［摘要］ 趨化因子及其受體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起重要作用，其中CXC 趨化因子受體3 （CXCR3）是細(xì)胞之間傳遞信息的重要介質(zhì)，不僅在誘導(dǎo)炎性趨化和腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為中起作用，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也發(fā)揮重要調(diào)控作用。CXCR3 及其配體可直接或間接參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)免疫等反應(yīng)，有望成為多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病及膠質(zhì)瘤等疾病治療的靶點(diǎn)。現(xiàn)對CXCR3 及其相應(yīng)配體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)性疼痛等方面的表達(dá)及影響，及其與CXCR3 配體間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述，揭示CXCR3 與疾病關(guān)系的機(jī)制，探討CXCR3 作為早期診斷生物標(biāo)志物和藥物干預(yù)靶點(diǎn)的潛力，為CXCR3 對神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展影響的研究提供參考。

［關(guān)鍵詞］ 趨化因子受體3； CXC 趨化因子受體3 配體； 神經(jīng)系統(tǒng)炎癥； 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤； 神經(jīng)退行性疾病

［中圖分類號(hào)］ R741. 02 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

趨化因子是一個(gè)由約50 個(gè)相對低分子質(zhì)量（8 000～15 000） 可溶性細(xì)胞因子組成的超家族，最初被定義為將白細(xì)胞招募到炎癥部位和次級(jí)淋巴器官的蛋白質(zhì)［1］。根據(jù)保守半胱氨酸（cysteine，C） 殘基在氨基末端附近的相對位置，將趨化因子分為4 個(gè)結(jié)構(gòu)亞家族：CXC、CC、C 和CX3C［2-3］。趨化因子受體在全身表達(dá)， 但最常見于免疫細(xì)胞群［4］，趨化因子通過與對應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。趨化因子可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞定向遷移， 活化免疫細(xì)胞，參與淋巴器官形成和免疫細(xì)胞發(fā)育，參與炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)和調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)血管生成和細(xì)胞調(diào)亡，并在自身免疫病及移植排斥反應(yīng)等病理過程中發(fā)揮作用。近年來，隨著對趨化因子的不斷研究和探索，已經(jīng)明確趨化因子及其受體成員在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。現(xiàn)就CXC 趨化因子受體3 （CXC chemokine receptor 3，CXCR3） 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用進(jìn)行綜述，為其作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療新靶點(diǎn)的研究提供依據(jù)。

1 CXCR3 及其配體

趨化因子是一類結(jié)構(gòu)相似具有趨化功能的細(xì)胞因子。 趨化因子受體家族（chemokine receptorfamily，CRF） 為7 次跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體。根據(jù)其結(jié)合的趨化因子亞家族不同， CRF 可分為CXCR、CCR、CR 和CX3CR 等亞家族受體［5-6］。少數(shù)趨化因子受體僅與一種配體結(jié)合，為特異性趨化因子受體，如CXCR4 僅能結(jié)合CXC 化學(xué)趨化因子配體12 （CXC chemokine ligand 12， CXCL12）；多數(shù)情況下，一種趨化因子受體可結(jié)合多個(gè)配體，一種配體也可與多個(gè)受體結(jié)合，為共享性趨化因子受體。

CXC 亞家族是目前研究較多的一類趨化因子。CXC 趨化因子也稱為CXCL， 其與CXCR 相互作用［7］。CXC 化學(xué)趨化因子配體（CXC chemokineligand， CXCL） 有16 個(gè)亞家族成員（CXCL1～16）， 其特征是4 個(gè)高度保守的C 殘基中， 氨基端的2 個(gè)C 被1 個(gè)氨基酸殘基隔開，其趨化作用主要針對中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。CXCR 由1～7 個(gè)小分子蛋白組成［8］。CXCR3 是一種屬于A 類（視紫紅質(zhì)樣） 家族的7 次跨膜G 蛋白偶聯(lián)受體［9］， 僅含1 條肽鏈，主要由多種外周T 淋巴細(xì)胞表達(dá)，包括CD4+Th1 細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞［10-11］，通過與特異性受體結(jié)合引起靶細(xì)胞定向遷移和免疫反應(yīng)。目前，CXCR3有3種不同的變異體：CXCR3-A、CXCR3-B 和CXCR3-alt［12］，其中CXCR3-A 和CXCR3-B 是CXCR3 的主要表達(dá)方式［13］。CXCR3 與CXCL 結(jié)合。與CXCR3 結(jié)合的CXCL 均不含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸基序，基于其生物結(jié)構(gòu)和功能可分為2 組：一組為干擾素γ（interferon- γ， IFN- γ） 誘導(dǎo)型趨化因子， 包括CXCL9、CXCL10 和CXCL11， 屬于傳統(tǒng)的CXCR3 配體；另一組為血小板衍生趨化因子，包括CXCL4 和CXCL4L1［14］。研究［15-17］ 顯示： 趨化因子及其受體也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervoussystem，CNS） 中發(fā)揮作用，其存在于大腦的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，參與細(xì)胞中信號(hào)傳遞，并在各種CNS 疾病的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，本文作者總結(jié)了目前支持CXCR3 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中作用的證據(jù)，包括神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腫瘤、退行性疾病和神經(jīng)性疼痛（neuropathic pain，NPP），為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供參考。

