摘 要 臨床藥師參與1例復(fù)雜性腹腔感染患兒的抗感染治療全過(guò)程，協(xié)助臨床醫(yī)師制定和調(diào)整治療方案，對(duì)替加環(huán)素治療進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)并提出了個(gè)體化給藥建議和予以藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證了患兒藥物治療的安全性和有效性，結(jié)果患兒病情好轉(zhuǎn)，臨床藥師的價(jià)值得到充分體現(xiàn)。

關(guān)鍵詞 腹腔感染 碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌 替加環(huán)素 血藥濃度監(jiān)測(cè) 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床藥師

中圖分類(lèi)號(hào)：R725.1； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2024）21-0068-04

引用本文 朱彥， 曾苑， 胡文娟， 等. 1例復(fù)雜性腹腔感染患兒抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（21）： 68-71.

Pharmaceutical care of anti-infection treatment in a child with complicated intra-abdominal infection

ZHU Yan1， ZENG Yuan2， HU Wenjuan1， SUN Huajun1

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200062， China； 2. Department of Pharmacy， Maternal and Child Health Hospital of Honghe State， Mengzi 661100， China）

ABSTRACT A clinical pharmacist participated in the whole process of anti-infective treatment of a child with complicated intra-abdominal infection， assisted clinicians in formulating and adjusting treatment plans， monitored blood concentrations of tigecycline， provided personalized dosing recommendations and conducted pharmaceutical care， thus the safety and efficacy of medication were ensured. As a result， the child’s condition was improved and the value of the clinical pharmacist was fully reflected.

KEY WORDS intra-abdominal infection； carbapenem-resistant Enterobacteriaceae； tigecycline； therapeutic drug monitoring； pharmaceutical care； clinical pharmacist

腹腔感染是腹部外科常見(jiàn)病，可繼發(fā)于消化道的穿孔、壞死和壞疽，也是腹部外科手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥。控制感染源是腹腔感染治療中至關(guān)重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。腹腔感染多為腸道微生物的混合感染，病原菌主要是腸道菌群，以大腸埃希菌為主，其次是其他腸桿菌科（克雷伯菌屬）細(xì)菌、非發(fā)酵革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌）、鏈球菌等。碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenemresistant Enterobacteriaceae， CRE）是指對(duì)任何一種碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥[亞胺培南、美羅培南、多利培南的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）≥4 mg/L，厄他培南的MIC≥2 mg/L]或者被證實(shí)為產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌[2]。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，CRE通常只對(duì)替加環(huán)素、多黏菌素和含新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)方制劑如頭孢他啶阿維巴坦鈉等敏感，對(duì)絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括碳青霉烯類(lèi)抗生素均高度耐藥。CRE感染治療多使用抗菌藥物聯(lián)合治療。本文就1例腹腔CRE感染患兒的抗感染治療過(guò)程進(jìn)行分析。

1 病例資料

1.1 病情概況

患兒女，13.5歲，入院前21 d受涼后出現(xiàn)腹痛，伴嘔吐2次，先后就診于當(dāng)?shù)卦\所、鎮(zhèn)醫(yī)院和縣醫(yī)院，腹部超聲檢查示腹腔內(nèi)有2處膿腫，治療后病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)（具體治療過(guò)程不詳）。轉(zhuǎn)至市醫(yī)院，完善血常規(guī)和腹盆腔CT檢查，考慮為炎性積液但不排除闌尾穿孔伴膿腫形成可能，給予注射用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療?；純焊雇?、高熱明顯，急診行腹腔鏡探查、腹腔鏡下盆腔粘連松解術(shù)和盆腔血腫引流術(shù)治療，放置引流管1根，未切除闌尾。術(shù)后膿液微生物培養(yǎng)結(jié)果示CRE感染，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果改以注射用鹽酸頭孢吡肟抗感染治療?；純喝杂懈邿幔页霈F(xiàn)胸腔積液，行胸腔穿刺引流術(shù)并放置引流管1根?；純悍磸?fù)高熱，最高達(dá)40.1 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.42×10⁹/L↑，中性粒細(xì)胞百分比86.8%↑，C反應(yīng)蛋白98.35 mg/L↑，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至上海市兒童醫(yī)院。入院診斷：①發(fā)熱（病因待查）；②女性盆腔膿腫引流術(shù)后；③胸腔積液引流術(shù)后。

1.2 治療經(jīng)過(guò)

結(jié)合外院膿液微生物培養(yǎng)結(jié)果示為碳青霉烯類(lèi)耐藥大腸埃希菌（美羅培南的MIC>16 mg/L）感染，臨床藥師建議將抗感染治療方案調(diào)整為注射用替加環(huán)素（50 mg/12 h.，首劑劑量加倍）聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液[首劑10 mg/（kg·12 h），此后7.5 mg/（kg·12 h）]治療。

