10月9日，瑞典皇家科學(xué)院宣布了2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)?，該?jiǎng)項(xiàng)由三位科學(xué)家共享。美國華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克因其在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而榮獲半數(shù)獎(jiǎng)金；另一半獎(jiǎng)金則由英國人工智能公司深度思維（DeepMind）的創(chuàng)始人丹米斯·哈薩比斯和該公司高級研究員約翰·喬普共同獲得，以表彰他們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的重大突破。

蛋白質(zhì)是生命的基石，也是維系生命活動的化學(xué)工具。多年來，化學(xué)家們一直渴望完全理解和掌握蛋白質(zhì)的奧秘。如今，這一夢想已近在咫尺。貝克教授通過其研發(fā)的人工智能軟件創(chuàng)造出前所未有的蛋白質(zhì)，讓這些蛋白質(zhì)具備全新的功能。哈薩比斯和喬普則利用人工智能技術(shù)成功攻克了化學(xué)家們50多年來一直努力解決的難題—根據(jù)氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)的奧秘

探索和創(chuàng)造全新的蛋白質(zhì)，必須深入理解其結(jié)構(gòu)。貝克、哈薩比斯和喬普的研究歷程、原理和成果，為我們揭開了這一科學(xué)領(lǐng)域的新篇章。

自19世紀(jì)以來，科學(xué)家已認(rèn)識到蛋白質(zhì)在生命過程中扮演著關(guān)鍵角色，而其功能多樣性源于其獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)通常由數(shù)十至數(shù)千個(gè)氨基酸組成，這些氨基酸鏈的折疊方式賦予蛋白質(zhì)多樣化的形態(tài)和功能。

20世紀(jì)50年代，英國劍橋大學(xué)的約翰·肯德魯和馬克斯·佩魯茨利用X射線晶體學(xué)技術(shù)，成功揭示了世界上首個(gè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，并因此榮獲1962年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。隨后，美國科學(xué)家克里斯蒂安·安芬森通過化學(xué)方法使蛋白質(zhì)展開后再重新折疊，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)總能恢復(fù)到相同的結(jié)構(gòu)。1961年，他得出結(jié)論：蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)完全由其氨基酸序列決定，這一發(fā)現(xiàn)為他贏得了1972年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

然而，安芬森的結(jié)論也遭遇了挑戰(zhàn)。1969年，美國分子生物學(xué)家利文索爾提出了著名的利文索爾悖論，指出由于蛋白質(zhì)氨基酸鏈在未折疊狀態(tài)下具有極大的自由度，理論上一個(gè)僅由100個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)就可能擁有至少1047種不同的三維結(jié)構(gòu)。如果氨基酸鏈?zhǔn)请S機(jī)折疊的，找到正確結(jié)構(gòu)的時(shí)間將遠(yuǎn)超宇宙的年齡。

這一系列科學(xué)成就和理論探討，為今年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。科學(xué)家沿著氨基酸鏈折疊的線索不斷探索，旨在實(shí)現(xiàn)僅通過已知的蛋白質(zhì)氨基酸序列就能預(yù)測其三維結(jié)構(gòu)的目標(biāo)。如果該目標(biāo)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，科學(xué)家將不再依賴于復(fù)雜的X射線晶體學(xué)技術(shù)，可以大幅節(jié)省時(shí)間，并能根據(jù)已測定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出全新的蛋白質(zhì)。

AI帶來新突破

為了激勵(lì)科研人員開發(fā)能夠迅速且精確地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的新方法，由美國馬里蘭大學(xué)的約翰·莫爾特領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在1994年發(fā)起了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估項(xiàng)目（CASP），該項(xiàng)目后來演變成兩年一次的CASP國際競賽。每兩年，世界各地的科學(xué)家會通過CASP國際競賽獲得一批新近解析的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，如何根據(jù)已知的氨基酸序列迅速而精確地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是該競賽中最大的挑戰(zhàn)。

