摘要：隨著糖尿病發(fā)病率的增高，糖尿病腎?。―KD）的發(fā)病率亦逐年遞增。由糖尿病導(dǎo)致的終末期腎臟病發(fā)病率已經(jīng)超過了腎小球腎炎引起的終末期腎臟病，是目前造成終末期腎病的首要原因。因此，對DKD患者進(jìn)行長期綜合管理與治療尤為重要，而血糖監(jiān)測是其管理的重要組成部分?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》推薦葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）這一指標(biāo)作為糖尿病患者血糖監(jiān)測管理的重要手段。對于DKD患者的血糖管理而言，TIR亦發(fā)揮重要角色。本文從TIR產(chǎn)生背景、DKD的診斷及病理機(jī)制、TIR與DKD關(guān)系研究方面作一綜述。

關(guān)鍵詞：葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間；糖尿病并發(fā)癥；糖尿病腎病

中圖分類號(hào)：R692 " " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.040

文章編號(hào)：1006-1959（2024）13-0185-04

Study on the Pathological Mechanism of Diabetic Nephropathy and its Relationship

with the Time in Target Glucose Range

ZANG Sha-sha，ZHAO Qing，XIAO Nuan

（Department of Geratology，the Affiliated Hospital of Hebei University School of Medicine，Baoding 071000，Hebei，China）

Abstract：With the increasing incidence of diabetes， the incidence of diabetic kidney disease （DKD） is also increasing year by year. The incidence of end-stage renal disease caused by diabetes has exceeded that caused by glomerulonephritis， which is the primary cause of end-stage renal disease. Therefore， long-term comprehensive management and treatment of patients with diabetic nephropathy is particularly important， and blood glucose monitoring is an important part of its management. The Clinical Guidelines for Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in the Elderly in China （2020 edition） recommends the indicator of time in range （TIR） as an important means of blood glucose monitoring and management in diabetes mellitus patients. TIR also plays an important role in the management of blood glucose in patients with diabetic nephropathy. This article reviews the background of TIR， the diagnosis and pathological mechanism of diabetic nephropathy， and the relationship between TIR and diabetic nephropathy.

Key words：Time in range;Diabetes complications;Diabetic nephropathy

根據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）公布的第八版IDF糖尿病地圖，我國已成為全球成人糖尿病患者最多的國家[1]。而糖尿病腎病（diabetic kidney disease， DKD）患者數(shù)量亦明顯增加，且由于DKD患者存在代謝紊亂，故隨著DKD患者的病情進(jìn)展，其胰島素代謝逐漸出現(xiàn)異常，而DKD患者所存在的尿毒素蓄積、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、酸堿代謝失衡、維生素D缺乏等危險(xiǎn)因素均會(huì)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生，加重高血糖；且這類患者隨著腎功能逐步惡化，肌酐清除率亦逐步降低，腎臟對胰島素清除率亦逐漸降低，從而使患者發(fā)生低血糖。而顯著的血糖波動(dòng)即急性葡萄糖漂移引起的氧化應(yīng)激又會(huì)加重DKD病情進(jìn)展。故血糖監(jiān)測對于DKD患者尤為重要。血糖監(jiān)測包括自我血糖監(jiān)測（self monitoring blood glucose， SMBG）、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring system， CGMS）等。SMBG有明顯的局限性，其需要通過頻繁的采取指尖血，每日最多可采取指尖血7次來獲得血糖數(shù)據(jù)，增加患者的痛苦體驗(yàn)，并且只提供單一的“時(shí)間點(diǎn)”測量，無法提供葡萄糖水平變化的方向或速率。CGMS能夠更加準(zhǔn)確地反映患者實(shí)際血糖水平，由CGMS計(jì)算的葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range， TIR）目前已成為糖尿病患者管理的重要手段。本文對TIR產(chǎn)生的背景及意義、DKD發(fā)生的病理生理機(jī)制、臨床上關(guān)于DKD與TIR相關(guān)性研究作一綜述，旨在突出TIR在DKD患者血糖管理中的價(jià)值，重視TIR在臨床上的應(yīng)用，以更好地管理DKD患者，延緩疾病進(jìn)展，減輕疾病負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)療費(fèi)用支出。

1 DKD的診斷及病理機(jī)制

DKD多表現(xiàn)為腎小球系膜增生、基底膜增厚、Kimmelstiel-Wilson（K-W）結(jié)節(jié)、足細(xì)胞損傷、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化等病理變化。DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在明確糖尿病作為腎損害的病因并排除其他原因引起慢性腎臟病的情況下，至少具備下列一項(xiàng)者可診斷為DKD：①排除干擾因素的情況下，在3～6個(gè)月內(nèi)的3次檢測中至少2次UACR≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）；②腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate， eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）持續(xù)3個(gè)月以上；③腎活檢符合DKD的病理改變。腎臟穿刺病理檢查是DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但不推薦糖尿病患者行常規(guī)腎臟穿刺活檢[2]。接下來從血流動(dòng)力學(xué)、機(jī)體脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激以及炎癥機(jī)制等多方面闡述DKD的發(fā)病機(jī)制。

