供了一種途徑[6]。因此，IEC的獨(dú)特環(huán)境需要免疫屏障來防止由數(shù)萬億微生物和微生物代謝抗原介導(dǎo)的損傷。腸道免疫細(xì)胞和免疫分子是腸道免疫屏障的關(guān)鍵參與[14]。補(bǔ)體系統(tǒng)作為免疫分子的重要成員，具有多種機(jī)制，與腸道免疫屏障協(xié)同作用維持腸道免疫耐受[31]。

近期Sugihara等[8]發(fā)現(xiàn)，血清補(bǔ)體C3和白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）mRNA表達(dá)在IBD患者發(fā)炎的黏膜中增強(qiáng)，IL-17誘導(dǎo)的IBD黏膜中補(bǔ)體C3分泌可能不僅是先天免疫反應(yīng)局部增強(qiáng)的一部分，而且可能是連接先天性免疫反應(yīng)（補(bǔ)體系統(tǒng)和上皮下肌成纖維細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫反應(yīng)（IL-17和Th17細(xì)胞）的一部分。另外補(bǔ)體C3與C5激活抑制劑也在IBD小鼠實(shí)驗(yàn)中展示了阻止中性粒細(xì)胞遷移及滲透至小鼠的結(jié)腸黏膜層的效果，同時(shí)也提升了對(duì)抗炎癥細(xì)胞的數(shù)目。因此有一些學(xué)者認(rèn)為IBD的慢性炎癥形成可能是由于補(bǔ)體介導(dǎo)的腸道免疫屏障受損所導(dǎo)致的。Preisker等[32]研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期CD患者的回腸末端補(bǔ)體水平是正常人的６倍以上，即使是緩解期的CD患者也未達(dá)到正常水平。由此可知，在疾病活動(dòng)期和緩解期具有高水平的補(bǔ)體因子能夠促進(jìn)B細(xì)胞的過度激活，隨后引發(fā)持續(xù)的體液免疫反應(yīng)，從而引起腸上皮層慢性炎癥的發(fā)生。補(bǔ)體系統(tǒng)可以通過抑制腸道免疫細(xì)胞過度激活，從而緩解IBD引起的黏膜損傷[30]。

3 IBD相關(guān)生物標(biāo)志物的現(xiàn)狀

近幾年，已經(jīng)報(bào)道了多種生物標(biāo)志物[33]，生物標(biāo)志物是在組織或體液（血液、糞便和尿液）中可量化的定義生物分子，代表潛在的生物學(xué)疾病過程。在IBD中，已經(jīng)廣泛研究了各種生物標(biāo)志物的幾種結(jié)局，包括預(yù)測(cè)發(fā)病；建立診斷；評(píng)估疾病活動(dòng)度；預(yù)測(cè)自然病程，包括結(jié)腸切除術(shù)的可能性；并評(píng)估結(jié)腸切除術(shù)后的結(jié)果[8]。疾病診斷前最一致的蛋白質(zhì)組學(xué)標(biāo)志物是炎癥標(biāo)志物[C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、血清淀粉樣蛋

白P（serum amyloid P，SAP）、血清胰蛋白酶2（serine protease 2，PRSS2）]、參與細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的標(biāo)志物、先天免疫和對(duì)細(xì)菌的反應(yīng)（補(bǔ)體因子、腫瘤壞死因子受體亞基、脂多糖結(jié)合蛋白、蛋白酶-3和幾種白細(xì)胞介素）[34]。免疫系統(tǒng)受到潛在有害刺激的初始表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)，目前CRP、IL-6、糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)C）在臨床實(shí)踐中被常規(guī)用作評(píng)估IBD炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[28]。但由于這些標(biāo)志物在體內(nèi)其他炎癥反應(yīng)也可表現(xiàn)為高水平狀態(tài)，IBD疾病的應(yīng)用中，特異性較差，預(yù)測(cè)價(jià)值不理想，在臨床實(shí)踐中，仍需要繼續(xù)尋找在UC患者血清中新發(fā)現(xiàn)更合適的生物標(biāo)志物來輔助預(yù)測(cè)、評(píng)估IBD的嚴(yán)重程度[35]。

