【摘要】目的 探討替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合肝動脈灌注化療(HAIC)治療不可切除肝癌患者的效果,為臨床治療提供參考。方法 選取2022年4月至2023年5月江門市人民醫(yī)院收治的86例不可切除肝癌患者的臨床資料,進行回顧性分析。根據(jù)治療方法不同分為化療方案組和單抗聯(lián)合組,每組43例。化療方案組患者采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶(mFOLFOX)方案行HAIC治療,單抗聯(lián)合組患者在化療方案組基礎上聯(lián)合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療。比較兩組患者臨床療效、腫瘤標志物[糖類抗原199(CA199)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)]水平、肝功能指標[谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)]水平及不良反應發(fā)生情況。結果 單抗聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于化療方案組,客觀緩解率高于化療方案組(均Plt;0.05)。治療后,兩組患者CA199、AFP、CEA、ALT、ALP、TBIL、AST水平均降低,且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組(均Plt;0.05)。兩組患者消化道反應、腎功能異常、白細胞減少、脫發(fā)、手足綜合征、發(fā)熱的不良反應發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均Pgt;0.05)。結論 替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果較好,有利于改善腫瘤標志物及肝功能指標表達水平,且安全性較高,值得臨床應用。
【關鍵詞】替雷利珠單抗;侖伐替尼;肝動脈持續(xù)灌注化療;肝癌
【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.02.0055.04
DOI:10.3969/j.issn.2096-2665.2025.02.017
在全球范圍內,肝癌發(fā)病率、病死率分別位于惡性腫瘤疾病的第6位、第3位,其中85%~90%為肝細胞癌,該病無特異性癥狀,多數(shù)患者確診時已進入中晚期,易錯過手術治療的最佳時間[1]。肝動脈灌注化療(HAIC)是治療不可切除肝細胞癌患者的首選方法,但遠期治療效果不理想[2]。目前,程序性死亡蛋白1(PD-1)抑制劑在肝細胞癌治療中能取得良好臨床效果,但單一PD-1治療效果有效,臨床主張聯(lián)合分子靶向藥物、免疫抑制劑等藥物治療,提升療效,延長患者總體生存期[3]。侖伐替尼是臨床新型靶向藥物,可抑制腫瘤新生血管生成;替雷利珠單抗是一種免疫治療藥物,可阻斷腫瘤細胞結合T淋巴細胞,促使T淋巴細胞精確識別腫瘤細胞,進而殺滅腫瘤細胞[4]。但臨床關于HAIC、免疫與靶向藥物在不可切除肝癌治療中應用的研究報道較少,其如何選擇尚存在爭議?;诖?,本研究探討替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果,現(xiàn)報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2022年4月至2023年5月江門市人民醫(yī)院收治的86例不可切除肝癌患者的臨床資料,進行回顧性分析。根據(jù)治療方法不同分為化療方案組和單抗聯(lián)合組,每組43例。化療方案組患者中男性25例,女性18例;年齡44~65歲,平均年齡(52.57±6.71)歲; BMI 19~25 kg/m2,平均BMI(22.32±1.64)kg/m2;腫瘤最大直徑4~10 cm,平均腫瘤最大直徑(7.64±1.29)cm;腫瘤數(shù)量1~4個,平均腫瘤數(shù)量(2.58±0.73)個;巴塞羅那臨床(BCLC)肝癌分期[5]: A期29例, B期14例;肝功能child-Pugh分級[6]: A級30例, B級13例;腫瘤部位:右肝25例,左肝18例。單抗聯(lián)合組患者中男性28例,女性15例;年齡45~67歲,平均年齡(53.49±6.85)歲; BMI 19~25 kg/m2,平均BMI(22.45±1.58)kg/m2;腫瘤最大直徑4~9 cm,平均腫瘤最大直徑(7.51±1.33)cm;腫瘤數(shù)量1~4個,平均腫瘤數(shù)量(2.62±0.71)個; BCLC肝癌分期: A期31例, B期11例;肝功能child-Pugh分級:"A級29例, B級14例;腫瘤部位:右肝27例,左肝16例。
兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05),組間具有可比性。本研究經(jīng)江門市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準:⑴符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[7]中原發(fā)性肝癌的診斷標準,且經(jīng)病理學、影像學等檢查確診為中晚期肝癌患者;⑵無手術切除治療或其他根治性治療、局部治療指征[7];⑶年齡18~75周歲;
⑷美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況(ECOG-PS)[6]評分≤2分;⑸BCLC肝癌分期[5]B期或C期;⑹肝功能child-Pugh分級[6]A級或B級;⑺預計生存時間gt;3個月。排除標準:⑴對本研究所用藥物存在禁忌證者;⑵存在腫瘤遠處轉移或血管浸潤者;⑶既往有肝癌治療史者;⑷存在凝血功能障礙、腎臟疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者;⑸存在其他惡性腫瘤者;⑹存在嚴重認知障礙或精神疾病者。
1.2 治療方法 兩組患者均行常規(guī)鎮(zhèn)痛、護胃、止吐、保肝等對癥治療?;煼桨附M患者采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶(mFOLFOX)方案HAIC治療:給予患者局部浸潤麻醉,根據(jù)Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺置入導管,于CT透視引導下確定腫瘤供血動脈,后將微導管置入左(右)肝腫瘤主要供血動脈,導管置入完成后可先輸注20 mL肝素抗凝,并妥善固定導管,鏈接輸液泵。取注射用奧沙利鉑(先聲藥業(yè)有限公司,國藥準字H20093899,規(guī)格:50 mg)85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司,國藥準字H20060198,規(guī)格:50 mg)400 mg/m2,進行灌注,均于2 h內灌注完成;靜脈推注氟尿嘧啶注射液(遼寧新高制藥有限公司,國藥準字H21024236,規(guī)格:0.25 g)400 mg/m2,后以2 400 mg/m2持續(xù)灌注46 h氟尿嘧啶注射液。化療結束后拔除鞘組并按壓穿刺點30 min,每3周治療1次,共治療12周。
單抗聯(lián)合組患者在化療方案組基礎上聯(lián)合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療:將200 mg替雷利珠單抗注射液(廣州百濟神州生物制藥有限公司,國藥準字S20190045,規(guī)格:100 mg)與100 mL 0.9%NaCl溶液混合后靜脈輸注,每3周治療1次。同時,口服甲磺酸侖伐替尼膠囊[南京正大天晴制藥有限公司,國藥準字H20213638,規(guī)格:4 mg(按C21H19ClN4O4計)],體質量≥60 kg患者12 mg/次、1次/d;體質量lt;60 kg患者8 mg/次、1次/d。共治療12周。
1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。參照《實體瘤療效評價標準》[8]評估患者臨床療效,完全緩解(CR):病灶、體征、癥狀基本消失,維持時間≥4周;部分緩解(PR): CT顯示病灶最大病灶直徑縮短≥30%,體征、癥狀明顯改善;疾病穩(wěn)定(SD): CT顯示病灶最大病灶直徑縮短lt;30%或增大≤20%,病情無惡化現(xiàn)象;疾病進展(PD): CT顯示病灶最大病灶直徑增大gt;20%或出現(xiàn)新病灶,病情惡化??陀^緩解率=[(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。
⑵腫瘤標志物水平及肝功能指標水平。于治療前及治療后,采集兩組患者空腹靜脈血5 mL,以3 000 r/min的轉速(離心半徑10 cm)離心10 min,取上清液,保存于-80 ℃環(huán)境中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測糖類抗原199(CA199)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平,試劑盒購自南京卡米洛生物工程有限公司;使用全自動生化分析儀(基蛋生物科技股份有限公司,型號: MAGICL6800)檢測谷丙轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)水平。
⑵不良反應發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患者不良反應發(fā)生情況,包括消化道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化道出血、厭食)、腎功能異常、白細胞減少、脫發(fā)、手足綜合征、發(fā)熱。
