［中圖法分類號］R445.1；R714.5" " " ［文獻標(biāo)識碼］B

孕婦，24歲，自述夫妻雙方身體健康，無裂手裂足等畸形及家族史；孕期無致畸藥物服用史、放射接觸史和病毒感染史；無吸煙、飲酒等不良嗜好。2年前第1次妊娠，孕21周于我院行胎兒系統(tǒng)超聲檢查：胎兒雙頂徑5.4 cm，頭圍18.9 cm，腹圍15.1 cm，股骨長3.4 cm，胎盤附著于子宮后壁，羊水最大深度5.2 cm，胎心率146次/min。依次檢查胎兒頭顱、脊柱、雙側(cè)上肢、下肢、顏面部、胸腔、腹腔均未見異常。反復(fù)掃查胎兒雙手雙足發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，雙手掌冠狀切面示手呈“V”形，從手掌部中央裂開，將手掌分成兩部分，橈側(cè)與尺側(cè)各有一部分手掌；足底平面示雙足呈“V”形向足心裂開，足趾數(shù)量減少，呈鉗樣改變（圖1A、B）。超聲提示：①單胎妊娠；②胎兒手足發(fā)育異常（裂手裂足畸形）。孕婦及其家屬要求終止妊娠，引產(chǎn)一男死嬰，大體肉眼觀與產(chǎn)前超聲所見一致（圖1C、D）。未行基因檢測。

1年前該孕婦再次妊娠，孕21+4周胎兒系統(tǒng)超聲檢查：胎兒雙頂徑5.3 cm，頭圍19.4 cm，腹圍17.1 cm，股骨長3.4 cm，胎盤附著于子宮后壁，羊水最大深度5.4 cm，胎心率136次/min。依次檢查胎兒頭顱、脊柱、雙側(cè)上肢、下肢、胸腔、腹腔均未見異常。反復(fù)掃查胎兒顏面部、雙手雙足發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常：①正中唇部連續(xù)性中斷，上牙槽突連續(xù)性中斷，后方軟硬腭及顎骨水平板均見連續(xù)性中斷，后方犁骨可見；②雙手指數(shù)量減少，掌骨顯示欠清晰，手掌呈“V”形向掌心裂開，手指向手心處彎曲，形態(tài)不自然，似中央手指缺如，遠端部分指骨相互貼近，結(jié)構(gòu)紊亂；③雙足趾數(shù)量減少，呈“V”形向足心裂開，兩側(cè)足趾向內(nèi)側(cè)屈曲（圖2A～C）。超聲提示：①單胎妊娠；②胎兒唇腭裂；③胎兒手足發(fā)育異常（裂手裂足畸形）。孕婦及其家屬要求終止妊娠，引產(chǎn)一男死嬰，大體肉眼觀見裂手裂足，拇指（趾）并指，唇腭裂，皮膚干裂（圖2D～G）。因孕周限制無法觀察牙齒、汗腺、乳腺和淚管發(fā)育情況。全外顯子測序檢測示引產(chǎn)胎兒在Tp63基因c.637Cgt;T（p.R225C）存在變異；應(yīng)用Sanger測序?qū)ζ涓改高M行檢測，母親是雜合體，父親未攜帶該變異基因（圖3）。

討論：Tp63基因編碼的p63蛋白是p53家族的成員，為特異性轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)控靶基因參與不同細胞通路的調(diào)節(jié)，目前已檢測到40多種變異，較常見的是錯義變異 ［1］。人類Tp63基因破壞可導(dǎo)致多種重疊疾病，如瞼緣粘連-外胚層缺陷-唇腭裂綜合征、肢端-真皮-掌端-眶-齒綜合征、先天性缺指-外胚層發(fā)育不良-唇腭裂綜合征（EEC）3型、肢體-乳腺綜合征、裂足畸形4型、孤立性唇腭裂（口面裂8型）和拉普-霍奇金綜合征［2］。研究［3］表明p63蛋白在調(diào)節(jié)頂端外胚層嵴的形成和分化中至關(guān)重要，在肢體、上皮及顱面發(fā)育中發(fā)揮了重要作用。裂手裂足畸形是一種罕見的先天性畸形，其解剖表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)均有較大的可變性，從中央缺指到手足裂，其余手指可單指或并指，其可能是孤立異常，也可能是綜合征的一部分。本例孕婦第1次妊娠時胎兒僅表現(xiàn)為裂手裂足，無面部、上顎、皮膚、牙齒、頭發(fā)或指甲發(fā)育異常，符合裂手裂足畸形的臨床診斷；第2次妊娠時胎兒有缺指（趾）、外胚層發(fā)育不良和唇腭裂等表現(xiàn)，Tp63基因c.637Cgt;T變異，符合EEC的臨床診斷。盡管該孕婦第1次引產(chǎn)后未行基因檢測，但推測兩次妊娠有相同的變異位點而臨床表現(xiàn)有明顯的差異。雖然p63的靶基因已經(jīng)確定，但目前對p63轉(zhuǎn)錄后修飾了解甚少。研究［4］表明腎臟發(fā)育不良與EEC的關(guān)系尚未清楚，其分子機制可能涉及PAX2突變或與p53通路的串?dāng)_，如Tp63基因。

