〔摘要〕 青光眼的典型表現(xiàn)是病理性眼壓升高，手術(shù)療法是一種迅速降低眼壓的治療手段。而青光眼濾過手術(shù)的成功率與術(shù)后抗瘢痕化有密切關(guān)系，術(shù)后抗瘢痕化成為提高青光眼手術(shù)成功率的重要議題。除了傳統(tǒng)的抗代謝藥物，目前已有新型抗代謝藥物、新型分子生物材料、基因材料等，中醫(yī)藥同時也在抗瘢痕化方面有所研究。本文對近年來青光眼濾過術(shù)后的抗瘢痕化研究進行綜述。

〔關(guān)鍵詞〕 青光眼；抗瘢痕化；青光眼濾過手術(shù)；成纖維細胞；抗血管內(nèi)皮生長因子藥物；中藥

〔中圖分類號〕R276；R779" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.07.028

Research progress on anti-scarring after glaucoma filtration surgery

ZHOU Xiaoyu1，3， LI Fangfang1，3， LIU Qianhong1，3， YAO Xiaolei2*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 3. Hunan Key Laboratory of TCM Prevention and Treatment of Eye， Ear， Nose and Throat diseases， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 The typical manifestation of glaucoma is characterized by a pathological increase in intraocular pressure， and surgical treatment serves as a means of rapidly reducing it. The success rate of glaucoma filtration surgery is closely linked to postoperative anti-scarring， making anti-scarring an important factor in enhancing the success rate of glaucoma surgery. In addition to traditional anti-metabolic drugs， there are also novel anti-metabolic drugs， new molecular biomaterials， genetic materials， etc. At the same time， Chinese medicine has also delved into the study of anti-scar drugs. This paper reviews the recent research on anti-scarring for glaucoma filtration surgery.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 glaucoma; anti-scarring; glaucoma filtration surgery; fibroblast; anti-vascular endothelial growth factor drugs; Chinese medicines

青光眼是全球首位不可逆的致盲性眼病[1]。據(jù)統(tǒng)計，全球40～80歲人群青光眼患病率為3.54%，而其中原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle-closure glaucoma， PACG）在亞洲患病率為五大洲中最高，為1.09%，而原發(fā)性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma， POAG）在亞洲患病率為五大洲中最低，為2.31%[2]。青光眼的首要診療方法是通過藥物、激光以及手術(shù)療法等降低眼壓，其中手術(shù)療法為主要療法之一，主要方式為青光眼濾過手術(shù)，意在重建良好的房水流出途徑[3]。其中，小梁切除術(shù)是降低眼壓的經(jīng)典術(shù)式，已成熟應(yīng)用于臨床，成為青光眼首選術(shù)式；而小梁消融術(shù)以其安全性較高的特點，臨床應(yīng)用范圍也逐漸變廣[4]。

小梁切除術(shù)及其他房水引流性手術(shù)的主要目的就是形成功能性濾過通道，從而保證房水排出通暢。但術(shù)后因傷口恢復(fù)所產(chǎn)生的濾出通道瘢痕化會導(dǎo)致濾過泡功能不良，僅40%的患者術(shù)后能長期保持其功能良好，而使用抗代謝藥物可以使成功率gt;65%[5-6]。因此，手術(shù)后抗瘢痕化成為提高青光眼手術(shù)成功率的重要議題。本文綜合現(xiàn)有的研究成果，對青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕化的研究進展進行綜述。