1.4 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件計算數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用[例(%)]表示,采用χ2檢驗,等級資料比較采用秩和檢驗;計量資料采用(x)表示,采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者臨床療效比較 單抗聯(lián)合組患者臨床療效優(yōu)于化療方案組,客觀緩解率高于化療方案組,差異均有統(tǒng)計學意義(均Plt;0.05),見表1。
2.2 兩組患者腫瘤標志物指標水平比較 治療前,兩組患者CA199、 AFP、 CEA水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均Pgt;0.05)。治療后,兩組患者CA199、 AFP、 CEA水平均降低,且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組,差異均有統(tǒng)計學意義(均Plt;0.05),見表2。
2.3 兩組患者肝功能指標水平比較 治療前,兩組患者ALT、 ALP、 TBIL、 AST水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均Pgt;0.05)。治療后,兩組患者ALT、 ALP、 TBIL、 AST水平均降低,且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組,差異均有統(tǒng)計學意義(均Plt;0.05),見表3。
2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者消化道反應、腎功能異常、白細胞減少、脫發(fā)、手足綜合征、發(fā)熱的不良反應發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均Pgt;0.05),見表4。
3 討論
原發(fā)性肝癌是全球范圍內常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其發(fā)病率在中國惡性腫瘤中居第2位,死亡率居第2位[9]。由于該病缺乏特異性癥狀,多數(shù)患者確診時已處于中晚期,無法接受手術治療,所以轉化治療成為目前不可切除肝癌臨床治療的研究熱點。在眾多轉化治療手段中,HAIC通過介入技術可將化療藥物直接注入腫瘤供血動脈,提升局部腫瘤組織中藥物濃度,與全身化療相比毒副反應更少,患者耐受性更好,但單一治療方案的腫瘤復發(fā)和遠處轉移情況不可控,遠期療效有限[10]。
本研究單抗聯(lián)合組患者應用替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合mFOLFOX方案HAIC治療,與單純應用mFOLFOX方案HAIC治療的化療方案組相比,臨床療效更優(yōu),客觀緩解率更高;治療后,兩組患者CA199、AFP、CEA水平均降低,且單抗聯(lián)合組均低于化療方案組。這提示不可切除肝癌患者應用替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療的臨床效果較好,能有效控制疾病進展,降低腫瘤標志物水平。分析原因為,mFOLFOX方案HAIC治療中,奧沙利鉑可作用于DNA,抑制其轉錄及復制,并能誘導細胞凋亡,從多種途徑達到抗腫瘤效果;氟尿嘧啶進入機體后可被活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶,進而抑制細胞DNA合成,同時對RNA合成也具有一定抑制作用,與奧沙利鉑可產(chǎn)生協(xié)同作用;亞葉酸鈣是抗腫瘤輔助藥物,能增強DNA合成抑制、氟尿嘧啶抗腫瘤效應,減輕毒副反應[11]。不可切除肝癌發(fā)生發(fā)展常伴隨復雜免疫逃逸,PD-1是一種免疫檢查點蛋白,能與腫瘤細胞表面的程序性死亡配體1(PD-L1)相互作用,抑制T淋巴細胞功能,PD-1/PD-L1細胞信號轉導通路可有效推動腫瘤免疫逃逸。免疫檢測點阻斷是免疫治療的重要方法,替雷利珠單抗為PD-1阻斷劑,能與PD-1結合并阻斷其與配體PD-L1間的聯(lián)系,激活T淋巴細胞,增強機體抗腫瘤活性,從而抑制或殺滅癌細胞,發(fā)揮抗腫瘤效果,使機體腫瘤標志物水平顯著下降[12]。侖伐替尼是一種血管內皮生長因子抑制劑,作為臨床抗血管生成的一線靶向治療藥物,其能抑制病理性腫瘤血管生長,從而達到抗腫瘤目的。上述治療方式聯(lián)合應用可作用于多個信號通路,阻斷腫瘤血管生成途徑,促使腫瘤細胞凋亡,進而提升治療效果,使得腫瘤標志物水平顯著下降。因此,mFOLFOX方案HAIC治療基礎上聯(lián)合免疫、靶向治療可發(fā)揮協(xié)同作用,抑制腫瘤擴散、生長,并增強機體免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力,治療效果更好,能使機體腫瘤標志物水平顯著下降。
