【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒感染；乙型肝炎病毒核心抗體；診斷；治療

中圖分類號：R512.6+2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.11.015

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染是全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，也是引起我國慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）的主要原因之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的估算，2022年全球新增220萬人感染HBV，共計(jì)2.54億人患有CHB，其中我國HBV感染總數(shù)約占三分之一［1］。HBV是一種通過血液、性接觸、垂直傳播等途徑傳播的病毒［2］。血液傳播是HBV感染的主要傳播途徑之一，尤其是通過輸血、注射藥物和共用針頭等途徑［1］。母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是我國最主要的傳播途徑，約有2300萬育齡婦女乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈陽性，導(dǎo)致每年有超過5萬名嬰兒感染［3］。實(shí)踐表明，我國針對HBV感染的孕婦進(jìn)行綜合干預(yù)是有效的，能將MTCT降低至0.23%［4］。在過去的40年中，我國在乙肝疫苗接種方面取得了顯著的成效，在兒童和青少年群體中的HBV感染率大大降低，但在成人中，尤其是60歲以上的老年人群體中，HBV感染率呈上升趨勢［5］。及時(shí)診斷HBV感染可以幫助醫(yī)生的臨床決策，從而通過有效控制肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)展，減少肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，在臨床中對于CHB診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查大致可分為血清學(xué)檢測、病毒學(xué)檢測、新型標(biāo)志物檢測、血清生物化學(xué)檢測四大類［6］。其中，HBV新型標(biāo)志物——pgRNA（pregenomic RNA）被認(rèn)為與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)。HBV DNA定量檢測作為抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)具有重要意義。相較于現(xiàn)有的研究報(bào)告中，傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物HBsAg、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb）都有了比較深入的探討與總結(jié)，然而HBcAb這一標(biāo)志物在臨床診治的應(yīng)用并無系統(tǒng)的歸納總結(jié)。近年來的研究結(jié)果表明，HBcAb可以協(xié)助判斷CHB患者的感染狀況，尤其對于隱匿性乙型肝炎感染（OBI）具有一定的輔助診斷價(jià)值［7-8］。最新研究還顯示，HBcAb能預(yù)測CHB患者的病情進(jìn)展［9-10］，指導(dǎo)臨床個(gè)體化的治療。本文就HBcAb及其臨床意義的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1HBcAb的生物學(xué)性狀

HBcAg是構(gòu)成Dane顆粒核心HBV的結(jié)構(gòu)蛋白，由HBV基因組中的C區(qū)開放讀碼框（ORF）編碼。由于其高度免疫原性，HBcAg能夠激發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，其免疫原性比HBeAg高出100倍。因此，幾乎所有HBV感染的個(gè)體都會產(chǎn)生HBcAb。鑒于HBcAb的普遍性和其在感染過程中的免疫反應(yīng)，它成為臨床上診斷HBV感染以及流行病學(xué)調(diào)查的常用血清學(xué)標(biāo)志物之一。血清中的HBcAb主要由IgG型抗體構(gòu)成，同時(shí)也包含少量的IgM型抗體。HBcAb IgM作為個(gè)體在初次感染HBV后最早能夠檢測到的特異性抗體，對于鑒別急性乙型肝炎與慢性乙型肝炎的急性加重期具有重要的臨床意義［11］，但I(xiàn)gM抗體僅在活動性肝臟炎癥期間存在，并在恢復(fù)期消失。而IgG抗體無論HBV感染的宿主是否持續(xù)感染或病毒清除都可長期存在。因此，臨床核心抗體檢測多以IgG型為主，用于篩查既往感染HBV人群。多項(xiàng)研究表明，HBcAb檢測可用于評估肝臟炎癥、預(yù)測抗病毒療效以及停藥后的持續(xù)應(yīng)答。據(jù)一項(xiàng)觀察性研究報(bào)道，HBcAb聯(lián)合谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和凝血酶原時(shí)間（PT）等實(shí)驗(yàn)室參數(shù)能鑒別部分CHB患者肝臟顯著炎癥［12］。與之一致的是，國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清HBcAb水平能反映CHB患者肝臟炎癥嚴(yán)重程度［13］。HBcAb作為唯一存在于慢性HBV感染所有階段的標(biāo)志物，可存在于患者體內(nèi)數(shù)十年之久乃至終生。盡管如此，部分患者可能由于機(jī)體免疫功能低下而出現(xiàn)HBcAb檢測陰性［14］。