1 青光眼濾過術(shù)后形成瘢痕化的機制

手術(shù)后通常都會伴隨損傷修復(fù)的過程，而瘢痕化在此過程中在所難免，并且會極大地影響手術(shù)效果。目前，業(yè)內(nèi)學(xué)者大多認為青光眼濾過術(shù)后通道瘢痕化的機制與多種基因、蛋白及信號通路的相互作用有關(guān)[7]。于雪婷等[5]通過觀察青光眼濾過術(shù)后動物模型的傷口愈合情況，將其愈合階段分為急性炎癥和纖維化兩個階段。早期急性炎癥階段的病理組織學(xué)特征主要表現(xiàn)為濾過泡變厚、膠原組織致密、成纖維細胞及血管增多。Tenon's囊成纖維細胞是瘢痕化過程中發(fā)生主要變化的細胞，能持續(xù)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，并且分泌大量的細胞外基質(zhì)，過度沉積后最終導(dǎo)致纖維瘢痕的形成，進而使膠原纖維排列紊亂，導(dǎo)致房水流出受阻，影響手術(shù)效果[8]。以上均為青光眼術(shù)后濾過通道瘢痕產(chǎn)生的基本機制。

青光眼濾過術(shù)后造成局部傷口，在傷口附近則會聚集大量生長因子和炎癥因子，其主要作用是對傷口產(chǎn)生持續(xù)刺激，加快纖維化進程，抑制細胞因子的生長，從而可以有效抑制瘢痕化。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）參與血管的生成，與創(chuàng)傷后愈合的進程有關(guān)；在刺激內(nèi)皮細胞生長的同時，VEGF還可以與Tenon's囊成纖維細胞表面的VEGF受體發(fā)生特異性結(jié)合，促進瘢痕化的發(fā)生及靶細胞的增殖和移行[9]。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）主要是在青光眼濾過術(shù)后晚期階段參與誘發(fā)纖維化和瘢痕化。青光眼濾過手術(shù)操作會對眼部血-房水屏障造成破壞，血漿及活化的血小板分泌釋放TGF-β前體。當濾過區(qū)局部的TGF-β濃度升高至一定程度后，會刺激結(jié)膜囊成纖維細胞，促進濾過區(qū)巨噬細胞及單核細胞分泌TGF-β[10-11]。TGF-β1對Tenon's囊成纖維細胞增殖具有促進作用，進而增加對下游因子結(jié)締組織生長因子的表達，誘導(dǎo)成纖維細胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，大量細胞外基質(zhì)生成，甚至產(chǎn)生新生血管；在新生血管形成的過程中，會出現(xiàn)黏蛋白沉積，Ⅰ型膠原蛋白逐步取代Ⅲ型膠原蛋白，之后膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)及脫水，肉芽組織內(nèi)的成纖維細胞逐漸凋亡，導(dǎo)致細胞成分減少，最后轉(zhuǎn)變?yōu)轳：劢M織，導(dǎo)致濾過泡瘢痕的形成[12-14]。

同時，還有許多其他的因子在纖維瘢痕化進程中發(fā)揮了重要作用，如干擾素（interferon， IFN）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factors-α， TNF-α）、白細胞介素及血小板源性生長因子等[15-20]。這些研究成果為未來青光眼術(shù)后抗瘢痕化的治療提供了新思路。

2 西醫(yī)治療進展

目前，臨床上抗瘢痕化的主要方法是藥物治療，主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物和抗代謝藥物。此外，還有調(diào)節(jié)生長因子的藥物治療以及基因治療、靶向治療、新型生物分子材料治療、表觀遺傳療法等方法。

2.1" 抗瘢痕化的經(jīng)典藥物

2.1.1" 糖皮質(zhì)激素" 糖皮質(zhì)激素類藥物通過降低炎癥反應(yīng)來抗瘢痕化，但長期全身使用糖皮質(zhì)激素類藥物或局部使用含糖皮質(zhì)激素的滴眼液均會增加術(shù)后感染的風(fēng)險，還有可能誘發(fā)激素性青光眼等其他激素相關(guān)性并發(fā)癥[21]，所以目前臨床上已經(jīng)很少使用。

