【摘要】鼻咽癌（NPC）的發(fā)病機制涉及愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感染、遺傳因素及環(huán)境等因素，其惡性程度較高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，臨床治療難度較大。大部分NPC患者在確診時已處于晚期，臨床通常采用以放療為基礎(chǔ)的綜合治療手段，但部分患者仍存在遠處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。近年來，免疫治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的研究與應(yīng)用取得顯著進展，在多種惡性腫瘤治療中展現(xiàn)出潛在療效和廣闊的發(fā)展前景。本研究對放療聯(lián)合免疫治療在鼻咽癌治療中的研究進展進行綜述，為臨床治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】放療；免疫治療；鼻咽癌

【中圖分類號】R739.62 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.22.0131.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.22.044

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是常見的頭頸部惡性腫瘤，具有地域集中性、家族聚集性等特點，臨床采用以放療為主的綜合治療[1]。但有研究顯示，多數(shù)患者在確診時已處于局部晚期階段，單純放療后仍會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[2]。免疫治療是NPC治療領(lǐng)域的研究熱點之一。免疫治療利用腫瘤免疫機制與特性，改變細胞免疫學(xué)特質(zhì)，進而提升機體對腫瘤的免疫應(yīng)答水平，達到殺傷腫瘤的效果，具有免疫記憶持久和效果持續(xù)時間長等優(yōu)點[3]。放療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用是癌癥治療中新興且需進一步研究的模式?；诖耍狙芯繉Ψ暖熉?lián)合免疫治療NPC相關(guān)機制及應(yīng)用進行綜述，為臨床提供參考。

1 NPC的腫瘤免疫狀態(tài)

腫瘤微環(huán)境作為一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，不僅包含腫瘤細胞，還涉及多種基質(zhì)細胞、免疫細胞及其分泌的多種細胞因子和趨化因子。NPC患者通常存在免疫功能降低的情況，其中以細胞免疫功能降低尤為明顯。同時，在機體腫瘤微環(huán)境中，相關(guān)細胞會釋放大量免疫抑制因子，吸引、聚集免疫抑制細胞，從而抑制免疫反應(yīng)，降低抗腫瘤效果[4]。放療是治療NPC的主要方法，放射線雖能殺滅腫瘤細胞，控制病情，但也可損傷正常細胞，降低免疫功能，從而影響治療效果并增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[5]。另有研究顯示，CD4+T淋巴細胞數(shù)量隨放療劑量的增加而減少，CD3+、CD8+ T淋巴細胞數(shù)量則在放療早期降至較低水平，但在放療一定劑量后，又可出現(xiàn)升高，隨著放療持續(xù)進行，患者腫瘤負荷減輕，免疫功能有所恢復(fù)[6]。

2 放療、免疫治療的作用機制

2.1 射線在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用

2.1.1 射線的促進作用 射線抗腫瘤作用不僅可通過直接和間接方式損傷腫瘤細胞DNA，使DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致細胞無法修復(fù)而凋亡，還能激發(fā)細胞內(nèi)的水分子和其他生物分子，產(chǎn)生活性氧（ROS）和自由基。這些高反應(yīng)性分子在細胞內(nèi)游走，不斷攻擊細胞膜、蛋白質(zhì)及核酸等結(jié)構(gòu)，進一步加劇細胞的損傷狀態(tài)[7]。ROS和自由基能夠干擾細胞的正常代謝過程，破壞線粒體的功能，導(dǎo)致三磷酸腺苷生成減少，使腫瘤細胞需依賴糖酵解等非效率途徑獲取能量，進一步加劇細胞的代謝壓力和損傷程度。此外，射線還能通過影響腫瘤微環(huán)境間接殺傷腫瘤細胞，射線能夠激活腫瘤浸潤的免疫細胞（如自然殺傷細胞等），增強其抗腫瘤活性；同時，射線還能破壞腫瘤組織內(nèi)的血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致腫瘤組織缺氧和營養(yǎng)供應(yīng)不足，從而加速腫瘤細胞的凋亡和壞死[7]。有研究顯示，射線對內(nèi)皮細胞造成的損傷具有增強腫瘤免疫功能的潛在效應(yīng)，進而觸發(fā)一系列的附加生物學(xué)反應(yīng)。射線可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，形成微核，抑制腫瘤進展。同時，射線經(jīng)交叉呈遞抗原機制使CD8+ T淋巴細胞數(shù)量增加，提高T淋巴細胞識別、殺傷腫瘤細胞的能力。此外，射線通過提高主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類（MHCⅠ類）分子的表達，加強抗原提呈能力，進一步提升T細胞識別和殺傷腫瘤的能力[8]。

