HBV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療包括有限療程（48周）的聚乙二醇干擾素和長期使用核苷（酸）類似物，但很少能實(shí)現(xiàn)功能性治愈（治療12個(gè)月后為0～7%）。為了提高功能性治愈率，一種新興策略將新型抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，以減少病毒抗原負(fù)荷并恢復(fù)針對HBV的特異性免疫反應(yīng)。Xalnesiran是一種N-乙酰-D-半乳糖胺共軛合成雙鏈小干擾RNA，靶向HBV基因組的S保守區(qū)域，可沉默多種轉(zhuǎn)錄物。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授團(tuán)隊(duì)通過平臺研究設(shè)計(jì)，經(jīng)Piranga試驗(yàn)評估了有限療程的Xalnesiran聯(lián)合或不聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑在慢性HBV感染者中的療效和安全性。

在這項(xiàng)Ⅱ期、多中心、隨機(jī)、對照、適應(yīng)性、開放標(biāo)簽平臺試驗(yàn)中，接受核苷（酸）類似物治療后達(dá)到病毒學(xué)抑制的慢性 HBV感染者應(yīng)用以下 5種方案治療 48周：100 mg Xalnesiran（第 1組）、200 mg Xalnesiran（第 2組）、200 mgXalnesiran聯(lián)合150 mg Toll樣受體7激動劑Ruzotolimod（第3組）、200 mg Xalnesiran聯(lián)合180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（第4組）、核苷（酸）類似物單藥治療（第5組）。主要療效終點(diǎn)是治療結(jié)束后24周HBsAg轉(zhuǎn)陰（HBsAglt;0. 05 IU/mL）。結(jié)果提示，在159例參與者（第1～5組分別為30、30、34、30和35例）中，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為7%、3%、12%、23%、0。治療結(jié)束后24周，第1～5組的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為3%、0、3%、20%和0。HBsAg轉(zhuǎn)陰（伴或不伴隨血清學(xué)轉(zhuǎn)換）只發(fā)生于篩選時(shí)HBsAglt;1 000 IU/mL的參與者。第1～5組的3級或4級不良事件發(fā)生率分別為17%、10%、18%、50%和6%，其中最常見的是ALT水平升高（所有事件均無癥狀、非嚴(yán)重，且在無肝功能障礙證據(jù)的情況下消退）。

該研究證實(shí)了有限療程的小干擾RNA聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)乙型肝炎功能性治愈的有效性，并在乙型肝炎領(lǐng)域首次引用平臺研究設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了對多種新藥聯(lián)合治療策略的同期對比；此外，該研究還展示了嚴(yán)格停藥標(biāo)準(zhǔn)與密切監(jiān)測策略下核苷（酸）類似物停藥的安全性與可行性。總之，Xalnesiran與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)較高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率，同時(shí)突出了HBsAg清除持久性方面的挑戰(zhàn)以及在HBsAg高水平患者中的療效挑戰(zhàn)，為未來功能性治愈進(jìn)一步研究指明了方向。

摘譯自HOU JL， ZHANG WH， XIE Q， et al. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis B［J］. NEngl J Med， 2024， 391（22）： 2098-2109. DOI： 10. 1056/NEJMoa2405485.

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染科 梁攜兒 報(bào)道）