2.1.2" 經(jīng)典抗代謝藥物" 常用的藥物主要有絲裂霉素C（Mitomycin-C， MMC）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil， 5-FU），其作用機制主要是通過干擾DNA及RNA的合成來抑制細胞的生長或蛋白質(zhì)的合成，使成纖維細胞產(chǎn)生膠原物質(zhì)的進程受阻，從而達到抑制成纖維細胞收縮的效果[22]。MMC主要在術(shù)中局部運用，可以起到抑制濾過泡的纖維細胞增生和瘢痕形成的作用[23-24]。5-FU主要在術(shù)后采用結(jié)膜下注射的方式使用，但因其毒副作用較嚴重，如損傷角膜內(nèi)皮、眼內(nèi)炎、濾泡滲漏等[25]，目前臨床上使用還需繼續(xù)改進。

2.2" 抗瘢痕化的新型藥物

2.2.1" 抗VEGF藥物" 抗VEGF的藥物主要有單克隆抗體和吡非尼酮（pirfenidone， PFD），單抗類又包括貝伐單抗、雷珠單抗和曲妥珠單抗等。MD等[26]通過研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗可以有效降低人類Tenon's囊成纖維細胞的活躍度，從而穩(wěn)定青光眼濾過術(shù)后通道濾過泡的形態(tài)。VAN等[27]通過實驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用貝伐單抗能減少成纖維細胞的增殖，優(yōu)化手術(shù)的效果，并且其毒副作用更少。TURGUT等[28]通過兔實驗發(fā)現(xiàn)，結(jié)膜下注射曲妥珠單抗可有效抑制青光眼濾過術(shù)后瘢痕形成。

PFD具有抗炎和抗纖維化的作用，LIU等[29]研究發(fā)現(xiàn)，其通過下調(diào)VEGF-A/VEGFR-2、VEGF-A/NRP-1通路及下游信號通路蛋白表達，起到抗新生血管生成的作用。ZHONG等[30]通過實驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用0.5%濃度的PFD滴眼液可以有效延長濾過泡的存活時間，增加濾過泡的數(shù)量，證明其具有抗纖維化的作用。且和MMC相比，其作用相似但毒副作用更低[31]。PFD作為一種有效的抗纖維化藥物，為青光眼術(shù)后抗瘢痕化藥物的研發(fā)提供了新方向。

2.2.2" 抗TGF-β藥物" TGF-β具有復(fù)雜多樣的生物效應(yīng)，如促進炎癥反應(yīng)和血管生成、誘導(dǎo)細胞分化等，與青光眼術(shù)后瘢痕化進程密切相關(guān)。臨床上應(yīng)用較多的包括雷帕霉素、丙戊酸等，均可以通過調(diào)節(jié)TGF-β信號通路上的相關(guān)因子起到抗瘢痕化的作用[32]。

雷帕霉素可以通過抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖來抗新生血管生成，主要通過調(diào)控TGF-β1上的相關(guān)因子來推進抗瘢痕化的進程?？敌赖萚33]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后滴雷帕霉素滴眼液能夠抑制兔青光眼濾過術(shù)后濾過通道中成纖維細胞增生，還可以誘導(dǎo)兔Tenon's成纖維細胞凋亡，起到抗瘢痕化的作用。洛伐他汀本身是一種降脂藥，可以抑制TGF-β1的表達[34]。PARK等[35]通過實驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)后結(jié)膜下注射洛伐他汀能提升濾泡存活率，降低炎癥反應(yīng)和纖維化水平，使其可能成為一種新型的抗瘢痕化藥物。

2.2.3" 靶向療法" 靶向治療大多是針對結(jié)膜囊中成纖維細胞的表達進行定點調(diào)控。研究表明，控制傷口愈合早期和晚期的細胞和分子靶點是不同的，且與時間有相關(guān)性，在關(guān)鍵時間點依次抑制炎癥和纖維生成的多靶點治療方法可能會改善青光眼濾過術(shù)的手術(shù)結(jié)果[36]。富半胱氨酸蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine， SPARC）是一種典型的鈣離子結(jié)合基質(zhì)蛋白細胞蛋白，在傷口愈合和組織重塑的部位能夠明顯誘導(dǎo)。SEET等[37]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，SPARC靶向治療能夠有效減少結(jié)膜SPARC和膠原蛋白的產(chǎn)生，從而達到抗瘢痕化的目的。球蛋白b（cytoglobin， Cygb）是一種能在成纖維細胞中特異表達的載氧球蛋白，與纖維化有著密切關(guān)系。WEI等[38]研究發(fā)現(xiàn)，Cygb過表達會降低TGF-β1、HIF-1α、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達水平，故針對Cygb的靶向治療可以減少纖維化。因此，靶向治療未來或許會成為臨床上抗青光眼術(shù)后瘢痕化的重要手段。