孕18～24周時胎兒大小及羊水量均適中，胎兒活動度較大，為檢查胎兒手足畸形的最佳時機。產(chǎn)前超聲篩查胎兒肢體采用連續(xù)順序追蹤法，將胎兒每一肢體分為3個節(jié)段，每個節(jié)段均從近段至遠段按順序逐一連續(xù)追蹤掃查，并對手足進行重點多切面反復(fù)掃查。超聲有時無法測及外胚層發(fā)育不良的征象（如皮膚異常），但當(dāng)超聲提示胎兒肢體畸形如指外畸形（如“龍蝦爪”樣）與唇裂和/或腭裂關(guān)聯(lián)或懷疑上頜發(fā)育不全時，雖不能直接診斷為EEC，但應(yīng)考慮Tp63家族綜合征的可能。目前Tp63家族綜合征間的鑒別診斷對超聲醫(yī)師而言極具挑戰(zhàn)性。如前所述，產(chǎn)前超聲檢查時若發(fā)現(xiàn)胎兒肢體畸形，則可以排除瞼緣粘連-外胚層缺陷-唇腭裂綜合征。在非綜合征性手足畸形中，肢體異常是孤立的；相反，成人肢端-真皮-掌端-眶-齒綜合征并不顯示唇腭裂。此外，由于EEC是常染色體顯性遺傳疾病，因此有必要查看家族史，本例胎兒母親是雜合體，由于EEC具有不完全外顯率（93%～98%）和可變表達，臨床變異性極大，并非所有攜帶突變的人均表現(xiàn)出異常表型。

對于此類病例，產(chǎn)前超聲檢查的目的為減少假陰性病例，因此在掃查完胎兒四肢后應(yīng)觀察是否存在唇腭裂，同時注意觀察腎臟發(fā)育情況等，當(dāng)測及至少2種異常出現(xiàn)時，應(yīng)進行侵入性產(chǎn)前診斷［5］?？傊?，應(yīng)用超聲準(zhǔn)確評估胎兒解剖結(jié)構(gòu)在指導(dǎo)遺傳診斷和妊娠管理中的作用十分重要，尤其在罕見和綜合征病例診斷中。

參考文獻

［1］ Fusco C，Nittis P，Alfaiz AA，et al.A new split hand/foot malformation with long bone deficiency familial case［J］.Pediatr Genet，2017，6（2）：98-102.

［2］ Friedmann I，Campagnolo C，Chan N，et al.TP63-mutation as a cause of prenatal lethal multicystic dysplastic kidneys［J］.Mol Genet Genomic Med，2020，8（11）：e1486.

［3］ Kumar SKU，Baalan KP.Ectrodactyly-lobster claw deformity［J］.Pan Afr Med J，2021，6（40）：80.

［4］ Serra G，Antona V，Giuffré M，et al.Novel missense mutation of the TP63 gene in a newborn with Hay-Wells/Ankyloblepharonectodermal defects-cleft lip/palate（AEC） syndrome：clinical report and follow-up［J］.Ital J Pediatr，2021，47（1）：196.

［5］ Umair M.Rare genetic disorders：beyond wholeexome sequencing［J］.J Gene Med，2023，28（10）：e3503.

（收稿日期：2024-06-25）

作者單位：山東省立第三醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，山東 濟南 250031

通訊作者：初曉凌，Email：wzzwlp1705@163.com