本研究結果顯示,治療后,單抗聯(lián)合組患者肝功能指標ALT、ALP、TBIL、AST水平均低于化療方案組。分析原因為,HAIC治療注射的藥物雖可最大程度殺傷腫瘤細胞,且不會對肝臟細胞產(chǎn)生不利影響,但其對患者肝纖維化的改善效果不夠理想,對提升患者機體功能的效果有限。采用侖伐替尼抑制腫瘤細胞代謝,可減輕機體炎癥反應,改善肝功能,調節(jié)肝細胞氧化應激狀態(tài),進而降低肝功能相關指標。此外,該藥物可抗纖維化,抑制腫瘤相關纖維化過程中細胞增殖,減輕肝臟纖維化程度[13]。
因此,替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合mFOLFOX方案HAIC治療不可切除肝癌患者可提升其肝功能。聯(lián)合療法雖可提升療效,但也可能增加不良反應,臨床應加以重視。
本研究結果顯示,兩組患者不良反應發(fā)生情況比較均無顯著差異,這提示mFOLFOX方案HAIC治療基礎上聯(lián)合替雷利珠單抗、侖伐替尼治療不會顯著增加患者不良反應發(fā)生率。分析原因為,HAIC無需采用栓塞材料,可減少栓塞帶來的不良反應。該治療手段使藥物局部維持高濃度,殺滅腫瘤的同時,可減輕全身不良反應。侖伐替尼可影響組織氧合狀態(tài)及機體代謝功能,使機體出現(xiàn)疲勞感,同時還可影響血管緊張素轉換酶的活性,使血管緊張素Ⅱ生成受到影響,進而導致血管擴張,患者血壓升高。替雷利珠單抗會對腸道黏膜產(chǎn)生毒性,影響消化道功能,導致患者食欲下降。以上藥物聯(lián)合治療,不會增加不良反應,與各自良好的耐受性有關。
綜上所述,替雷利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療不可切除肝癌患者的效果較好,有利于改善腫瘤標志物及肝功能指標表達水平,且安全性較高,值得臨床應用。
參考文獻
Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
駱億,丁國善,董家勇.不可切除晚期肝癌的轉化治療策略研究進展[J].解放軍醫(yī)學雜志, 2022, 47(7): 731-738.
李有贊,陳凱,趙冀,等.肝動脈灌注化療聯(lián)合免疫及靶向治療不可切除肝癌的臨床研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志, 2022, 19(3): 42-46.
王寅淼.替雷利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼對不可切除肝細胞癌患者的作用效果[J].河南醫(yī)學研究, 2024, 33(13): 2436-2439.
代月黎,歐陽晨雨,方向軍,等.阿帕替尼對巴塞羅那臨床肝癌分類B/C期肝癌的療效[J].實用放射學雜志, 2022, 38(6): 923-927.
陳方紅,劉娛,邊界.PD-1抑制劑治療肝癌患者的臨床療效及ECOG-PS評分聯(lián)合Child-Pugh分級對腫瘤超進展的預測價值[J].廣西醫(yī)學, 2023, 45(15): 1800-1806.
中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)[J].中華消化外科雜志, 2020, 19(1): 1-20.
張百紅,岳紅云.實體瘤療效評價標準簡介[J].國際腫瘤學雜志, 2016, 43(11): 845-847.
劉江勇,胡蓓,趙林,等. TACE聯(lián)合或不聯(lián)合侖伐替尼及PD-1抑制劑治療不可切除肝癌的療效及對供血動脈影響[J].臨床放射學雜志, 2023, 42(4): 665-671.
楊宇光,唐輝,譚志明,等.侖伐替尼、PD-1抑制劑聯(lián)合肝動脈栓塞灌注化療治療不可切除肝癌療效[J/CD].中華肝臟外科手術學電子雜志, 2023, 12(1): 55-60.
徐軍紅,姚紅兵,王雪堯,等. FOLFOX-肝動脈灌注化療聯(lián)合應用侖伐替尼和程序性死亡受體1抑制劑治療中晚期肝癌[J].實用醫(yī)學雜志, 2024, 40(6): 762-767.
朱九榮,馮瀟,李蕓蕊. FOLFOX、SOX、mFOLFOX6方案用于治療晚期胃癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志, 2024, 39(2): 274-278.
肖玉騰. HAIC聯(lián)合免疫藥物和貝伐珠單抗對比免疫藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝細胞癌的臨床療效及安全性研究[D]. 湛江:廣東醫(yī)科大學, 2024.