2HBcAb檢測技術(shù)的概述

目前，臨床檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物的方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、化學(xué)發(fā)光技術(shù)、免疫層析技術(shù)（如膠體金標(biāo)記技術(shù)等）。膠體金標(biāo)記技術(shù)是20世紀(jì)末新興的體外診斷技術(shù)，主要用于HBcAb的定性檢測，該方法具有簡單、快速等優(yōu)勢，但其特異性和靈敏度差，檢測限高。隨后，相較于膠體金法靈敏度更高、更準(zhǔn)確的ELISA方法出現(xiàn)，檢驗(yàn)結(jié)果以S/CO（吸光度/臨界值）表示，為半定量檢測。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，化學(xué)發(fā)光法實(shí)現(xiàn)HBcAb的定量檢測。目前，化學(xué)發(fā)光法檢測HBcAb均采用競爭抑制法，可分為間接化學(xué)發(fā)光、直接化學(xué)發(fā)光以及電化學(xué)發(fā)光（ECLIA）。相較于ELISA法和膠體金法，化學(xué)發(fā)光免疫分析法對于低濃度HBsAg（＜5 IU/mL）檢測靈敏度具有明顯優(yōu)勢［15-18］。此外，化學(xué)發(fā)光法在減少干擾物質(zhì)（如高血脂和高膽紅素）對檢測結(jié)果精準(zhǔn)性方面也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢［19］。近年來，ECLIA因具有檢測陽性率高且假陰性率低的特點(diǎn)，在臨床檢驗(yàn)中逐步得到廣泛應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，ECLIA法的陽性率為97.96%，而ELISA法的陽性率為83.66%［20］。隨著技術(shù)的進(jìn)步，HBcAb檢測技術(shù)正朝著更高靈敏度、更高特異性、定量化、便捷化和抗干擾能力強(qiáng)的方向發(fā)展。目前，ECLIA等先進(jìn)技術(shù)以其高靈敏度、高陽性率和低假陰性率在臨床應(yīng)用中占據(jù)主導(dǎo)地位，應(yīng)用逐漸廣泛，顯示出取代傳統(tǒng)檢測方法的趨勢。相信未來HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測將繼續(xù)向更高靈敏度和精確度的方向邁進(jìn)，以更好地滿足臨床診斷需求。

3HBcAb在乙型肝炎病毒感染診斷中的意義

3.1HBcAb在急性乙型肝炎診斷中的作用

眾所周知，HBcAb分為IgM型、IgG型。IgG型HBcAb用于識別既往HBV感染，IgM型HBcAb用于區(qū)分急性HBV感染和CHB急性加重［21］。IgM型這種特定的HBcAb形式通常在初次感染后出現(xiàn)，因此該型抗體被認(rèn)為是區(qū)分急性與慢性乙型肝炎的一個(gè)良好指標(biāo)。在急性乙型肝炎（AHB）中，HBcAb與HBV DNA之間存在顯著的相關(guān)性，HBcAb的高滴度通常與更高水平的HBV DNA相關(guān)聯(lián)，提示機(jī)體病毒處于復(fù)制活躍階段。然而，HBcAb檢測也存在一定的局限性。單項(xiàng)HBcAb陽性雖然可作為HBV感染的證據(jù)，但可能存在一定比例的假陰性。就AHB而言，國內(nèi)相關(guān)研究顯示，HBcAb陽性的患者中存在高比例的OBI，這可能導(dǎo)致誤診或漏診［22-23］，因此聯(lián)合HBV-DNA檢測對降低OBI漏診和減少臨床HBV傳播具有價(jià)值。周豐等［24］報(bào)道HBcAb IgM S/CO值的不同分界點(diǎn)會影響檢測靈敏度和特異度。通過分析發(fā)現(xiàn)，AHB患者的S/CO值明顯高于CHB-AE患者；當(dāng)S/CO值＞11.79時(shí)，提示患者為AHB。國外的研究提出HBcAb IgM值為20.5 S/CO，將有助于區(qū)分AHB和CHB-AE［25］。近年來，聯(lián)合檢測HBcAb與其他指標(biāo)，能提高AHB的診斷準(zhǔn)確性。入院48小時(shí)內(nèi)的HBcAb IgM/DNA定量log值可作為早期診斷AHB的一個(gè)新指標(biāo)，其敏感度和特異性均較高［26］。綜合這些研究結(jié)果，可以看出HBcAb在AHB診斷中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。IgM型HBcAb能夠有效區(qū)分急性HBV感染和CHB的急性加重，且其高滴度通常與HBV DNA水平呈顯著正相關(guān)，提示病毒復(fù)制的活躍程度。然而，單項(xiàng)HBcAb檢測存在一定的局限性，可能出現(xiàn)假陰性，從而導(dǎo)致臨床誤診。通過聯(lián)合HBV-DNA檢測，尤其是通過分析HBcAb IgM的S/CO值，可以顯著提升AHB的診斷敏感性和特異性。近年來，結(jié)合HBcAb檢測與其他指標(biāo)，如入院48小時(shí)內(nèi)的HBcAb IgM/DNA定量log值，已被證明可以進(jìn)一步提高AHB的早期診斷準(zhǔn)確性。這些發(fā)現(xiàn)表明，HBcAb檢測在識別和管理急性乙型肝炎中不可或缺。