入院第8天，患兒腹腔引流液微生物培養(yǎng)結(jié)果顯示， 5種生長(zhǎng)菌分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鳥(niǎo)腸球菌和白色假絲酵母。臨床藥師認(rèn)為現(xiàn)行治療方案有效，考慮到腸道液體滲漏定殖菌可能，建議維持治療一段時(shí)間。

入院第17天，考慮到患兒腹部CT檢查示右下腹局部腹膜炎、回盲部腸道感染情況較前好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)值下降，且硫酸阿米卡星注射液已連續(xù)使用13 d，臨床藥師推薦將抗感染治療方案調(diào)整為注射用替加環(huán)素聯(lián)合注射用磷霉素鈉治療，并建議基于磷霉素鈉藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果，先輸注磷霉素鈉，1 h后再輸注替加環(huán)素。

入院第22天，拔除引流管。

入院第24天，患兒右上臂出現(xiàn)一紅色斑塊，皮溫升高，有癢痛感，鑒于入院第6天該部位有維生素K1注射液注射史，皮膚科考慮為注射操作并發(fā)癥（硬結(jié)？），并給予鹽酸西替利嗪滴劑口服，莫匹羅星軟膏、地奈德乳膏、爐甘石洗劑外涂治療。

入院第25天，停用抗菌藥物。

入院第27天，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。

患兒入院后主要治療用藥和感染相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)值變化情況分別見(jiàn)表1、2。

2 分析與討論

2.1 對(duì)于碳青霉烯酶基因檢測(cè)結(jié)果的分析

對(duì)于CRE感染，實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展臨床樣本微生物培養(yǎng)和碳青霉烯酶基因檢測(cè)可以幫助合理選擇抗菌藥物并制定合適的聯(lián)合治療方案[2]。例如，阿維巴坦鈉能夠抑制KPC型和OXA-48型碳青霉烯酶活性，但不能抑制NDM型碳青霉烯酶活性。又如，由于NDM型碳青霉烯酶等金屬內(nèi)酰胺酶不會(huì)水解氨曲南，故對(duì)產(chǎn)NDM型碳青霉烯酶等金屬內(nèi)酰胺酶的CRE感染可使用氨曲南阿維巴坦鈉等含酶抑制劑復(fù)方制劑治療。本例患兒的腹腔引流液微生物培養(yǎng)結(jié)果示大腸埃希菌感染，碳青霉烯酶基因檢測(cè)結(jié)果為NDM型碳青霉烯酶，這與2022年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)報(bào)告的碳青霉烯類(lèi)耐藥大腸埃希菌耐藥基因以NDM型碳青霉烯酶為主的結(jié)論一致。NDM型碳青霉烯酶為B類(lèi)金屬內(nèi)酰胺酶，其活性不被阿維巴坦鈉抑制，少數(shù)菌株對(duì)氨曲南敏感。

2.2 注射用替加環(huán)素聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液治療的安全性和有效性

替加環(huán)素是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一種新一代甘氨酰四環(huán)素類(lèi)抗生素[3]，能克服細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)抗生素獲得性核糖體保護(hù)和主動(dòng)外排的耐藥機(jī)制，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌、CRE、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、厭氧菌有很好活性，但銅綠假單胞菌、變形桿菌屬對(duì)其天然耐藥。替加環(huán)素在體內(nèi)擁有肝、腎雙通道排泄途徑，分布容積大，尤其在膽囊和結(jié)腸中的濃度較高，適用于≥8歲兒童的復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染治療，首劑100 mg/12 h、后續(xù)50 mg/12 h給藥后的最大血藥濃度可達(dá)866±233 mg/L，半衰期為37～67 h。替加環(huán)素具有非典型蛋白結(jié)合特征，結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量有助于提高其對(duì)不同感染治療的有效率。對(duì)于復(fù)雜性腹腔感染治療，替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)靶目標(biāo)值為24 h內(nèi)藥時(shí)曲線下面積與MIC比值>6.96[4]。本例患兒的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，替加環(huán)素的24 h內(nèi)藥時(shí)曲線下面積與MIC比值為5.18，稍低于靶目標(biāo)值，但治療有效，建議暫不調(diào)整給藥劑量。用藥監(jiān)護(hù)內(nèi)容主要包括凝血指標(biāo)（凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原水平下降）、胃腸道癥狀（惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，淀粉酶水平升高，排便頻率增加）、肝功能損害（肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶水平升高）、皮疹發(fā)生情況等，結(jié)果均未見(jiàn)異常。