2.3" 基因療法

基因療法主要包括基因沉默和表觀遺傳調(diào)控?；虺聊傅氖俏⑿NA（small interfering， siRNAs）通過特異性降解mRNA靶蛋白調(diào)控基因表達和基因轉(zhuǎn)錄[39]。FERNANDO等[40]在兔實驗中發(fā)現(xiàn)，含有MRTF-B siRNAs的LYR納米顆粒能夠?qū)崿F(xiàn)MRTF-B基因沉默，有效提升濾過泡的存活率，并抑制結(jié)膜瘢痕的生成。表觀遺傳調(diào)控主要指組蛋白乙?；饔酶淖兓蚪Y(jié)構(gòu)，抑制基因表達，影響位點的結(jié)合。BERMUDEZ等[41]在實驗中使用去乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor， HDACI）處理小梁網(wǎng)細胞，發(fā)現(xiàn)處理后的小梁網(wǎng)細胞中乙?；磉_增加，表明組蛋白的高乙?；赡苁菍?dǎo)致青光眼小梁網(wǎng)損傷的重要原因。SHARMA等[42]通過對人角膜成纖維細胞進行基因敲除實驗，發(fā)現(xiàn)HDACI可以抑制促進纖維化的基因表達。這些實驗為表觀遺傳調(diào)控技術(shù)應(yīng)用到青光眼抗瘢痕化建立了一定的理論基礎(chǔ)。

2.4" 新型生物分子材料

新型生物分子材料主要在術(shù)中應(yīng)用，可以起到減少纖維化、抗炎、促進愈合的作用，包括熱敏水凝膠、銀納米粒子、羅格列酮給藥系統(tǒng)、Ologen植入物、纖維蛋白粘接劑、羊膜等。但目前僅停留在動物實驗階段，其臨床使用安全性和有效性還有待考究。

熱敏水凝膠是一種可生物降解的物質(zhì)，作為給藥介質(zhì)應(yīng)用于眼科手術(shù)中，能夠有效控制藥物釋放，延長給藥時間，降低毒性。XI等[43]通過實驗設(shè)計了一種熱敏水凝膠，在兔青光眼濾過手術(shù)模型中驗證其效果，發(fā)現(xiàn)負載0.1 mg/mL MMC的水凝膠能產(chǎn)生更好的功能性濾泡，延長了濾泡的平均存活時間，具有良好的抗瘢痕化效果。PENG等[44]設(shè)計了一款融合貝伐單抗的熱敏水凝膠，經(jīng)過兔實驗發(fā)現(xiàn)其與陽性對照組相比能有效抗瘢痕化、抗炎、降眼壓，貝伐單抗水凝膠在兔前房注射時具有良好的生物降解性和生物相容性。

納米銀粒子可以抑制成纖維細胞增殖，減少細胞因子的產(chǎn)生，從而起到抗瘢痕化的作用[45]。BUTLER等[46]采用兔濾過手術(shù)中浸潤納米銀粒子溶液的方法，并與MMC組對照，發(fā)現(xiàn)納米銀粒子在抗瘢痕化、增加濾過量、降眼壓方面的效果優(yōu)于MMC組，并且兩組在抗炎、減少并發(fā)癥方面效果相近。