4 補(bǔ)體系統(tǒng)與IBD的相關(guān)進(jìn)展

Ballard等[11]的研究表明，補(bǔ)體C3和免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）等免疫球蛋白在疾病過程中的沉積程度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而這種關(guān)聯(lián)在疾病的各個(gè)階段都保持穩(wěn)定。Potter等[36]研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的血清、空腸和回腸組織中補(bǔ)體C1q、C3和C4的水平較高，IBD患者炎癥部位的上皮層中大量沉積的C3是導(dǎo)致腸道生理屏障損傷的重要原因。此外，2017年Sünderhauf等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，一種新的TLR4-C3軸可以控制慢性結(jié)腸炎期間的腸道免疫反應(yīng)；2018年Sina等[9]研究發(fā)現(xiàn)腸道補(bǔ)體系統(tǒng)激活和調(diào)節(jié)的不平衡會(huì)阻礙有效的腸道屏障功能，從而導(dǎo)致在IBD患者中觀察到的嚴(yán)重腸道炎癥；2021年日本Okada等[37]做了一項(xiàng)關(guān)于血清補(bǔ)體C3和α2-巨球蛋白（α2-macroglobulin，α2-MG）與炎癥性腸病患者相關(guān)的研究，其中提及C3和α2-MG是IBD的潛在有用生物標(biāo)志物，尤其與UC的嚴(yán)重程度可能相關(guān)，并且這兩種蛋白質(zhì)優(yōu)于IBD的其他生物標(biāo)志物。此文章僅證實(shí)了C3和α2-MG與IBD有相關(guān)性，但并未進(jìn)行補(bǔ)體因子與炎癥性腸病嚴(yán)重程度及活動(dòng)度的相關(guān)性研究。Chase等[38]的一項(xiàng)回顧性研究表明，在5年隨訪期間低水平的IgG4患者接受維多單抗（P=0.04）、硫唑嘌呤（P=0.04）和潑尼松（P=0.03）治療的患者較多。

目前，針對(duì)IBD的生物學(xué)活性標(biāo)志物得到了廣泛關(guān)注和深入探究，這使得我們對(duì)該疾病有了更加全面的認(rèn)識(shí)。正確認(rèn)識(shí)生物學(xué)活性標(biāo)志物的作用，對(duì)于IBD的診斷和炎癥程度的評(píng)估具有重要的意義。近年來的國內(nèi)外文獻(xiàn)中，研究主要集中在各種炎性生物標(biāo)志物與IBD活動(dòng)度的相關(guān)性，目前有少量研究提及補(bǔ)體因子C3和α2-MG與IBD有相關(guān)性，但并未進(jìn)行補(bǔ)體因子與炎癥性腸病嚴(yán)重程度及活動(dòng)度的相關(guān)性研究，因此補(bǔ)體因子在診斷炎癥性腸病嚴(yán)重程度及活動(dòng)度中的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，作為反復(fù)發(fā)作的慢性腸道疾病，IBD目前已經(jīng)成為全球性的健康難題。盡管IBD的病因尚未明確，但有研究顯示，遺傳、環(huán)境、微生物群和免疫反應(yīng)等因素可能在其中發(fā)揮作用。補(bǔ)體系統(tǒng)的功能是多方面的，主要包括監(jiān)測(cè)、識(shí)別病原體，調(diào)節(jié)免疫及清除凋亡細(xì)胞或惡性細(xì)胞等，因此補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)于有效清除入侵細(xì)菌和自我危險(xiǎn)至關(guān)重要。在IBD的患者和動(dòng)物模型中，過度激活的補(bǔ)體系統(tǒng)被看作是導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)和腸道組織損傷的關(guān)鍵因素。因此，不受控制和持續(xù)的補(bǔ)體激活會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥過程并導(dǎo)致組織損傷。同時(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)有助于刺激吞噬細(xì)胞，激活抗體的產(chǎn)生及通過多種觸發(fā)因素分泌某些細(xì)胞因子，而這些因子是經(jīng)典、替代和凝集素途徑中補(bǔ)體激活的重要因素，故而補(bǔ)體因子可能在調(diào)節(jié)包括IBD在內(nèi)的自體免疫性疾病中起到關(guān)鍵性作用。由此可見，血清補(bǔ)體因子可能與IBD的疾病活動(dòng)度相關(guān)，或是血清補(bǔ)體因子可以用于IBD的輔助診斷、疾病炎癥活動(dòng)度的評(píng)估，為炎癥性腸病活動(dòng)度相關(guān)新型生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用提供新的診療方向。

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（收稿日期：2024-11-15） （本文編輯：馬嬌）