2018年，哈薩比斯的加入為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測帶來了新的希望。他不僅是國際象棋大師、神經(jīng)科學(xué)專家，還是人工智能（AI）領(lǐng)域的先驅(qū)，曾設(shè)計(jì)出著名的人工智能模型（AI模型）—阿爾法圍棋（AlphaGo）。哈薩比斯從4歲起開始學(xué)習(xí)國際象棋，13歲時(shí)就達(dá)到了大師水平。從十幾歲開始，他踏上了程序員和游戲開發(fā)者的道路，并取得了成功。隨后，哈薩比斯開始深入研究人工智能，并涉足神經(jīng)科學(xué)，利用人類對大腦的理解來開發(fā)更先進(jìn)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

2010年，哈薩比斯創(chuàng)立了深度思維公司，專注于為棋盤游戲開發(fā)高級AI模型。2014年，該公司被美國谷歌公司收購。2016年3月，哈薩比斯帶領(lǐng)深度思維團(tuán)隊(duì)開發(fā)的阿爾法圍棋在圍棋人機(jī)大戰(zhàn)中以4比1的比分戰(zhàn)勝了圍棋世界冠軍、職業(yè)九段棋手李世石，成為世界上首個(gè)戰(zhàn)勝圍棋世界冠軍的AI模型。

隨后，哈薩比斯將注意力轉(zhuǎn)到了對人類科技發(fā)展更為重要的問題上。2018年，他參加了第13屆CASP國際競賽，并帶來了新的AI模型—阿爾法折疊（AlphaFold）。此前，研究人員在該競賽中預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確率最高只能達(dá)到40%。然而，阿爾法折疊在此次競賽中將預(yù)測的準(zhǔn)確率提升至60%，這一成果標(biāo)志著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的巨大突破。

雖然這是一個(gè)令人矚目的成就，但還未能令科學(xué)家完全滿意。因?yàn)橹挥挟?dāng)預(yù)測的準(zhǔn)確率超過90%，我們才能真正理解蛋白質(zhì)的精確功能和作用。當(dāng)時(shí)，32歲的喬普剛剛加入哈薩比斯的團(tuán)隊(duì)，不久之后，他帶來了對阿爾法折疊至關(guān)重要的改進(jìn)想法。

2008年，剛?cè)〉梦锢韺W(xué)和數(shù)學(xué)學(xué)士學(xué)位的喬普曾在一家利用超級計(jì)算機(jī)模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的公司工作，這段經(jīng)歷讓他意識到，物理學(xué)原理可以幫助人們解決生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題。2011年，喬普帶著對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的濃厚興趣，投身于理論物理學(xué)博士學(xué)位的學(xué)習(xí)。面對大學(xué)里計(jì)算機(jī)資源緊張的問題，喬普研發(fā)了更簡潔、更高效的模擬蛋白質(zhì)動力學(xué)的方法。2017年，在喬普剛剛完成博士學(xué)位時(shí)，得知深度思維公司已經(jīng)啟動了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測項(xiàng)目，他向該公司提交了工作申請。憑借在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬方面的豐富經(jīng)驗(yàn)，喬普針對阿爾法折疊提出了創(chuàng)造性的改進(jìn)方案，從而被深度思維公司錄用。之后，他與哈薩比斯共同研發(fā)了阿爾法折疊-2。

2020年，哈薩比斯和喬普帶著阿爾法折疊-2參加了第14屆CASP國際競賽，他們展示的預(yù)測結(jié)果震驚了世界。阿爾法折疊-2預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確率達(dá)到92.4%，這表明阿爾法折疊-2能夠迅速而精確地預(yù)測出已知的約2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域帶來了革命性的進(jìn)展。

