摘要：黃連素是臨床常用的清熱解毒藥，目前常規(guī)被用于治療細菌性胃腸炎、腹瀉等消化道疾病。但近期多項研究表明，黃連素可通過調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β等蛋白通路及改變腸道菌群構成，對自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病及肝癌等疾病產(chǎn)生治療作用，不僅為這些疾病的治療提供新的藥物選擇，擴展了黃連素的潛在適應證范圍，也為后續(xù)類似藥物的研發(fā)提供了線索。本文旨在總結(jié)黃連素對各類肝臟疾病的治療作用及其機制，為臨床的有效應用提供參考。

關鍵詞：小檗堿；肝疾?。恢委煂W

基金項目：國家自然科學基金（82003005）

Preventive and therapeutic effects of berberine on liver diseases and its mechanism

WANG Huili1，2，QIN Wenhao2，YANG Dangdang1，2，NING Yaqian1，2，LIN Shan1，2，DAI Songlin1，2，HU Bing1，2.（1.Clinical Medical College of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510000，China；2.Department of Gastroenterology，The Third Affiliated Hospital of Navy Medical University，Shanghai 200438，China）

Corresponding author：HUBing，drhubing@aliyun.com（ORCID：0000-0003-4167-9038）

Abstract：Berberine is an antipyretic and detoxicating drug commonly used in clinical practice，and it is currently used for the routine treatment of gastrointestinal diseases such as bacterial gastroenteritis and diarrhea.However，several recent studies have shown that berberine can exert a therapeutic effect on the diseases such as autoimmune hepatitis，viral hepatitis，nonalcoholic fatty liver disease，and liver cancer by regulating the AMPK and TGF-βpathways and altering the composition of intestinal flora.This provides new drugs for the treatment of these diseases，expands the potential indications of berberine，and provides clues for the follow-up research and development of similar drugs.This article summarizes the therapeutic effect and mechanism of berberine on various liver diseases，in order to provide a reference for effective clinical application.

Key words：Berberine；Liver Diseases；Therapeutics

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82003005）

黃連素（berberine，BBR）是一種異喹啉生物堿，又稱小檗堿，廣泛分布于許多藥用植物的根、莖、皮中，如黃連、黃柏等，具有價格低廉、容易獲取、作用廣泛等優(yōu)點［1-2］。長久以來用于治療細菌性胃腸炎、腹瀉等消化道疾病。近年，隨著研究的深入，BBR的多種作用靶點逐漸被發(fā)現(xiàn)，目前報道BBR可通過降血脂和增加胰島素敏感性來治療心血管及內(nèi)分泌疾病，也有研究［3］稱BBR具有抗腫瘤作用，可用于惡性腫瘤的輔助治療。然而，因缺乏證據(jù)等級較高的臨床研究，BBR的臨床適應證范圍仍未有明確拓展。

肝臟作為人體最大的消化腺，有“物質(zhì)代謝中樞”和“人體化工廠”之稱。其主要具有六大功能，包括參與蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)、維生素和激素等物質(zhì)代謝；合成和分泌膽汁；解毒功能；防御和免疫功能以及合成凝血因子；調(diào)節(jié)血容量。然而，隨著人們生活習慣的改變，由于炎癥、氧化應激、脂質(zhì)和膽汁代謝異常［4-5］等原因，肝臟相關疾病的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢。但部分疾病如自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）等的可選藥物有限，亟須探索多元化的治療手段。近年來，有研究表明BBR可通過多種途徑影響各類肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展，現(xiàn)將相關進展綜述如下。

1 BBR與病毒性肝炎

乙型肝炎是由HBV引起，以肝損傷為主要臨床表現(xiàn)的一組全身傳染性疾病［6］。郭文征等［7］學者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)保肝治療組相比，BBR組慢性乙型肝炎患者的治療效果更顯著。這可能是由于BBR有利膽作用，能解除肝內(nèi)膽管梗阻，還能增強白細胞及肝內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力，增加抵抗力，抑制HBV。丙型肝炎是由HCV感染導致的全球血源性疾病［8］，Hung等［9］發(fā)現(xiàn)BBR可以通過靶向病毒E2糖蛋白抑制HCV感染，研究者首先利用分子對接分析預測了BBR-HCV糖蛋白相互作用，進而證實BBR通過與E2單體上的Ser599殘基的單極性接觸特異性地阻礙HCV的附著和進入/融合步驟，但是BBR處理不會滅活游離病毒顆粒，也不會影響與宿主感染HCV相關的細胞因子的表達和HCV感染后的病毒復制，說明BBR僅可以作為早期抑制劑阻止病毒感染，同時該研究也證明BBR還可以通過促進HCV E1/E2糖蛋白表達，形成病毒假粒子，有效地抑制HCV感染。