3.2HBcAb在CHB診斷中的作用

在HBV血清學(xué)標(biāo)志物中，HBcAb出現(xiàn)時(shí)間早、持續(xù)時(shí)間長，是HBV感染的經(jīng)典標(biāo)志。HBcAb能間接反映宿主的免疫應(yīng)答強(qiáng)弱，因此有研究發(fā)現(xiàn)CHB患者的HBcAb水平與病毒載量、免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)以及治療反應(yīng)存在相關(guān)性［27-28］。王紅翠等研究發(fā)現(xiàn)HBcAb的水平與B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞頻數(shù)等多種免疫細(xì)胞表型和功能呈正相關(guān)［29］，這進(jìn)一步表明了其在CHB中的重要性。目前臨床主要依據(jù)ALT、HBV-DNA和HBsAg水平等區(qū)分不同自然史時(shí)期，在我國最新指南中，CHB劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期（慢性HBV攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽性CHB）、免疫控制期（非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動期（HBeAg陰性CHB）［6］。YUAN等［30］通過對111名HBsAg攜帶者52個(gè)月的隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在自發(fā)和治療誘導(dǎo)的CHB波動（控制和再激活）期間，總HBc和HBcAb IgM與ALT相關(guān)，以此表明HBcAb是HBV誘發(fā)肝病的有用標(biāo)志物，可能有助于區(qū)分慢性HBV感染的主要階段；CHI等［31］對初診CHB患者的研究，提出定量檢測HBcAb（qAnti-HBc）聯(lián)合AST預(yù)測免疫耐受期的模型，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測HBeAg陽性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常患者的免疫耐受性。而qAnti-HBc是一個(gè)新的指標(biāo)，可以反映肝臟是否處于HBV感染的免疫激活狀態(tài)，并且與宿主肝臟的炎癥狀態(tài)有關(guān)。qAnti-HBc等指標(biāo)聯(lián)合檢測對免疫清除期和再活動期的區(qū)分效果較好，可輔助CHB的診斷和治療。綜上所述，HBcAb檢測在診斷CHB以及對其自然史的判斷有一定參考價(jià)值。