2.1.2 射線的抑制作用 相關(guān)研究顯示，放射線可誘導(dǎo)骨髓衍生抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、CD3+T淋巴細胞及調(diào)節(jié)性T細胞（TregT）等細胞的募集。MDSCs能將精氨酸酶Ⅰ釋放，抑制T細胞活性，進而促使其免疫應(yīng)答能力降低；TAM的募集受集落刺激因子的影響，并在輻射后數(shù)量增加，TAM細胞分泌白細胞介素（IL）-10等細胞因子，抑制樹突狀細胞（DC）的成熟并促進Treg細胞的活化，同時通過誘導(dǎo)細胞程序性死亡配體-1（PD-L1）的表達T細胞的無應(yīng)答狀態(tài)；Treg細胞通過消耗IL-2促進免疫抑制過程，IL-2對于細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活化、IL-10等細胞因子分泌、DC表達上調(diào)具有至關(guān)重要的作用。此外，射線還可促進免疫抑制性細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的釋放。TGF-β不僅可以直接抑制效應(yīng)細胞的增殖與活化，還能通過上調(diào)免疫檢查點分子在T細胞上的表達，進一步削弱T細胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種雙重抑制機制共同作用下，使腫瘤微環(huán)境更加傾向于免疫抑制狀態(tài)，為腫瘤細胞的生長與擴散提供有利條件[9]。

2.2 免疫檢查點在抗腫瘤免疫中的作用

在機體免疫編輯中，攜帶抗原的細胞經(jīng)MHCⅠ類分子分布于細胞表面，CD8+的CTL可識別、攻擊攜帶該細胞的病毒或異常細胞。這一過程中，T細胞受體（TCR）與MHC-Ⅰ類分子上的抗原肽結(jié)合，激活CTL細胞，并啟動一系列信號傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致CTL細胞釋放穿孔素和顆粒酶等效應(yīng)分子，破壞靶細胞的細胞膜，誘導(dǎo)細胞凋亡。隨著機體免疫系統(tǒng)的不斷進化，這種精細的免疫編輯過程不限于清除外來病原體和異常細胞，還涉及對自身細胞的免疫耐受。在自身免疫性疾病或腫瘤發(fā)生時，免疫系統(tǒng)可能會錯誤地識別并攻擊自身正常細胞，機體通過調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）等免疫抑制細胞，以及分泌抗炎因子如IL-10和TGF-β，來平衡免疫反應(yīng)，防止過度損傷。

此外，免疫編輯還涉及對免疫記憶的形成和維持。當機體再次遭遇相同抗原時，記憶性T細胞和B細胞能夠迅速活化并產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)，從而更有效地清除病原體或異常細胞，這種記憶性免疫是疫苗接種和免疫治療的重要基礎(chǔ)[10]。當抗原被T細胞受體識別，CTL釋放有穿孔素的顆粒促使靶細胞死亡。程序性死亡受體（PD-1）結(jié)合腫瘤細胞上的PD-L1，抑制T細胞的活化，減弱其抗腫瘤作用。此外，PD-L1結(jié)合PD-1可抑制T細胞的增殖，從而降低免疫反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)平衡。若腫瘤細胞表達PD-L1，通過與PD-1結(jié)合，則可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，即為免疫逃逸[11]。目前針對PD-1、PD-L1的單克隆抗體在加強免疫殺傷腫瘤細胞作用中具有一定潛力，并于結(jié)直腸癌治療中取得進展。而現(xiàn)有研究顯示，愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）編碼的潛伏膜蛋白1（LMP1）蛋白可提高腫瘤細胞中糖酵解基因的表達，加快糖酵解，促使炎癥因子生成，誘導(dǎo)骨髓衍生抑制細胞（MDSC）增殖，使腫瘤細胞出現(xiàn)免疫逃逸。LMP1可增強腫瘤細胞中糖酵解基因的表達，促進其線粒體的糖酵解過程，導(dǎo)致產(chǎn)生炎癥因子，進而刺激微環(huán)境中MDSC的增殖，從而導(dǎo)致腫瘤細胞免疫逃逸[12]。