2 CXCR3 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

CXCR3 在CNS 中表達(dá)［18］， 與多種疾病有關(guān)，包括多發(fā)性硬化、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD） 等疾病。在CNS 中，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞傳遞趨化因子信號(hào)，并通過趨化因子與受體 結(jié) 合 作 出 反 應(yīng)［18］。 CXCL9、CXCL10 和CXCL11/CXCR3 軸在神經(jīng)系統(tǒng)損傷和其他疾病中也發(fā)揮重要作用［19］。

2. 1 CXCR3與多發(fā)性硬化 正常情況下，白細(xì)胞在CNS 中的運(yùn)輸受到限制，但在感染或炎癥性疾病期間，大量單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞會(huì)通過血腦屏障并積聚在腦組織中［20］。CXCL10 和CXCL9 與IFN-γ誘導(dǎo)的單核因子（monokine induced by interferon-γ，MIG） 及CXCL11 與IFN 誘導(dǎo)型T 淋巴細(xì)胞α-趨化因子（IFN-inducible T-cell α -chemoattractant，I-TAC） 具有共同的受體CXCR3，CXCR3 在白細(xì)胞向CNS 的募集中發(fā)揮重要作用［21-23］。

多發(fā)性硬化是一種CNS 的慢性炎癥性疾病，全世界患者超過250 萬例，其中多數(shù)患者在發(fā)病過程中會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾［24］， 其特征是腦和脊髓中的髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞破壞［25-26］。在多發(fā)性硬化中，腦脊液和腦組織病灶中的髓磷脂反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞表達(dá)CXCR3， 且CXCR3 配體也在CNS 和腦脊液中表達(dá)［21，23，27］， 而髓鞘特異性CD4+ 輔助性T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在多發(fā)性硬化發(fā)病中的作用不容忽視［28］。OMARI 等［29］ 首次報(bào)道了CXCR3 在正常成人CNS 少突膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，研究了CXCR3 及其配體CXCL10 在正常人、多發(fā)性硬化患者和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者CNS 樣本和體外培養(yǎng)的胎兒少突膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)， 結(jié)果顯示： CXCL10 在正常人和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者樣本中未檢出， 但在活動(dòng)期多發(fā)性硬化病變周圍肥大的星形膠質(zhì)細(xì)胞中呈高水平表達(dá)， 且體外培養(yǎng)的胎兒星形膠質(zhì)細(xì)胞在促炎細(xì)胞因子刺激后可誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的CXC 趨化因子。因此CXCL10 在肥大的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)（主要見于活動(dòng)性多發(fā)性硬化病灶）， 表明其可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞中的CXCR3 相互作用， 通過阻止少突膠質(zhì)細(xì)胞遷移過病灶邊緣， 從而破壞修復(fù)過程。KOHLER 等［30］ 利用實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型研究CXCR3 和CXCR4 在T 淋巴細(xì)胞活化及其向CNS 遷移中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)：使用新的突變趨化因子特異性拮抗CXCR3 及CXCR4， 可抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎發(fā)展， 表明在活動(dòng)期實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)展過程中，CXCR3 mRNA 和CXCR4 mRNA 表達(dá)水平升高，并有激活的CXCR3+和CXCR4+CD4+T 淋巴細(xì)胞在脊髓中積累。通過觀察患者臨床疾病評(píng)分和包括CD4+T 淋巴細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞積累， 采用任一受體拮抗劑均可抑制活動(dòng)性實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的病變， 說明CXCR3 和CXCR4 分別通過適應(yīng)性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)期及效應(yīng)期作用， 對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型活化T 淋巴細(xì)胞的積累和發(fā)病起重要作用。LIU 等［31］ 和MULLER 等［32］ 研究結(jié)果顯示： 采用髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyteglycoprotein， MOG） 多肽免疫CXCR3 缺陷的C57BL/6 小鼠較野生型小鼠發(fā)生更嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，可見CXCR3 是抑制而非促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，與KOHLER 等［30］的研究結(jié)論相反。上述研究結(jié)論的爭議說明： 在多發(fā)性硬化的發(fā)病中， CXCR3 及其配體的作用復(fù)雜， 在不同情況下作用可能不同， 分析和總結(jié)CXCR3 的信號(hào)傳導(dǎo)方式可能會(huì)為多發(fā)性硬化提供新的治療途徑。