1.1血流動(dòng)力學(xué)異常 "DKD患者的近曲小管對葡萄糖和Na+重吸收增加，超濾液中轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑的葡萄糖和Na+減少，反饋失衡致入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量升高，eGFR增加，腎臟處于高灌注狀態(tài)，從而導(dǎo)致腎臟血管壁壓力增高，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷增生，基底膜增厚，最終導(dǎo)致腎小球損傷[3-5]。DKD患者后期腎動(dòng)脈血流速率下降，阻力增高，導(dǎo)致腎臟灌注不足，可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），血管緊張素原的生成增加，增加醛固酮分泌，促使毛細(xì)血管收縮，加重腎臟高阻力低灌注狀態(tài)，形成惡性循環(huán)，加重腎組織損傷[6-8]。

1.2脂代謝紊亂 "DKD進(jìn)展中有異常的脂質(zhì)沉積。研究表明[9]，腎小管上皮細(xì)胞存在脂聯(lián)素受體（AdipoR1），AdipoR1的下游途徑與磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）途徑相關(guān)，可以使乙酰輔酶A羧化酶（ACC）發(fā)生磷酸化，抑制脂肪酸的形成；另一方面，p-AMPK也會(huì)上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC-1α）的表達(dá)，PGC-1α是線粒體關(guān)鍵的核轉(zhuǎn)錄因子，其上調(diào)可通過改善線粒體功能來增加脂肪酸的氧化，從而抑制脂肪酸的形成。隨著DKD患者的疾病進(jìn)展，腎小管上皮細(xì)胞AdipoR1下調(diào)，通過上述兩種途徑導(dǎo)致脂代謝紊亂，加重DKD的進(jìn)展。

1.3氧化應(yīng)激機(jī)制 "糖尿病患者血糖升高，增加活性氧的產(chǎn)生，從而誘發(fā)和加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS增多，可誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腎臟損傷[10]。研究表明[11-13]，高糖刺激ROS的產(chǎn)生，降低了抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）活性，同時(shí)降低谷胱甘肽的水平，增加NADPH氧化酶的活性，上調(diào)了P53的表達(dá)和Bax/Bcl-2的比例，增強(qiáng)Caspase-3裂解，導(dǎo)致GMCs程序性死亡，最終導(dǎo)致腎臟損傷。Barati MT等[14]利用MALDI-TOF MS技術(shù)研究了db/db糖尿病小鼠的腎小球蛋白表達(dá)譜，鑒定的差異蛋白質(zhì)主要為抗氧化酶，如SOD1、谷胱甘肽過氧化物酶1（glutathione peroxidase， GSH-Px 1）及過氧化物酶1（peroxidase1， POD1）、POD3等，表明上述抗氧化酶均參與了DKD氧化應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)過程。

1.4炎癥機(jī)制 "DKD患者血糖濃度升高，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度隨之升高，線粒體處于應(yīng)激狀態(tài)，而線粒體主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化合成ATP，故腎小管細(xì)胞線粒體功能障礙會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致腎臟炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[11，12]，腎臟細(xì)胞還能產(chǎn)生炎性因子，炎性因子通過誘導(dǎo)和分化炎癥細(xì)胞、增加氧化應(yīng)激及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性等途徑參與DKD發(fā)病進(jìn)程，如足細(xì)胞可以產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1（IL-1），對足細(xì)胞損傷和修復(fù)起作用；IL-6可以促進(jìn)腎小球細(xì)胞增生；IL-8能引起腎小球通透性增加，從而引起蛋白尿。人類腎活檢樣本的全基因組轉(zhuǎn)錄組分析也確定了DKD環(huán)境中炎癥和纖維化分子的存在，包括補(bǔ)體C3、CXC-趨化因子配體6和膠原α-2（I）鏈的顯著上調(diào)[15，16]。巨噬細(xì)胞及免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和促纖維化因子，與固有的腎臟細(xì)胞相互作用，創(chuàng)造促纖維化的微環(huán)境，從而導(dǎo)致腎臟慢性炎癥浸潤，促進(jìn)DKD的進(jìn)展[17，18]。

2 TIR的產(chǎn)生背景及定義

臨床上現(xiàn)有的血糖監(jiān)測方法有4種，包括血糖儀進(jìn)行的指尖血糖監(jiān)測，反映2～3周平均血糖水平的糖化白蛋白（glycosylated albumin， GA）監(jiān)測，反映2～3個(gè)月平均血糖水平的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）監(jiān)測及連續(xù)監(jiān)測血糖的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring， CGM）[19]。其中，血糖儀進(jìn)行的自我血糖監(jiān)測只能反映患者某個(gè)時(shí)刻點(diǎn)的血糖水平，全天多次測定指尖血增加患者痛苦，且患者依從性差。HbA1c反映患者近2～3周的血糖平均水平，也無法反映患者血糖波動(dòng)情況，均不能顯示急性高血糖或低血糖的相關(guān)信息，且均具有延遲性。此外，溶血性貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白病、妊娠、慢性腎衰竭等均會(huì)影響糖化血紅蛋白的測量結(jié)果。且有研究表明[20]，HbA1c在不同種族之間存在差異。故上述幾種血糖監(jiān)測手段均存在一定的局限性。