阿爾法折疊-2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的突破性進(jìn)展，得益于其核心組件—一種名為“轉(zhuǎn)換器”的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)?！稗D(zhuǎn)換器”能夠以前所未有的靈活性在海量數(shù)據(jù)中精準(zhǔn)識別模式。阿爾法折疊-2的訓(xùn)練基于兩個(gè)龐大的數(shù)據(jù)集：一個(gè)是包含了實(shí)驗(yàn)室解析出的所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫；另一個(gè)是包含了所有已知蛋白質(zhì)的氨基酸序列的數(shù)據(jù)庫。通過這些數(shù)據(jù)，阿爾法折疊-2能夠提煉出氨基酸之間的相互作用規(guī)律，并識別出在進(jìn)化上相關(guān)的蛋白質(zhì)，進(jìn)而預(yù)測它們可能形成的各種結(jié)構(gòu)。

如今，阿爾法折疊已經(jīng)迭代到了阿爾法折疊-3，這一版本在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的速度和準(zhǔn)確性上都有了顯著提升。同時(shí)，深度思維公司也公開了阿爾法折疊-2的代碼，只要你能連接互聯(lián)網(wǎng)就可以訪問和使用這一強(qiáng)大的工具。截至2024年10月，已有來自190個(gè)國家和地區(qū)的超過200萬人使用過阿爾法折疊-2。在過去，測定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)通常需要耗費(fèi)數(shù)年時(shí)間，如今，借助阿爾法折疊-2，這一過程僅需幾分鐘即可完成，極大地加速了生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)程。

設(shè)計(jì)自然界不存在的蛋白質(zhì)

大衛(wèi)·貝克在哈佛大學(xué)的求學(xué)之路始于哲學(xué)和社會科學(xué)。然而，一門演化生物學(xué)課程徹底改變了他的職業(yè)軌跡。當(dāng)時(shí)頗具影響力的教科書《細(xì)胞分子生物學(xué)》不僅點(diǎn)燃了他對細(xì)胞生物學(xué)的熱情，更進(jìn)一步激發(fā)了他對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的深厚興趣。

1993年，貝克正式成為華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究小組負(fù)責(zé)人，通過一系列巧妙的實(shí)驗(yàn)，探索蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的奧秘。在這一過程中，貝克意識到，僅憑人工實(shí)驗(yàn)無法揭示數(shù)以億計(jì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，必須借助計(jì)算能力更強(qiáng)、速度更快的人工智能技術(shù)。

1998年，貝克領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一款名為羅塞塔（Rosetta）的軟件，用于預(yù)測和設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。該軟件能夠通過調(diào)整氨基酸序列來設(shè)計(jì)具有特定功能或特性的蛋白質(zhì)，如增強(qiáng)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性或改變其結(jié)合親和力。

同年，貝克帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)攜羅塞塔參加了CASP國際競賽，并在眾多參與者中脫穎而出，表現(xiàn)卓越。這一成就激發(fā)了貝克的新想法：他開始考慮反向使用羅塞塔軟件，即輸入所需的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并讓軟件提供實(shí)現(xiàn)這一結(jié)構(gòu)的氨基酸序列建議，從而創(chuàng)造出全新的蛋白質(zhì)。這種方法顛覆了以往向羅塞塔輸入氨基酸序列以預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的傳統(tǒng)做法。

天然蛋白質(zhì)雖然種類繁多，但其數(shù)量和功能終究有限。為了拓展具有全新功能的蛋白質(zhì)庫，貝克致力于從零開始設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)。貝克曾表示：“如果你想建造一架飛機(jī)，你不能從改造一只鳥開始；相反，你需要理解空氣動力學(xué)的基本原理，并基于這些原理來制造飛行器。”

貝克帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)思了一種全新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后利用羅塞塔計(jì)算出能夠形成這種新結(jié)構(gòu)的氨基酸序列。在研究團(tuán)隊(duì)的引導(dǎo)下，羅塞塔搜索了包含所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫，尋找與所需結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)片段。接著，羅塞塔利用其對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的“深刻理解”，優(yōu)化這些片段，最終創(chuàng)造了一個(gè)名為Top7的氨基酸序列，這是世界上第一種與所有已知蛋白質(zhì)完全不同的蛋白質(zhì)。