3 NPC的放射治療

3.1 二維常規(guī)放療、三維適形放療 在NPC治療的初期階段，常規(guī)二維放射治療（2D-CRT）為標準放療方案。但因NPC患者鼻咽部周邊有腮腺等對放射治療較敏感的正常組織，2D-CRT會對其造成損傷。隨著放療技術(shù)的不斷進步，三維適形放射治療（3D-CRT）逐漸成為NPC治療的主要選擇。3D-CRT通過先進的計算機技術(shù)和圖像處理軟件，能夠精準定位腫瘤靶區(qū)和周圍重要器官的輪廓，實現(xiàn)放療計劃的個體化定制。在3D-CRT的治療過程中，臨床根據(jù)患者的具體情況，如腫瘤大小、形狀、位置及周圍正常組織的分布情況等，制訂個性化的放療方案。通過精確計算和優(yōu)化，確保放射線能夠高劑量地聚焦于腫瘤靶區(qū)，同時最大限度地減少對周圍正常組織的損傷。與2D-CRT相比，3D-CRT在NPC治療中具有顯著的優(yōu)勢。首先，3D-CRT可提高治療的精確度，能夠更準確地照射腫瘤靶區(qū)，減少對正常組織的照射劑量，從而降低放療的不良反應(yīng)。其次，3D-CRT能夠根據(jù)腫瘤的形狀和位置進行適形照射，使放射線的分布更加均勻，提高治療效果。最后，通過個體化的放療計劃，臨床可以針對每位患者的具體情況進行調(diào)整和優(yōu)化，實現(xiàn)精準化治療[13]。但值得注意的是，盡管3D-CRT在NPC治療中取得顯著的進展，但仍存在一定的風(fēng)險。因此，在治療過程中，需要密切關(guān)注患者的病情變化，及時調(diào)整放療方案，以確保治療的安全性和有效性。同時，患者也需要積極配合醫(yī)生的治療計劃，遵守放療期間的各項規(guī)定和注意事項，以獲得最佳的治療效果。

3.2 調(diào)強放射治療 調(diào)強放射治療（IMRT）通過集成先進的影像學(xué)技術(shù)和精確的劑量計算模型，確保每一束射線都精準地瞄準腫瘤靶區(qū)，同時最大限度減少對鄰近健康組織的損傷。在實際操作中，IMRT利用高分辨率的CT或MRI圖像，構(gòu)建三維解剖結(jié)構(gòu)模型。這一模型不僅包括腫瘤靶區(qū)的精確位置與形態(tài)，還詳細描繪周圍器官、血管及神經(jīng)等敏感結(jié)構(gòu)的分布情況。隨后，運用復(fù)雜的算法和計算工具，對射線的入射角度、強度分布及照射時間進行調(diào)整，以確保照射劑量能高度適形于腫瘤靶區(qū)的三維形狀，同時降低對放療累及器官（OAR）的劑量暴露，從而優(yōu)化治療的有效性與安全性[14]。

3.3 容積弧形調(diào)強放療 目前，治療NPC的放療技術(shù)仍在持續(xù)發(fā)展之中，以進一步優(yōu)化治療過程并減少對健康組織（特別是鄰近的敏感組織OAR）的潛在損傷。其中，容積弧形調(diào)強放療（VMAT）、螺旋斷層放療是基于螺旋的IMRT技術(shù)，均可縮短治療時間，同時保持治療的高效性和準確性。相較于IMRT、螺旋斷層放療，VMAT在降低總監(jiān)視單元的同時，可減少眼睛、正常組織的輻射劑量，且能有效縮短治療時間[15]。

3.4 質(zhì)子調(diào)強治療 在NPC的治療中，質(zhì)子調(diào)強治療（IMPT）質(zhì)子束在進入人體后，其能量釋放主要集中在射程末端，能夠更精確地控制輻射劑量在腫瘤區(qū)域的沉積，大幅減少對周圍正常組織的損傷。對于NPC患者而言，不僅可以更有效地殺滅腫瘤細胞，還能顯著降低腦干、顳葉、視神經(jīng)等OAR所受的輻射劑量，從而進一步減少治療相關(guān)不良反應(yīng)，如聽力損失、視力障礙及認知功能降低等。此外，IMPT還可減少繼發(fā)性腫瘤風(fēng)險。由于其對正常組織的低劑量照射，相比傳統(tǒng)放療技術(shù)，IMPT能夠顯著降低患者因治療而引發(fā)其他類型癌癥的風(fēng)險[16]。