羅格列酮（rosiglitazone， RSG）是一種過氧化物酶增殖激活受體γ選擇性興奮劑。ZHANG等[47]通過在實驗中局部使用50 mg/mL RSG棉片發(fā)現(xiàn)，RSG通過促進局部成纖維細胞自噬、抑制成纖維細胞基因表達的方式來抗青光眼術(shù)后瘢痕化。RSG給藥系統(tǒng)是采用聚3-羥基丁酸-co-3-羥基戊酸（Poly3-hydroxybutyrate valerate copolymer， PHBV）載RSG制成的一種新型生物分子材料。ZHANG等[48]使用靜電紡絲法制備RSG/PHBV給藥體系，并通過兔動物實驗驗證其有效性，發(fā)現(xiàn)RSG/PHBV膜有利于小梁切除術(shù)后濾過泡的存活，能有效、安全地阻止兔青光眼濾過術(shù)后纖維化的形成。與放置MMC相比，其對結(jié)膜和角膜的毒副作用有所降低。

Ologen植入物由可生物降解的膠原蛋白和糖胺聚糖組成。YUAN等[49]將一種名為Ologen的可降解三維立體膠原蛋白基質(zhì)在術(shù)中作為支架植入使用，發(fā)現(xiàn)其可以減少瘢痕的形成，手術(shù)成功率高于MMC組，證明其有可能成為青光眼手術(shù)中一項有效的輔助工具。

纖維蛋白粘連劑是一種生物組織膠粘劑。SAKA？鄄

RYA等[50]通過實驗發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白粘連劑是一種可降解的物質(zhì)，并且對眼表的毒性較小，更加安全，運用于青光眼手術(shù)中，可以填補修復(fù)損傷的血管，促進濾泡生成，使房水順暢地從其涂層上流通。

羊膜移植技術(shù)是指在青光眼小梁切除術(shù)中將羊膜移植在鞏膜瓣處。唐建明等[51]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，羊膜作為一種生物膜具有良好的再生特性，在青光眼手術(shù)中聯(lián)合運用，能有效降眼壓、抗濾過泡瘢痕化。

3 中醫(yī)研究進展

3.1" 抗瘢痕化的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

青光眼的中醫(yī)病機主要是玄府閉塞、神水排出不暢、滯留在目內(nèi)，所以治療首先應(yīng)當消除病因，開玄府、通壅滯、縮瞳神。目前，中醫(yī)學(xué)認為術(shù)后瘢痕形成的病機主要是手術(shù)后導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)不通、氣血耗傷，故血瘀水停，可以通過益氣活血利水的方法來改善青光眼濾過術(shù)后瘢痕化的情況。

3.2" 中藥抗瘢痕化有效成分研究進展

3.2.1" 槲皮素" 槲皮素是一種黃酮類物質(zhì)，具有抗纖維化的作用。槲皮素能通過抑制酪氨酸蛋白激酶而控制與成纖維細胞增殖密切相關(guān)的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）與細胞膜受體的結(jié)合，起到抗纖維化的作用[52]。研究表明，槲皮素還可以通過抑制TGF-β mRNA和TGF-β受體表達抑制膠原合成[53]。LIU等[54]通過體外培養(yǎng)兔Tenon's囊成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)槲皮素能通過抑制細胞過渡來抑制其增殖。且槲皮素來源廣泛、毒性低，是抗瘢痕化的理想物質(zhì)。

3.2.2" 高三尖杉脂堿" 高三尖杉脂堿（homo harringtonine， HHT）是從我國三尖杉中提取的生物堿內(nèi)分離出的一種脂堿，屬于抗代謝藥物，通過抗蛋白質(zhì)合成抑制DNA的合成，起到抗纖維細胞增殖的作用，從而達到減少術(shù)區(qū)瘢痕的目的。于丹等[55]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在青光眼術(shù)中放置HHT溶液浸潤的棉片，可以明顯抑制成纖維細胞的增殖，促進濾過泡形成，提高手術(shù)成功率。