2. 2 CXCR3與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 CXCR3及其配體與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。CXCR3 通過調(diào)節(jié)腫瘤生長、遷移、侵襲、血管生成和免疫直接或間接地參與腫瘤發(fā)展［33］。對黑色素瘤和乳腺癌等腫瘤的研究［34-35］ 顯示：CXCR3 及其配體在腫瘤生物學(xué)行為中具有雙向調(diào)節(jié)作用， 一方面CXCR3 及其配體能通過激活免疫效應(yīng)細(xì)胞抑制腫瘤生長； 另一方面，CXCR3 可促進(jìn)某些腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［36］，目前，對CXCR3 的研究主要集中在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中，而在其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的相關(guān)研究較少。

腦膠質(zhì)瘤是起源于外胚層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤［37］，是最常見的CNS 原發(fā)性腫瘤之一，發(fā)病率約為5/10 萬［38］。研究［39］ 顯示： CXCR3 高表達(dá)導(dǎo)致原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存率較差。SHONO 等［40］ 對C57BL/6 小鼠原位注射膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，制備惡性膠質(zhì)瘤模型小鼠，觀察趨化因子的抗腫瘤作用，結(jié)果顯示：塞來昔布具有劑量依賴性抗 腫 瘤 作 用， 降 低 CXCL10 和 CXCR3 蛋 白 和mRNA 表達(dá)水平，并以核因子-κB （nuclear factorkappa B， NF- κB） 依賴的方式抑制CXCR3 表達(dá)，但不抑制CXCL10 表達(dá)， 表明塞來昔布介導(dǎo)的CXCL10/CXCR3 軸調(diào)節(jié)可能部分參與了膠質(zhì)瘤特異性抗腫瘤作用。LIU 等［41］ 采用GL261 鼠惡性膠質(zhì)瘤模型檢測CXCR3 在膠質(zhì)瘤進(jìn)展中的作用，結(jié)果顯示：顱內(nèi)GL261 腫瘤組織中表達(dá)CXCL9 和CXCL10；與荷瘤野生型小鼠比較，攜帶神經(jīng)膠質(zhì)瘤的CXCR3 缺陷小鼠的中位存活時(shí)間明顯縮短，腫瘤浸潤的自然殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量減少； CXCR3 與其拮抗劑NBI-74330 的藥理拮抗作用延長了荷瘤野生型小鼠和CXCR3 缺陷小鼠中位生存期，表明CXCR3 受體在促膠質(zhì)瘤生長方面發(fā)揮了重要作用。上述研究說明CXCR3 與膠質(zhì)瘤生長和預(yù)后有較大相關(guān)性。

目前CXCR3 的抗膠質(zhì)瘤功能研究較少，但有研究［42］ 顯示：通過CXCR3 配體觸發(fā)的CXCR3 可在體外和體內(nèi)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和功能，具有很強(qiáng)的抗血管生成作用。CXCR3 介導(dǎo)的免疫細(xì)胞歸巢及其血管抑制反應(yīng)通常是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。因此，CXCR3 在膠質(zhì)瘤中的抗腫瘤作用可能有意義并有待驗(yàn)證。CXCL10/CXCR3 軸可能成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長和發(fā)展的潛在治療靶點(diǎn)。目前經(jīng)主動(dòng)免疫治療、過繼性免疫治療和被動(dòng)免疫治療等途徑激活膠質(zhì)瘤內(nèi)免疫反應(yīng)是未來攻克腦膠質(zhì)瘤最具前景及潛力的手段之一［43］。