3.3HBcAb在CHB患者肝纖維化的預(yù)測作用

在炎癥刺激下，星狀細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增生活躍，引起肝細(xì)胞外基質(zhì)（即膠原、糖蛋白、蛋白多糖等）過度沉積與分布異常，從而發(fā)生纖維化。隨著時(shí)間的推移，這些變化可能導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，形成肝纖維化，嚴(yán)重時(shí)會進(jìn)展為肝硬化。而肝活檢組織病理學(xué)檢查作為肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”［32］，卻因肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，以及其并發(fā)癥的可能限制了其推廣應(yīng)用。HBcAb對于CHB患者的肝纖維化的預(yù)測作用主要體現(xiàn)在其能反映患者的肝組織病理狀態(tài)，包括炎癥活動度和纖維化程度。研究發(fā)現(xiàn)血清HBcAb水平與肝組織炎癥程度相關(guān)［13，33-34］。ZHANG等［33］發(fā)現(xiàn)在ALT水平正?；蜉p度升高的初治CHB人群中，qAnti-HBc與肝臟炎癥呈正相關(guān)，其診斷的臨界值為4.5 log10 IU/mL。ZHOU等［13］分析已行肝活檢的650位患者的qAnti-HBc水平和免疫相關(guān)炎癥因子，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用qAnti-HBc的AUROC的預(yù)測效果與qAnti-HBc、ALT、AST 和 CXCL11四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的I-3A指數(shù)模型相比顯著降低。LIAO等［34］通過分析處于疾病不同時(shí)期的CHB患者的HBV RNA、HBcAb、HBcrAg和肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）與肝臟炎癥的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)HBcAb水平（r=-0.52，Plt;0.05）在免疫耐受期與其他三個(gè)階段的cccDNA水平呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)臨界值設(shè)置為4.00 log10 IU/mL時(shí)，HBcAb對于預(yù)測HBeAg陽性患者的肝臟炎癥效能的曲線下面積（AUC）為 0.79，特異性為78.85%，對于HBeAg陰性患者的AUC為0.72，特異性為62.16%，表明HBcAb作為肝臟炎癥的預(yù)測標(biāo)志物具有一定的潛力。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)qAnti-HBc水平與CHB患者肝纖維化程度呈正相關(guān)。其中顯著纖維化組的AUC值最高［35］，表明HBcAb在預(yù)測顯著纖維化方面具有較好的價(jià)值。曾艷麗等［36］研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化程度的逐漸加重，HBcAb水平逐漸升高。基于單因素logistic回歸結(jié)果顯示，HBcAb與肝臟纖維化程度顯著相關(guān)。ROC曲線結(jié)果顯示，HBcAb截?cái)嘀禐?0 S/CO時(shí)，預(yù)測肝纖維化S2～S4的敏感性為72.9%，特異度為52.63%，AUC值為0.72。在總結(jié)之前的研究后，筆者認(rèn)為HBcAb作為一種非創(chuàng)傷性指標(biāo)，在預(yù)測CHB患者肝纖維化方面展現(xiàn)出潛力，尤其是在顯著肝纖維化時(shí)，HBcAb具有較好的預(yù)測價(jià)值。因此，HBcAb有望作為輔助評估肝纖維化的有效工具，有助于臨床決策。

4HBcAb在HBV感染治療效果的預(yù)測作用

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是HBeAg陽性CHB患者臨床管理結(jié)局中良好反應(yīng)的指標(biāo)［37］?？共《局委熥鳛橹委烠HB的主要方法，其目的是抑制HBV的復(fù)制，減少肝臟炎癥和纖維化，從而達(dá)到降低肝硬化和HCC風(fēng)險(xiǎn)的目的。目前在臨床治療上，主要選擇干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物 ［NA（s）］治療HBeAg陽性CHB患者。

有學(xué)者通過選取接受聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合核酸（NAs）抗病毒治療的60例CHB患者，根據(jù)HBsAg清除率進(jìn)行劃分，發(fā)現(xiàn)基于基線qAnti-HBc水平的任意兩個(gè)或多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合，HBsAg清除率預(yù)測率為94.12%～100%［38］。這表明基線qAnti-HBc作為評估因子對 HBsAg 清除率預(yù)測有較大價(jià)值，將其作為指導(dǎo)抗病毒治療的非侵入性生物標(biāo)志物之一。在多項(xiàng)研究中同樣也得到了印證qAnti-HBc水平可以指導(dǎo)抗病毒治療的觀點(diǎn)［39-41］。

現(xiàn)有研究表明，高水平的qAnti-HBc是HBeAg血清轉(zhuǎn)化的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子。根據(jù)一項(xiàng)研究中開發(fā)的基線評分系統(tǒng)，包括qAnti-HBc、ALT比率和HBeAg狀態(tài)，預(yù)測HBeAg陽性CHB患者對PEG-IFN的反應(yīng)。在模型評分為0、1或≥2的患者中，SR的發(fā)生率分別為6.45%、13.21%和55.36%。在第12周評分為0且乙型肝炎表面抗原為≥20 000 IU/mL的患者中，SR和CR的陰性預(yù)測值均為100%［39］，與CHAN等［42］和LAMPERTICO等［43］模型相比，該模型具有更高的SR AUROC。SHEN等［44］結(jié)合患者年齡、HBsAg 和 HBcAb 定量聯(lián)合建立恩替卡韋（ETV）治療期間的 HBeAg血清轉(zhuǎn)化系統(tǒng)的預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測分?jǐn)?shù)的受試者工作特征曲線下面積分別為0.70和0.72。通過使用0.28和0.58的雙重臨界值，該模型具有高靈敏度和特異性，能識別發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)化的患者。