3.2.3" 雷公藤甲素" 雷公藤甲素（triptolide， TPL）是從衛(wèi)矛科植物雷公藤中分離出的一種環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，是雷公藤的主要活性物質(zhì)之一。在既往研究中發(fā)現(xiàn)，TPL具有抑制成纖維細胞活化增殖和膠原蛋白合成的功效[56]。解偉光等[57]研究TPL治療燒傷后增生性瘢痕時發(fā)現(xiàn)，TPL對增生性瘢痕成纖維細胞形態(tài)和增殖均有明顯的抑制作用，且毒副作用較小。ZHU等[58]研究發(fā)現(xiàn)，TPL可通過抑制TGF-β/Smad通路減少細胞外基質(zhì)合成，進一步闡明了TPL的分子生物學(xué)機制。

3.2.4" 丹參酮" 丹參酮是丹參中的一種脂溶性有效化學(xué)成分。丹參酮ⅡA能夠有效抑制TGF-β1及下游纖維化基因的表達，加速膠原基質(zhì)的溶解，起抗纖維化作用，還能抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的異常分化[59]。丹參酮ⅡA能夠降低VEGF的表達水平，減少新生血管生成，從而延緩纖維化進程[60]。雖然目前丹參酮的抗纖維化作用還未應(yīng)用到眼科疾病領(lǐng)域，但其具有豐富的研究基礎(chǔ)，且有毒性低、產(chǎn)量大的優(yōu)點，為青光眼術(shù)后抗瘢痕化提供了新思路[61]。

3.3" 中藥組方研究進展

3.3.1" 青光安顆粒劑" 青光安顆粒劑主要由黃芪、生地黃、白術(shù)、車前子、茯苓、赤芍、地龍、紅花等藥物組成，具有益氣活血利水的功效。經(jīng)研究證實，其能明顯減少青光眼濾過術(shù)后結(jié)膜下瘢痕的形成，維持術(shù)后濾過泡的基本形態(tài)，以保持其正常的濾過功能[62]。譚涵宇等[63]通過實驗證明，青光安顆粒劑有效組分2可通過抑制TGF-β1和Smad3 mRNA及其蛋白表達來減少瘢痕組織增生，具有明顯的青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕化的作用。臨床觀察也證明，其能夠有效改善最佳矯正視力和眼壓指標，抑制濾過泡瘢痕化[64]。

3.3.2" 加味桑白皮湯" 加味桑白皮湯的藥物組成為桑白皮、麥冬、法半夏、蘇子、杏仁、貝母、山梔、黃芩、白蒺藜、菊花、麻黃、黃連、甘草、生姜，具有清熱潤肺的功效。張勁等[65]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在青光眼濾過術(shù)前后給加味桑白皮湯，能有效抑制纖維細胞增殖，從而達到抗瘢痕化的效果。YU等[66]在臨床實驗中以安慰劑和加味桑白皮膠囊作對照，進一步證實其能夠有效提升濾泡生成數(shù)量，起到良好的抗瘢痕化作用，對提升手術(shù)成功率有很大幫助。

4 結(jié)語

青光眼是一種發(fā)病率高且對視力威脅極大的眼病，如何提升青光眼患者的治愈率仍然是一項社會性的難題。近年來，針對青光眼濾過術(shù)后抗瘢痕化的研究逐步增加，對于瘢痕形成的機制、現(xiàn)有藥物的應(yīng)用情況、新型藥物和材料的使用都有了深入研究。一些在其他領(lǐng)域表現(xiàn)出有良好的抗瘢痕化效果的抗炎藥物、抗瘢痕化藥物、生物材料、靶向療法、基因藥物等，也逐漸被嘗試應(yīng)用在青光眼術(shù)后抗瘢痕化治療中。中醫(yī)藥也從自身理論出發(fā)，針對青光眼的病因病機辨證施治，取得了較好的研究進展。這些研究拓寬了治療青光眼的思路，為提升青光眼手術(shù)成功率打下了基礎(chǔ)。但這些新方法仍有諸如細胞毒性、低眼壓等毒副作用，在臨床的安全性、有效性還有待進一步研究。

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