【摘要】 目的：探討維生素D聯(lián)合促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRH-a）對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）女童的效果。方法：選取2022年1月—2024年1月寧德市婦幼保健院收治的ICPP女童103例，按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其中對(duì)照組（n=51）采用GnRH-a治療，觀察組（n=52）采用維生素D聯(lián)合GnRH-a治療。比較兩組治療前后生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)[骨齡、生長(zhǎng)速率（GV）、骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDS）]，性激素水平[雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）]，25羥維生素D

[25-（OH）D]水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療后，觀察組骨齡、GV、HtSDS均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，觀察組E2、FSH、LH水平均低于對(duì)照組，血清25-（OH）D水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：維生素D聯(lián)合GnRH-a治療ICPP女童可改善生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，調(diào)節(jié)性激素水平及血清25-（OH）D水平，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性中樞性性早熟 維生素D 促性腺激素釋放激素類(lèi)似物

Effect Analysis of Vitamin D Combined with GnRH-a on Idiopathic Central Precocious Puberty in Girls/YU Zi’ai， YE Xiaojun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： -128

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Vitamin D combined with gonadotropin-releasing hormone analogue （GnRH-a） on idiopathic central precocious puberty （ICPP） girls. Method： A total of 103 ICPP girls admitted to Ningde Maternal and Child Health Hospital from January 2022 to January 2024 were selected and divided into groups according to random number table method. The control group （n=51） was treated with GnRH-a， and the observation group （n=52） was treated with Vitamin D combined with GnRH-a. Growth and development indexes [bone age， growth rate （GV）， standard deviation score of bone age and height （HtSDS）]， sex hormone levels [estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）]， 25-hydroxyvitamin D [25-（OH） D] and incidence of adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， bone age， GV， HtSDS levels in observation group were better than those in control group， with statistical significance （Plt;0.05）. After treatment， the levels of E2， FSH， LH in the observation group were lower than those in the control group， and the level of serum 25-（OH） D was higher than that in the control group， with statistical significance （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Vitamin D combined with GnRH-a can improve growth and development indexes， regulate sex hormone levels and serum 25-（OH） D levels in ICPP girls with good safety.

[Key words] Idiopathic central precocious puberty Vitamin D Gonadotropin-releasing hormone analogues

First-author's address： Department of Child Health Care， Ningde Maternal and Child Health Hospital， Ningde 352100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.030

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是兒童常見(jiàn)生長(zhǎng)發(fā)育疾病，發(fā)病率為1/10 000～1/5 000，女童是其發(fā)病主要群體，約占總體發(fā)病的80%以上[1]?，F(xiàn)階段，促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRH-a）是臨床治療ICPP的主要藥物，能快速、可逆性地抑制性腺軸發(fā)育，調(diào)控性激素分泌，進(jìn)而改善機(jī)體內(nèi)分泌以及骨代謝[2-3]。但隨著臨床研究的深入，相關(guān)研究報(bào)道，維生素D缺乏可能影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，進(jìn)而參與ICPP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。由此可見(jiàn)，及時(shí)補(bǔ)充維生素D對(duì)強(qiáng)化ICPP治療效果具有可行性[4-5]。但目前，臨床關(guān)于維生素D聯(lián)合GnRH-a治療ICPP的研究相對(duì)較少，缺乏有效參考依據(jù)。鑒于此，本研究選取103例ICPP女童為研究對(duì)象，旨在探討上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ICPP女童生長(zhǎng)發(fā)育及骨代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2024年1月寧德市婦幼保健院收治的ICPP女童103例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合ICPP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)X線、B超等檢查確診；（2）均為女童；（3）入組前2周無(wú)GnRH-a藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）假性早熟或外周性早熟；（2）先天性發(fā)育畸形；（3）肝腎心等臟器功能?chē)?yán)重障礙；（4）合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)病變。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=51）與觀察組（n=52）?；純杭覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。本研究經(jīng)寧德市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

對(duì)照組：采用GnRH-a治療，即給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（生產(chǎn)廠家：北京博恩特藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093809，規(guī)格：3.75 mg）靜脈注射，初始劑量為30 μg/kg，之后根據(jù)患兒發(fā)育情況、性腺抑制情況等維持用藥劑量為60～90 μg/kg，每隔4周注射一次；觀察組：采用維生素D聯(lián)合GnRH-a治療，即給予維生素D滴劑[生產(chǎn)廠家：國(guó)藥控股星鯊制藥（廈門(mén)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450，規(guī)格：400 U/粒]口服治療，1粒/d；GnRH-a用藥劑量、頻率同對(duì)照組。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo) 分別于治療前、治療6個(gè)月測(cè)量并記錄兩組骨齡、生長(zhǎng)速率（GV）及骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDS），其中骨齡采用G-P圖譜法進(jìn)行評(píng)估，即根據(jù)關(guān)節(jié)正位X線檢查，根據(jù)腕骨生長(zhǎng)狀態(tài)及骨化中心形成情況評(píng)估；GV=（目前身高-6個(gè)月前身高）×12/6；HtSDS=（實(shí)際身高-同期正常人群平均身高）/同期正常人群平均身高標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3.2 性激素水平 分別于治療前、治療6個(gè)月采集兩組靜脈血5 mL，離心處理后，采用放射免疫法檢測(cè)雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。