硫酸阿米卡星為氨基糖苷類(lèi)抗生素[5]，每天1次給藥治療時(shí)腎毒性不常見(jiàn)且可逆，而耳毒性卻常發(fā)生并是不可逆的。硫酸阿米卡星治療的主要不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性，腎毒性先于耳毒性出現(xiàn)，若在腎毒性出現(xiàn)后立即停藥，可有效避免耳毒性的發(fā)生。與用于成人相比，硫酸阿米卡星在兒童體內(nèi)的半衰期更長(zhǎng)、最大血藥濃度更高，更易引起腎毒性和耳毒性的發(fā)生，其原因可能與兒童因腎小球、腎小管發(fā)育不全所導(dǎo)致的腎清除率較低有關(guān)。在本例患兒使用硫酸阿米卡星治療期間，通過(guò)密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)肌酐水平，未見(jiàn)腎毒性和耳毒性發(fā)生。

藥品說(shuō)明書(shū)建議，硫酸阿米卡星的連續(xù)使用時(shí)間不要超過(guò)14 d，否則其腎毒性和耳毒性難以控制。查閱資料[6]發(fā)現(xiàn)，硫酸阿米卡星在國(guó)外新生兒及多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌感染治療中有使用推薦。不過(guò)，有研究報(bào)告，在接受氨基糖苷類(lèi)抗生素治療的耐藥結(jié)核病兒童中，超過(guò)30%的兒童在平均用藥5.9個(gè)月后出現(xiàn)聽(tīng)力損失，尤其是高頻聽(tīng)力損失[7]，建議在治療幾個(gè)月后進(jìn)行聽(tīng)力篩查。此外，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究探討了硫酸阿米卡星治療的累積劑量與多藥耐藥結(jié)核病患者聽(tīng)力損失之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)硫酸阿米卡星高劑量[≥75 mg/（kg·周）]治療的耳毒性是低劑量[<75 mg/（kg·周）]治療的1.33倍[8]。因此，長(zhǎng)期大劑量使用硫酸阿米卡星容易發(fā)生耳毒性?？紤]到本例患兒已連續(xù)使用硫酸阿米卡星治療13 d，且其腹部CT檢查和引流液情況提示病情好轉(zhuǎn)，為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床藥師推薦將硫酸阿米卡星注射液更換為注射用磷霉素鈉，并聯(lián)合注射用替加環(huán)素繼續(xù)抗感染治療。

2.3 基于藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究的磷霉素鈉抗感染治療方案優(yōu)化

多重耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素鈉的敏感性分別為82%～100%和15%～100%[9]，其中社區(qū)感染菌株對(duì)磷霉素鈉的敏感性高于醫(yī)院感染菌株對(duì)磷霉素鈉的敏感性。使用磷霉素鈉治療時(shí)，增加給藥劑量并延長(zhǎng)給藥時(shí)間的效果更好。日本學(xué)者提出了磷霉素鈉聯(lián)用方案的“時(shí)間差攻擊療法”[10]：先給予磷霉素鈉，1 h后再給予聯(lián)用的其他抗生素，可使抗生素后效應(yīng)時(shí)間達(dá)到最長(zhǎng)。根據(jù)相關(guān)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[11]，同時(shí)考慮到本例患兒13.5歲、體質(zhì)量49 kg，決定磷霉素鈉用藥劑量為6 g/8 h（靜脈滴注）。

2.4 關(guān)于維生素K1注射液所致遲發(fā)性皮疹的分析

本例患兒在入院第6天曾接受右上臂肌注維生素K1注射液治療，入院第24天時(shí)注射部位出現(xiàn)一紅色斑塊，皮溫升高，有癢痛感。文獻(xiàn)[12]顯示，維生素K1注射液治療導(dǎo)致的遲發(fā)性皮疹發(fā)生于用藥后的2～27 d，機(jī)制可能與維生素K1肌注部位過(guò)淺，藥物殘留于脂肪層而使其體內(nèi)擴(kuò)散吸收減慢，導(dǎo)致進(jìn)入組織的T細(xì)胞與殘存特異性抗原發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于維生素K1注射液所致遲發(fā)性皮疹，可給予外用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物或系統(tǒng)性給予抗組胺藥治療，患者一般預(yù)后良好。

3 小結(jié)

本例患兒為腹腔CRE感染患者，入院后腹腔和胸腔各放置了1根引流管，反復(fù)發(fā)熱18 d。在患兒入院治療期間，臨床藥師全方位地參與了患兒的藥物治療過(guò)程，包括抗菌藥物的選擇，藥敏試驗(yàn)報(bào)告的分析，注射用替加環(huán)素、硫酸阿米卡星注射液、注射用磷霉素鈉的用藥監(jiān)護(hù)，以及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，通過(guò)協(xié)助臨床醫(yī)師嚴(yán)格掌握抗菌藥物的應(yīng)用指征、用法用量和療程，開(kāi)展安全性監(jiān)測(cè)，做好藥學(xué)服務(wù)，保障了患兒藥物治療安全、有效。

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