在WANG等［45］的研究中選取74例均在NA治療1年后實(shí)現(xiàn)HBV DNAlt;20 IU/mL和qHBsAglt;1500 IU/mL的CHB患者。其中15例患者繼續(xù)接受NA單藥治療，59例患者聯(lián)合PEG-IFN-α治療，治療48周后，28.81%接受聯(lián)合PEG-IFN-α的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，而NA單藥患者未實(shí)現(xiàn)清除。作者認(rèn)為接受PEG-IFN-α附加治療的NA抑制CHB患者，qHBsAg與基線qAnti-HBc水平的結(jié)合可能是HBsAg清除率的更好預(yù)測策略。在合并感染且接受替諾福韋治療的患者中，qHBcrAg/qAnti-HBc水平可用于監(jiān)測HBeAg血清清除率［46］。FAN等［47］對231名接受PEG-IFN治療和560名接受TDF治療的患者的回顧研究中，證實(shí)基線qAnti-HBc水平是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測治療終點(diǎn)ESR的指標(biāo)。綜上所述，治療前HBcAb的水平有助于輔助臨床制訂HBV感染患者治療的方案以及預(yù)測其治療的相應(yīng)療效。

5總結(jié)與展望

本文對HBcAb在HBV感染中的生物學(xué)特性、檢測技術(shù)、診斷意義以及在肝纖維化和治療效果預(yù)測中的應(yīng)用進(jìn)行論述。通過對相關(guān)研究的總結(jié)與分析，展示其在CHB不同階段中的潛在應(yīng)用價(jià)值。HBcAb作為HBV感染的經(jīng)典標(biāo)志物，在流行病學(xué)調(diào)查和初步篩查中具有廣泛應(yīng)用，其水平也能反映宿主的免疫應(yīng)答狀態(tài)，與病毒載量、免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)及治療反應(yīng)存在相關(guān)性，在診斷和監(jiān)測CHB的同時(shí)，也為臨床制訂個(gè)體化治療策略提供依據(jù)。然而，目前HBcAb在臨床應(yīng)用中仍存在問題。同時(shí)，HBcAb在療效預(yù)測、肝硬化及肝癌風(fēng)險(xiǎn)評估方面的研究尚不充分，特別是與cccDNA含量的關(guān)系研究較少。因此在未來的發(fā)展中應(yīng)加強(qiáng)HBcAb檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，提升其靈敏度和特異性；同時(shí)，推廣靈敏度高的檢測方法如電化學(xué)發(fā)光法，使HBcAb定量檢測在早期診斷、肝纖維化評估及治療效果預(yù)測中發(fā)揮更大作用。此外，應(yīng)重視HBcAb與其他生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測，以提高診斷和治療的精準(zhǔn)性。進(jìn)一步的研究應(yīng)聚焦HBcAb在不同人群中的臨床應(yīng)用價(jià)值，特別是其在指導(dǎo)抗病毒治療中的潛力，以實(shí)現(xiàn)對CHB的精準(zhǔn)化、個(gè)性化治療。

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（收稿日期：2024-07-05修回日期：2024-08-12）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：安徽省高等學(xué)校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（KJ2015A364）；安徽省教育廳省級教學(xué)質(zhì)量工程項(xiàng)目（2022jnds028）；安徽省高等學(xué)?？茖W(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（自然科學(xué)類）（2022AH052334）

第一作者簡介：朱宇凱，男，在讀本科生。E-mail：1448983249@qq.com

▲通信作者：周衛(wèi)鳳。E-mail：395585215@qq.com

［本文引用格式］朱宇凱，周衛(wèi)鳳，楊凱，等.乙型肝炎病毒核心抗體檢測及其臨床意義的研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（11）：1042-1047.