1.3.3 血清25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-（OH）D]水平 分別于治療前、治療6個(gè)月采集兩組靜脈血5 mL，離心處理后，采用RocheCobasE602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)25-（OH）D水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組用藥過(guò)程中皮膚瘙癢、潮熱、頭痛的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對(duì)照組年齡3～8歲，平均（4.85±0.62）歲；病程3～9個(gè)月，平均（5.84±1.33）個(gè)月。觀察組年齡3～8歲，平均（4.81±0.65）歲；病程2～9個(gè)月，平均（5.85±1.36）個(gè)月。兩組年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)

治療前，兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組骨齡、GV、HtSDS均較治療前改善，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 性激素水平

治療前，兩組性激素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組E2、FSH、LH水平均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 血清25-（OH）D水平

治療前，兩組血清25-（OH）D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組血清25-（OH）D水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.175，P=0.676），見(jiàn)表4。

3 討論

ICPP是發(fā)育異常的兒童內(nèi)分泌代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要涉及表觀遺傳學(xué)、營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境等多種因素，進(jìn)而導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸過(guò)早啟動(dòng)而誘發(fā)，以出現(xiàn)第二性征、生殖器官發(fā)育等一系列早熟癥狀為臨床特征，從而對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重不良影響[7]。因此，探索一種安全、有效的治療方案十分重要。

GnRH-a是一種人工合成的促性腺激素釋放類(lèi)藥物，與常規(guī)GnRH相比，其生理利用度更高，且親和力更強(qiáng)，可阻斷下丘腦-垂體-性腺軸，減少性激素分泌，進(jìn)而控制性發(fā)育進(jìn)程，已被廣泛應(yīng)用于ICPP臨床治療中[8-9]。但也有多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，ICPP的發(fā)病與維生素D缺乏密切相關(guān)，補(bǔ)充維生素D有益于提高治療效果[10-11]。維生素D是一種人體生長(zhǎng)發(fā)育必需的類(lèi)固醇激素，可利用VDR介導(dǎo)的維生素D信號(hào)途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，且E2、FSH、LH水平均低于對(duì)照組，與孫志豪等[13]研究結(jié)果相符。說(shuō)明維生素D聯(lián)合GnRH-a治療ICPP女童可改善生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，調(diào)節(jié)性激素水平。分析原因可能是GnRH-a可通過(guò)作用于GnRH-a受體，抑制垂體功能及雌激素分泌，進(jìn)而延緩骨齡進(jìn)展；而維生素D可通過(guò)VDR基因多態(tài)性影響ICPP的易感性，進(jìn)而調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素的表達(dá)水平；兩藥聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，可較好地控制ICPP的病情進(jìn)展，維持正常生長(zhǎng)潛勢(shì)[14-15]。

近年來(lái)研究顯示，在ICPP發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，因激素過(guò)早大量分泌，可導(dǎo)致骨生長(zhǎng)速度加快[16-17]。血清25-（OH）D被認(rèn)為是評(píng)估機(jī)體鈣吸收能力的重要標(biāo)志物，可通過(guò)作用于免疫細(xì)胞上的維生素D受體，對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收有一定的促進(jìn)作用，還可在一定程度上反映骨齡加速的程度[18]。既往研究報(bào)道，與體檢健康女童相比，ICPP女童血清25-（OH）D水平顯著降低[19]。也有研究顯示，低表達(dá)血清25-（OH）D是ICPP女童發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因子[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清25-（OH）D水平相較于對(duì)照組更高。分析原因可能與補(bǔ)充維生素D能抑制雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用；進(jìn)而延緩骨骺成熟、骨齡增長(zhǎng)有關(guān)。另外，本研究中兩組均不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，說(shuō)明兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療ICPP女童是安全可靠的，但其遠(yuǎn)期副作用尚需進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，維生素D聯(lián)合GnRH-a治療ICPP女童可改善生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，調(diào)節(jié)性激素水平及血清25-（OH）D水平，且安全性良好。

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（收稿日期：2024-09-06） （本文編輯：田婧）