2 BBR與自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種與遺傳相關的由自身免疫反應介導的肝臟炎性疾病，其主要機制是以T淋巴細胞介導為主的免疫（應答）失衡，目前病因尚未完全闡明［5］。近期研究［10］證明，在刀豆蛋白A誘導的AIH小鼠模型中，BBR可通過抑制線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ，增加AMP/ATP比例，促進AMPK信號通路的激活，進而降低血清中腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、白細胞介素（IL）-2、IL-1β水平，升高IL-10水平，改善炎癥，抑制免疫反應，結(jié)果表現(xiàn)為AIH小鼠ALT和AST水平降低，肝細胞腫脹程度減輕、死亡數(shù)量和白細胞浸潤減少；這都表明BBR對AIH有一定的治療作用。Kowdley等［11］學者的一項隨機對照研究證明，小檗堿-熊去氧膽酸鹽離子鹽復合制劑（HTD1801）可以治療原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），在該研究中，HTD1801治療PSC患者6周后，患者ALP及其他生化指標顯著降低，并且ALP水平降低一直持續(xù)到18周。這可能與BBR能夠廣譜抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)腸道微生物群相關，而PSC的發(fā)病通常由炎癥性腸病引起，且炎癥性腸病的發(fā)生通常與腸道菌群失調(diào)相關，雖然機制尚未確定，但也為治療PSC這類自身免疫性肝病提供了一種新思路。

3 BBR與藥物性肝損傷

啶蟲脒（acetamiprid，ACMP）是一種大規(guī)模使用的煙堿類殺蟲劑，過量的人體暴露可導致急性肝損傷。Phogat等［12］研究發(fā)現(xiàn)，BBR（150 mg/kg）處理可減輕ACMP對脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的損傷，補充谷胱甘肽，提高了超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，進而降低ACMP中毒大鼠的過氧化脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化水平。BBR還可通過調(diào)節(jié)ACMP中毒大鼠肝組織NF-κB/TNF-α信號通路抑制炎癥反應，對大鼠肝臟產(chǎn)生保護作用。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，是目前臨床上治療類風濕性關節(jié)炎和牛皮癬最常用的類固醇免疫抑制劑之一［13］。然而，隨著MTX的持續(xù)使用，肝損傷會進行性加重。Mahmoud等［13］發(fā)現(xiàn)BBR可以通過上調(diào)Nrf2/HO-1通路和PPARγ通路，提高MTX誘導大鼠血清白蛋白和肝臟抗氧化防御能力，減輕氧化應激和細胞凋亡，改善MTX誘導的肝損傷。

4 BBR與NAFLD

NAFLD是全球最常見的慢性肝病之一，其發(fā)病機制涉及脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激［14］等，目前NAFLD的治療主要為調(diào)整生活方式，以及預防和控制合并疾病，即治療肥胖、高血脂、高血糖、高血壓等，尚缺乏針對特異性靶點的治療藥物［15］。近年來，多項研究中發(fā)現(xiàn)BBR可通過多種機制改善NAFLD，包括抑制脂肪生成和糖異生，改善胰島素抵抗，以及調(diào)節(jié)腸道菌群等。目前正在進行的臨床試驗共有4項（NCT03198572、NCT05647915、NCT00633282、NCT04049396），有3項主要研究BBR對伴有糖耐量受損的NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）患者的療效和安全性，檢測指標包括糖代謝、脂質(zhì)譜及肝功能等，現(xiàn)尚未公布最終結(jié)果。