4 NPC的免疫治療

4.1 過繼性細胞免疫治療 過繼性細胞免疫治療是指從機體體內(nèi)提取免疫細胞，經(jīng)體外篩選、擴增，增強抗腫瘤特異性后，回輸至體內(nèi)，以發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。在一項臨床試驗中，由PD-1單克隆抗體、白細胞介素-2、白細胞介素-15誘導(dǎo)制備的新型自體T細胞免疫聯(lián)合標準治療的10例晚期實體腫瘤患者，行Ⅰ期臨床研究。結(jié)果顯示，新型自體T細胞治療實體腫瘤安全可靠，具有一定的抗腫瘤作用，聯(lián)合標準治療可獲得良好的療效[18]。近年來，嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）已逐步得到應(yīng)用。該方法提取患者體內(nèi)T細胞，改造為能特異性識別腫瘤的嵌合抗體，擴增后回輸至患者體內(nèi)。CAR修飾的T細胞比天然T細胞更精確地識別腫瘤抗原，增強靶向性、殺傷力和持久性，近年來，CAR-T在血液疾病的治療中取得較好效果[19]。而關(guān)于NPC的CAR-T治療研究尚未啟動。

4.2 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)器，對于維持機體免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)持續(xù)時間、范圍具有重要意義。但這些免疫檢查點可被腫瘤劫持并持續(xù)激活，進而抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。免疫檢查點抑制劑可阻斷免疫檢查點與其配體結(jié)合，并激活T細胞，加強對腫瘤的免疫應(yīng)答。免疫檢查點抑制劑包括PD-1抗體、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）抗體。PD-1主要抑制T細胞增殖、細胞因子分泌及細胞毒性。而CTLA-4在T細胞激活過程中通過這種競爭性抑制方式，負向調(diào)節(jié)T細胞激活信號[20]。有研究顯示，PD-L1在NPC患者中過度表達，與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，是治療失敗和復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險因素[21]。

4.3 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗作為一種機體主動免疫的治療手段，主要通過誘導(dǎo)NPC患者免疫T細胞的產(chǎn)生，進而發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用。EBV病毒的潛伏膜蛋白2與惡性腫瘤緊密相關(guān)，在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用。該蛋白是CD8+T淋巴細胞的靶點，晚期NPC患者體內(nèi)表達水平較高，能激發(fā)CTL反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)[22]。此外，采用潛伏膜蛋白2構(gòu)建的樹突狀細胞疫苗，能特異性激活CD8+T淋巴細胞應(yīng)答。這表明疫苗可能促進更多CTL活化和潛伏膜蛋白2特異性T細胞，顯示其在腫瘤免疫治療中的潛力。

5 放射療法聯(lián)合免疫療法在NPC治療中的臨床探索

5.1 NPC治療中的PD-1和放療 目前臨床大多數(shù)研究主要聚焦于PD-1、放療結(jié)合治療的安全性評估。相關(guān)研究顯示，PD-1免疫與放療聯(lián)合在頭頸部腫瘤治療中展現(xiàn)出較好安全性，該臨床結(jié)果對于NPC中PD-1與放療聯(lián)合的潛在價值、安全性具有重要參考意義[23]。

5.2 NPC治療中的PD-L1和放療 有研究對NPC患者腫瘤細胞進行免疫組化染色，結(jié)果顯示PD-L1表達水平不高，但在射線作用下，PD-L1表達顯著增加[24]。PD-L1表達水平可作為調(diào)強放療患者預(yù)后的指標，但需要進一步研究驗證。高PD-L1表達與NPC患者放療后局部復(fù)發(fā)有關(guān)，可能是因為射線影響PD1/PD-L1軸。這表明放療可能誘導(dǎo)PD-L1表達升高，與局部復(fù)發(fā)緊密相關(guān)[25]。但因該研究對患者的分類不全面，仍需進一步研究探討放療對PD1/PD-L1軸影響，以確定最佳聯(lián)合治療方案。

6 小結(jié)與展望

隨著放療技術(shù)和設(shè)備的持續(xù)進步，放療可經(jīng)多種途徑、機制抑制腫瘤免疫應(yīng)答。大多數(shù)情況下，免疫檢查點抑制劑能強化放療引發(fā)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，明顯提升治療NPC的效果。而免疫治療等新型藥物的應(yīng)用與聯(lián)合，為轉(zhuǎn)移性和高危局晚期NPC患者提供新的治療路徑，有效降低遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。盡管目前多項研究尚處于探索階段，但初步成果已展現(xiàn)出較高的參考價值，預(yù)示著NPC治療現(xiàn)狀的潛在變革，為臨床治療提供新的策略和標準。然而，關(guān)于具體的藥物劑量、治療時間及目標患者群體的選擇等細節(jié)問題，尚需通過更多的臨床前試驗和臨床試驗來進一步驗證與明確。

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