隨后，貝克團(tuán)隊(duì)使用X射線晶體學(xué)技術(shù)確定了Top7的結(jié)構(gòu)，證實(shí)了羅塞塔確實(shí)能夠創(chuàng)造全新的蛋白質(zhì)。利用羅塞塔研發(fā)的Top7幾乎與貝克團(tuán)隊(duì)最初設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)完全一致。這一成果標(biāo)志著人們不再局限于模仿自然界中存在的蛋白質(zhì)，而是能夠創(chuàng)造出具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)、自然界中不存在的蛋白質(zhì)。Top7擁有93個(gè)氨基酸，是迄今為止科學(xué)家設(shè)計(jì)創(chuàng)造的最大的蛋白質(zhì)之一。

與自然界隨機(jī)創(chuàng)造蛋白質(zhì)不同，科學(xué)家的設(shè)計(jì)是有目的的。利用人工設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)可以研發(fā)出特殊且有效的藥物，如能夠克服細(xì)菌耐藥性的抗生素及治療癌癥和艾滋病的藥物。此外，科學(xué)家還可以利用人工設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)研發(fā)出能分解塑料的酶（酶也是蛋白質(zhì)），且使其在分解過程中效率更高、速度更快。

無論是貝克的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)創(chuàng)新，還是哈薩比斯和喬普在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的突破，都極大地拓展了人類對蛋白質(zhì)的認(rèn)知。蛋白質(zhì)不僅是生命的基本物質(zhì)，還扮演著激素、信號分子、抗體等角色，深入探索蛋白質(zhì)的奧秘將為人類帶來更多、更大的益處。

隨著2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的揭曉，我們見證了人工智能與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究的交匯點(diǎn)，這不僅是科技進(jìn)步的勝利，更是人類智慧的體現(xiàn)。大衛(wèi)·貝克、丹米斯·哈薩比斯和約翰·喬普不僅解鎖了蛋白質(zhì)的神秘結(jié)構(gòu)，更開啟了生命科學(xué)新紀(jì)元的大門。他們的成就提醒我們，科學(xué)探索永無止境，每一次突破都是對生命奧秘的致敬，每一次創(chuàng)新都是對未來可能性的拓展。讓我們以這些科學(xué)巨匠為燈塔，繼續(xù)在未知的領(lǐng)域中勇敢前行、探索新知、創(chuàng)造奇跡。

大衛(wèi)·貝克

大衛(wèi)·貝克（David Baker），1962年10月6日出生于美國華盛頓州西雅圖市。他曾經(jīng)在哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)哲學(xué)和社會科學(xué)專業(yè)，后進(jìn)入加利福尼亞大學(xué)伯克利分校學(xué)習(xí)，研究酵母中的蛋白質(zhì)運(yùn)輸，1989年獲得博士學(xué)位。他是一名生物化學(xué)家和計(jì)算生物學(xué)家，現(xiàn)為華盛頓大學(xué)西雅圖分校教授、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長。

丹米斯·哈薩比斯

丹米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis），1976年7月27日出生于英國倫敦。1997年，他獲得劍橋大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)士學(xué)位。由于哈薩比斯希望了解真正的大腦究竟是如何工作的，于是在2005年進(jìn)入倫敦大學(xué)學(xué)院，攻讀神經(jīng)科學(xué)博士學(xué)位。2010年，他在倫敦成立了深度思維公司；2014年，該公司被谷歌公司收購。

約翰·喬普

約翰·喬普（John Jumper），1985年出生于美國阿肯色州小石城。2007年，喬普獲得范德比爾特大學(xué)數(shù)學(xué)與物理學(xué)學(xué)士學(xué)位；2011年，進(jìn)入芝加哥大學(xué)，攻讀理論化學(xué)，并將機(jī)器學(xué)習(xí)策略用于蛋白質(zhì)動力學(xué)研究；2017年，獲得芝加哥大學(xué)理論化學(xué)博士學(xué)位，從事機(jī)器學(xué)習(xí)模擬蛋白質(zhì)折疊和動力學(xué)研究；2018年，進(jìn)入谷歌深度思維公司，任高級研究員。

【責(zé)任編輯】張小萌