2. 3 CXCR3 與AD 神經(jīng)退行性疾病嚴(yán)重威脅人類健康。隨著人類預(yù)期壽命逐漸延長，年齡依賴性疾病越來越普遍， 目前是老年人AD 的最常見原因［44-45］。AD 是一種常見的CNS 退行性疾病，趨化因子通過激活或調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與記憶力衰退的過程［46］。XIA 等［5］ 在細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2） 體外激活的條件下對神經(jīng)元中CXCR3表達(dá)及其配體CXCL10 在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)進(jìn)行研究，首次證明了CXCR3 在神經(jīng)元中存在，其配體CXCL10 在星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群中表達(dá)，且在AD 患者腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)升高；CXCR3 配體激活神經(jīng)元ERK1/2 通路表明：該趨化因子在介導(dǎo)神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用中具有直接的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。KRAUTHAUSEN 等［47］ 對CXCR3 在淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP） /早老素1 （presenilin 1， PS1） 轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中作用的研究結(jié)果顯示：CXCR3 缺陷型APP/PS1 小鼠的斑塊負(fù)荷和β 淀粉樣蛋白水平明顯降低， CXCR3 缺陷增加小膠質(zhì)細(xì)胞對β 淀粉樣蛋白的攝取， 說明CXCR3 信號(hào)通路介導(dǎo)了APP/PS1 小鼠AD 樣病變的發(fā)展， 表明CXCR3 有可能成為AD 的治療靶點(diǎn)。

2. 4 CXCR3 與NPP NPP 是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙或原發(fā)性損傷引起的直接或間接疼痛，累及多達(dá)8% 的人群［48］。研究［49］ 顯示：CXCR3 在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)，并在坐骨神經(jīng)損傷后表達(dá)持續(xù)增強(qiáng)。此外，脊神經(jīng)結(jié)扎后，CXCR3 在神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào)［50］，說明CXCR3 很可能在此類神經(jīng)性疾病中表達(dá)水平升高。WU 等［51］ 對肥胖相關(guān)基因在神經(jīng)性疼痛中的作用進(jìn)行研究，采用甲基化RNA 免疫沉淀法測定神經(jīng)性疼痛患者CXCR3RNA 水平，結(jié)果顯示：敲除肥胖相關(guān)基因通過觸發(fā)CXCR3 去甲基化， 下調(diào)CXCR3 表達(dá)， 可以緩解神經(jīng)性疼痛進(jìn)展，同時(shí)CXCR3 與CXCL10 結(jié)合可直接上調(diào)感覺神經(jīng)元興奮性。CHEN 等［49］ 采用完善的慢性縮窄性損傷大鼠模型確定了CXCL10/CXCR3 軸在神經(jīng)性疼痛中的作用：慢性縮窄性損傷會(huì)增強(qiáng)磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphoextracellularregulated protein kinases， p-ERK） 通路激活，大鼠背根神經(jīng)節(jié)和脊髓神經(jīng)元中CXCR3和CXCL10 表達(dá)均明顯上調(diào)。而鞘內(nèi)注射CXCR3抑制劑后疼痛癥狀明顯減輕， 表明CXCL10/CXCR3 軸可能通過p-ERK 途徑參與神經(jīng)性疼痛。KONG 等［52］ 發(fā)現(xiàn)：脊神經(jīng)結(jié)扎后背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中CXCR3 表達(dá)持續(xù)升高，在背根神經(jīng)節(jié)中特異性抑制CXCR3 可以減輕脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺過敏和熱痛覺過敏；此外，盡管脊神經(jīng)結(jié)扎后背根神經(jīng)節(jié)中CXCR3 的3 個(gè)配體表達(dá)上調(diào)， 但只有CXCL10 增加了整個(gè)背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元興奮性，且該表達(dá)上調(diào)依賴CXCR3。脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的神經(jīng)元超興奮性在CXCR3 缺陷小鼠中也有所降低。研究［51，53］ 顯示：CXCR3 可被CXCL10 激活并誘導(dǎo)下游p38 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellularregulated protein kinases， ERK） 激活， 進(jìn)而增加神經(jīng)元興奮性并進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)性疼痛持續(xù)。上述研究結(jié)果表明：CXCL10/CXCR3 軸在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)病理性疼痛中起重要作用。

3 展 望

趨化因子及其受體在全身各系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，參與組織炎癥、神經(jīng)損傷修復(fù)和腫瘤轉(zhuǎn)移等多種疾病的發(fā)生發(fā)展。CXCR3 在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制也較復(fù)雜，近年來的研究取得了一些進(jìn)展，證實(shí)其在神經(jīng)元中表達(dá)并參與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、退行性疾病和 NPP 等 復(fù) 雜 疾 病。 CXCL9、CXCL10 和CXCL11/CXCR3 軸參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，對其作用機(jī)制的研究有助于探索CNS 疾病的新療法。CXCR3 的作用還需要不斷探索，將來有可能成為相關(guān)CNS 疾病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉文慧參與文獻(xiàn)查閱、論文撰寫和論文修改， 于淼、郭瑩、劉宇朋和幸洋參與論文修改和論文審閱，洪新雨和崔佳樂參與選題設(shè)計(jì)、論文審閱和論文修改。

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