而CGM可持續(xù)監(jiān)測糖尿病患者血糖波動(dòng)水平，自動(dòng)重復(fù)地從組織間液中測量葡萄糖水平，連續(xù)記錄3 d或更長時(shí)間，最終可獲得含有幾百個(gè)血糖測定值的血糖圖譜，從而獲得一份完整、全面又準(zhǔn)確的全天血糖信息，可以發(fā)現(xiàn)隱匿性高血糖和低血糖[20]。結(jié)合動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測采集的血糖數(shù)據(jù)，可以準(zhǔn)確匯總統(tǒng)計(jì)出TIR。TIR是指24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（3.9～10.0 mmol/L）的時(shí)間（通常用min表示）或其所占百分比。TIR所占比例越高，血糖控制越平穩(wěn)。TIR概念是相對于“高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above "range，TAR）”及“低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）”而言[21]。TIR強(qiáng)調(diào)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間，而TAR、TBR強(qiáng)調(diào)盡可能少的高血糖時(shí)間或低血糖時(shí)間[22]。一項(xiàng)對3461例糖尿病患者的調(diào)查結(jié)果顯示[23]，參與者認(rèn)為對其日常生活影響較大的因素中，TIR僅次于食物選擇，排名第二。另有研究[24，25]對糖尿病患者TIR與HbA1c相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果表明TIR和HbA1c之間存在良好的線性關(guān)系。

3 DKD與TIR的關(guān)系

糖尿病微血管病變主要包括DKD及糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR），糖尿病患者發(fā)生DKD病變多同時(shí)發(fā)生DR病變。研究表明[26]，成人2型糖尿病患者中，TIR與DR病變和DKD病變均存在明顯相關(guān)性。

呂玲[15]研究表明，TIR與DKD呈負(fù)相關(guān)，隨著TIR水平的降低，DKD的發(fā)生率逐漸上升，即使在調(diào)整了血脂、HbA1c等臨床危險(xiǎn)因素后，TIR水平與尿白蛋白與肌酐比值即UACR的嚴(yán)重程度仍存在顯著的相關(guān)性。Beck RW等[27]在糖尿病控制和并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)（DCCT）研究中對1440例糖尿病患者的自我血糖監(jiān)測的7點(diǎn)指尖血糖值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并計(jì)算TIR，同時(shí)分析TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥DKD、DR的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TIR每下降10%，DR發(fā)生或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加64%，微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%。Yoo JH等[28]研究結(jié)果也表明，TIR＜50%是DR的危險(xiǎn)因素，TIR＜40%是發(fā)生DKD的危險(xiǎn)因素，即TIR與糖尿病微血管病變密切相關(guān)。Lu J等[29]對3262例2型糖尿病患者既往3 d的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)TIR與視網(wǎng)膜病變的所有階段均呈負(fù)相關(guān)，且隨著TIR四分位數(shù)的上升，DR的患病率均呈下降趨勢（P＜0.001）。另有研究[30]通過連續(xù)3 d的7點(diǎn)血糖監(jiān)測值計(jì)算TIR值，并分析其與糖尿病微血管并發(fā)癥的相關(guān)性，結(jié)果表明TIR值越低，其微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。以上國內(nèi)外的相關(guān)研究均表明，TIR值與DKD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

目前國內(nèi)外對于TIR與DKD的相關(guān)性研究相對較少，未來還需要開展更多的大樣本、前瞻性、對照研究來探討證實(shí)二者的相關(guān)性，而且在此基礎(chǔ)上可以繼續(xù)探索TIR與糖尿病其他并發(fā)癥之間的相關(guān)性。TIR在DKD患者綜合管理中尤為重要，重視TIR在臨床上的應(yīng)用，可以更好地管理DKD患者，延緩疾病進(jìn)展。

4總結(jié)

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測所產(chǎn)生的TIR已成為糖尿病患者長期管理和并發(fā)癥監(jiān)測的重要指標(biāo)及研究熱點(diǎn)。上述多項(xiàng)研究均表明，TIR與DKD之間存在明顯的相關(guān)性，其可反映糖尿病患者全天甚至更長時(shí)間血糖波動(dòng)情況，可為糖尿病患者血糖管理及DKD防治提供更加有意義的參考依據(jù)。

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收稿日期：2023-05-07；修回日期：2023-07-03

編輯/杜帆