4.1 BBR可調(diào)控糖脂代謝NAFLD的發(fā)生與肝臟糖脂代謝失調(diào)有關。Zhu等［16］研究發(fā)現(xiàn)BBR可促進HepG2細胞和脂肪變性小鼠肝臟中腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化。抑制了（膽）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c的切割和核易位，導致硬脂酰輔酶A去飽和酶1表達降低，進而抑制了肝臟內(nèi)源脂質(zhì)合成，改善肝脂肪變性。而Wang等［17］研究發(fā)現(xiàn)，BBR對高脂飲食喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠和暴露于棕櫚酸鹽的小鼠原代肝細胞發(fā)揮著重要作用。研究表明BBR可以通過上調(diào)SIRT1表達，使CPT1A在Lys675位點去乙?；种屏薈PT1A的泛素化降解，進而促進肝細胞中的脂肪酸氧化分解，從而減輕了肝脂肪變性。類似機制在多篇文獻［18-21］中也有報道，即BBR以SIRT1依賴的方式，通過調(diào)控AMPK/mTOR通路、促進自噬，上調(diào)FGF21表達等機制，調(diào)控脂質(zhì)代謝，緩解肝臟脂質(zhì)堆積及局部炎癥。除了對肝臟脂代謝相關基因直接作用，另有報道［22］發(fā)現(xiàn)在脂肪變性的小鼠中，BBR可調(diào)節(jié)腸道支鏈氨基酸、短鏈脂肪酸和三甲胺-N-氧化物的產(chǎn)生；通過肝腸循環(huán)，在肝臟中還可抑制分化簇36、乙酰輔酶A羧化酶、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白表達，促進高密度脂蛋白受體、低密度脂蛋白和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1生成，由此可以減少脂肪合成并促進脂質(zhì)轉(zhuǎn)運，使脂質(zhì)代謝趨于正常。此外，BBR也可通過調(diào)控核因子紅細胞系2相關因子2（NRF2）或組蛋白甲基化的方式，對肝臟脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響［23-24］。

4.2 BBR通過影響腸道菌群對NAFLD產(chǎn)生作用腸道微生物群生態(tài)失調(diào)被認為是NASH的基礎。有研究［25-26］表明NAFLD小鼠體內(nèi)存在腸道菌群紊亂，進而引起LPS/TLR4信號通路活化，誘發(fā)炎癥反應和胰島素抵抗。經(jīng)過BBR灌胃治療后，可恢復腸道菌群豐度和組分，使小鼠回盲部擬桿菌、脫硫弧菌增加，帕拉普氏菌減少，梭狀芽孢桿菌科、乳酸桿菌科和擬桿菌科的相對豐度增加，進而使LPS和IL-6水平明顯降低，肝巨噬細胞炎癥因子釋放減少，減輕肝臟炎癥反應和脂肪變性。

Guo等［27］發(fā)現(xiàn)BBR在緩解高脂血癥和肥胖方面優(yōu)于二甲雙胍（metformin，MTF），這與BBR對腸道微環(huán)境的調(diào)節(jié)相關。該研究以高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠為實驗對象，研究了BBR和MTF對降糖或調(diào)脂的影響。結(jié)果顯示，MTF對乳酸菌和雙歧桿菌的強調(diào)節(jié)作用支持了MTF良好的降糖效果；而BBR能夠明顯增加包括布勞特氏菌屬、副擬桿菌屬和嗜熱鏈球菌屬在內(nèi)的產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌的豐度，此外，BBR可促進機體膽固醇向膽汁酸的有效轉(zhuǎn)化，進一步解釋了BBR在脂代謝方面優(yōu)于MTF的原因。另有研究［28］闡述了BBR對高能量和低蛋白飲食誘導的蛋雞肝脂肪變性有保護作用，實驗中BBR處理后使下游膽汁酸合成相關基因CYP27a1和ABCB11顯著上調(diào)，引起?；撬崤悸?lián)膽汁酸與腸道法尼醇受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的相互作用，激活回腸部FXR信號通路，共同調(diào)節(jié)脂肪變性的蛋雞腸道微生物菌群，從而證實BBR對腸道菌群及膽汁酸代謝的影響與腸道FXR有關。

5 BBR與肝纖維化及肝硬化

肝纖維化及肝硬化是由慢性肝損傷引發(fā)的創(chuàng)傷愈合過程，其病理特征是激活的肝星狀細胞（HSC）和細胞外基質(zhì)過度沉積［29］。Li等［30］研究發(fā)現(xiàn)，BBR以劑量和時間依賴的方式改善CCl4誘導的肝損傷小鼠的肝纖維化并抑制HSC增殖，實驗證明BBR可能通過激活AMPK和阻斷NADPH氧化酶（NOX4）/AKT信號通路，抑制肝臟TGF-β1蛋白和α-SMA蛋白的表達，發(fā)揮肝保護作用。最近也有研究［29］發(fā)現(xiàn)BBR通過誘導HSC鐵死亡減輕肝纖維化。該研究證實BBR可通過自噬/活性氧（reactive oxygen species，ROS）和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控鐵蛋白結(jié)合Fe2+的氧化還原進程，導致活性鐵超載并破壞鐵穩(wěn)態(tài)，進而促進ROS的堆積，引發(fā)HSC鐵死亡，從而改善肝纖維化。Liu等［31］的研究表明BBR治療肝纖維化的效果與脂質(zhì)代謝和腸道菌群有關，通過檢測口服BBR后小鼠的排泄物發(fā)現(xiàn)，BBR可通過促進腸道厭氧菌產(chǎn)生丁酸鹽，對肝纖維化產(chǎn)生緩解作用。還可以通過硝化還原酶或特定腸道微生物的作用轉(zhuǎn)化為二氫小檗堿等代謝物，作用于腸道菌群（如厭氧菌），以調(diào)節(jié)腸道菌群構成和腸道代謝物（如短鏈脂肪酸）的濃度，進而影響肝臟脂質(zhì)代謝及相關信號通路減輕肝纖維化。Xie等［32］學者的研究中發(fā)現(xiàn)磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白（phosphatidyl ethanolamine-binding protein，PEBP）1可以通過介導過氧化物的產(chǎn)生來觸發(fā)鐵死亡，BBR是能與PEBP1結(jié)合的天然小分子，與PEBP1的結(jié)合可以通過協(xié)同索拉非尼的作用促進HSC鐵死亡，從而減輕肝纖維化。竇芊等［33］實驗證明，肝硬化大鼠經(jīng)BBR處理后TGF-β1、SMAD4蛋白表達量降低，從而促進肝臟膠原降解，降低肝纖維化程度，進而保護肝功能。綜上所述，BBR改善肝纖維化的潛在機制可能與AMPK、AKT等信號通路以及鐵死亡、肝腸循環(huán)等生理過程有關。

6 BBR對肝細胞癌（HCC）的作用

多項研究報道BBR可通過不同機制在體內(nèi)外發(fā)揮抗癌作用。在體外實驗方面，Wang等［34］發(fā)現(xiàn)BBR可誘導HepG2和MHCC97-L細胞線粒體凋亡，其機制可能是BBR引起線粒體膜電位降低，導致細胞凋亡調(diào)控因子Bax表達增加，形成可滲透的過渡孔，使Cyto-C釋放到胞質(zhì)中，隨后激活Caspases-3、Caspases-9通路，引起細胞凋亡。另外，BBR還可能通過激活BECLIN-1和抑制mTOR信號通路，抑制AKT活性和上調(diào)p38 MAPK信號通路，誘導HepG2和MHCC97-L細胞自噬死亡。

在肝癌發(fā)生相關研究中，Ren等［35］的研究發(fā)現(xiàn)口服BBR顯著減少了二乙基亞硝胺注射的雄性和雌性小鼠可見結(jié)節(jié)性腫瘤的數(shù)量與體積，這主要由于BBR可降低肝臟溶血磷脂酸（LPA）合成酶AUTOTAXIN（ATX）和LPAR2的表達，并抑制LPA誘導的p38磷酸化引起的瘦素的異常轉(zhuǎn)錄，從而預防肝臟腫瘤發(fā)生。2020年Guo等［36］研究發(fā)現(xiàn)BBR降低了葡萄糖-丙氨酸循環(huán)相關蛋白GTP1、GLUT1和ASCT2的表達，減少了HCC代謝重編程過程中ATP的產(chǎn)生，阻斷了腫瘤細胞的代謝重編程，從而抑制了HCC發(fā)生。

在抑制肝癌發(fā)展方面，通過對體外HepG2細胞轉(zhuǎn)移模型的蛋白分析發(fā)現(xiàn)，BBR可以通過調(diào)控花生四烯酸通路中的2個關鍵酶cPLA2和COX-2，進而調(diào)節(jié)二者催化產(chǎn)物花生四烯酸、PGE2的含量，從而抑制腫瘤細胞的增殖；還可以通過抑制IPLA2和LOX-5，抑制炎癥因子LTB4的大量釋放，發(fā)揮抑制肝癌細胞轉(zhuǎn)移的作用。這一研究為放化療術后肝癌轉(zhuǎn)移提供了新的治療思路［37］。2021年Du等［38］研究發(fā)現(xiàn)BBR通過與TGF-βR1和TGF-βR2結(jié)合，抑制TGF-β/Smad，進而下調(diào)PI3K/AKT等信號通路，對腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換、轉(zhuǎn)移和侵襲產(chǎn)生抑制作用，改善腫瘤預后。但其廣譜，組織特異性較低，有效濃度為20～40μmol/L。Shou等［39］研究發(fā)現(xiàn)BBR的抗HCC作用主要是通過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARδ）依賴的方式來實現(xiàn)的。且該過程與BBR對功能性腸道微生物代謝物丁酸的調(diào)控作用有關，能夠通過抑制蛋白酶體泛素系統(tǒng)的機制來減少PPARδ降解，進而促進肝癌細胞凋亡，抑制肝癌進展。

7 BBR對肝缺血/再灌注的作用

肝缺血/再灌注損傷是一種常見的臨床醫(yī)學現(xiàn)象，多發(fā)生在肝葉切除、肝移植等治療后以及心臟驟停、休克等疾病中。因肝缺血/再灌注損傷的機制極其復雜，涉及大量的細胞成分、因子和介質(zhì)（ROS、中性粒細胞浸潤、微循環(huán)功能障礙等），故肝缺血/再灌注損傷引起的不良后果一直是臨床實踐中尚未解決的難題［40］。Lin等［40］的研究以原位肝移植的成年雄性大鼠為對象，發(fā)現(xiàn)BBR可通過發(fā)揮抗氧化作用和激活Sirt1/FoxO3α誘導的自噬來保護原位肝移植后缺血/再灌注損傷。在Gendy等［41］對熱肝缺血/再灌注大鼠模型的一項研究中發(fā)現(xiàn)，載小檗堿的納米結(jié)構脂質(zhì)體（NLC BBR）可通過調(diào)節(jié)HMGB1/TLR4/NF-κB信號傳導和自噬，以此減輕熱肝缺血/再灌注引起的損傷。Sheng等［42］的研究則發(fā)現(xiàn)BBR預處理可增加Bcl-2/Bax比值，抑制cleaved Caspase-3的表達，激活PI3K/AKT信號通路，抑制mTOR磷酸化，顯著改善了肝缺血/再灌注大鼠的凋亡，發(fā)揮其肝保護作用。

8小結(jié)與展望

BBR可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、抗氧化、抗纖維化等機制，對多種肝臟疾病有潛在治療作用，有著多元化、多靶點的治療效果（圖1）。然而，利用BBR治療肝臟疾病也存在一些隱患：第一，BBR在體內(nèi)口服吸收率低，代謝過程復雜，其絕對生物利用度為0.36%，需要進一步優(yōu)化。對此可以利用脂質(zhì)體、納米顆粒包被等工藝，提高BBR的生物利用度和有效性；通過調(diào)控含硝基還原酶的腸道菌群豐度以及膽汁酸代謝可以增加BBR的吸收，提高BBR的口服療效以提高生物利用度。第二，BBR對肝臟疾病的治療具有劑量依賴性［26］，但有研究證明有時低劑量應用BBR會出現(xiàn)毒性反應，這些反應包括光毒性、促進黃疸和神經(jīng)毒性等作用。雖然這些毒性取決于劑量、途徑和給藥時間，但需要引起重視。對此可以利用中藥色譜分析法對黃連、黃柏等中藥的有效成分進行定量分析，為BBR的臨床應用提供更為合適的劑量。最后，還可以開發(fā)新劑型和復方藥物以提高BBR的臨床應用療效?？傊珺BR作為一種高效、低毒、價廉的中藥提取物，有著廣闊的臨床應用前景，值得進一步深入研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王慧麗、秦文昊、胡冰負責課題設計，資料分析，撰寫論文；王慧麗、秦文昊、楊檔檔、寧雅倩參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王慧麗、林杉、代崧霖負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-23；錄用日期：2024-05-10

本文編輯：林姣

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