[摘 " 要] " 瘢痕疙瘩是繼發(fā)于皮膚外傷或自發(fā)形成和過度生長的病理性瘢痕組織，具有增生能力強、復(fù)發(fā)率高等特點，嚴(yán)重影響患者的身心健康。目前的治療方法有手術(shù)切除、皮損內(nèi)注射、放射療法，但效果常不能令人滿意。光動力療法（photodynamic therapy， PDT）是藥械聯(lián)合的非侵入性治療方式，目前被廣泛應(yīng)用于皮膚腫瘤及多種皮膚疾病的治療。近年來相繼有臨床報道PDT可有效治療瘢痕疙瘩。本文對PDT在瘢痕疙瘩治療中的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] " 瘢痕疙瘩；光動力；光動力聯(lián)合治療

[中圖分類號] " R622 " " " " " " " [文獻標(biāo)志碼] " A " " " " " " " [文章編號] " 1674-7887（2024）01-0058-05

Research progress of photodynamic therapy of keloid*

ZHAI Xiaoyu1， 2**#， XU Zhiyi1， 2**#， ZHAO Jingting1， WANG Jing1， 2， GU Li1， ZHOU Shu1， GU Liqun1， HUA Hui1*** " " " "（1Department of Dermatology， Nantong Third People′s Hospital， Affiliated Nantong Hospital 3 of Nantong University， Jiangsu 226006;

2Medical School， Nantong University）

[Abstract] " Keloids are pathological scar tissue that forms and overgrows secondary to skin trauma or spontaneously， with strong proliferative ability and high recurrence rate， seriously affecting the physical and mental health of patients. Current treatments include surgical excision， intradermal injection， and radiation therapy， but the results are often unsatisfactory. Photodynamic therapy（PDT） is a non-invasive treatment modality combined with drugs and devices， which is widely used in the treatment of skin tumors and many other skin diseases. In recent years， there have been successive clinical reports that it can effectively treat keloids. This article reviews the research progress of PDT in the treatment of keloid.

[Key words] " keloid; photodynamic; combined photodynamic therapy

瘢痕疙瘩是因成纖維細(xì)胞過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）過度沉積而導(dǎo)致的一種常見卻難以根治的疾病[1]，其形成與創(chuàng)面愈合的炎癥期、增殖期和重塑期均有關(guān)[2]。瘢痕疙瘩好發(fā)于肩部、前胸部等高張力部位。由于其過度侵襲周邊皮膚組織，可造成癢、痛、牽拉感，甚至引起局部功能障礙，給患者帶來生理和心理問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。

瘢痕疙瘩的傳統(tǒng)治療方法分為非手術(shù)治療與手術(shù)治療，非手術(shù)治療又分為藥物治療、激光治療、冷凍治療、壓力治療和放射治療等[1]。盡管瘢痕疙瘩有多種治療方法，但其難治性及高復(fù)發(fā)的特點導(dǎo)致治療效果并不令人滿意[4]。因此，探索高效且安全的瘢痕疙瘩治療方法是目前研究的熱點。

光動力療法（photodynamic therapy， PDT）是一種藥械聯(lián)合的非侵入性治療方式，目前被廣泛應(yīng)用于皮膚腫瘤、尖銳濕疣等皮膚疾病的治療[5]。PDT的3個基本要素為光敏劑、激發(fā)光源（特定波長的光）和氧氣[6]。治療原理是光敏劑接受一定波長的光照射后，在分子氧存在的情況下產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species， ROS），包括單線態(tài)氧、氧自由基、羥自由基等，作用于特定細(xì)胞生物大分子，發(fā)揮細(xì)胞毒性，引起細(xì)胞凋亡或壞死。早在19世紀(jì)初，H.V.TAPPINER教授就提出了光動力反應(yīng)理論，用來描述光敏化后的氧依賴反應(yīng)，隨后使用5%嗜伊紅染料作為光敏劑，在淺表性皮膚腫瘤、尋常狼瘡及二期梅毒的治療上均取得一定效果[7]。直到1978年，T.J.DOUGHERTY等[8]報道了第1次大規(guī)模使用PDT治療原發(fā)性或繼發(fā)性皮膚腫瘤的病例。目前PDT已廣泛應(yīng)用于臨床，有望成為一種新型瘢痕疙瘩的非侵入性治療手段。本文對近年來使用局部PDT及PDT聯(lián)合其他療法治療瘢痕疙瘩的研究進展進行綜述。

1 " PDT治療瘢痕疙瘩的臨床研究

1.1 " 單純PDT治療瘢痕疙瘩 " 較多臨床證據(jù)表明PDT治療瘢痕疙瘩有效。S.UD-DIN等[9]對20例瘢痕疙瘩患者進行甲基氨基酮戊酸（methyl aminoketovalic acid， MAL）-PDT治療，2周/次，治療3次后，患者主觀評分顯示PDT能顯著改善疼痛和瘙癢，激光灌注成像測量提示PDT可有效降低瘢痕內(nèi)血紅蛋白含量，分光光度皮內(nèi)分析檢查提示皮損內(nèi)膠原蛋白降解，張力測定表明瘢痕組織在治療后變得更加柔軟。這些結(jié)果都證實了PDT在瘢痕疙瘩治療中的潛力。對傳統(tǒng)治療無效的瘢痕疙瘩，PDT也是一種有效的選擇，研究[10]報道1例下頜處頑固性瘢痕疙瘩的女性患者，在接受常規(guī)治療包括局部硅膠片、類固醇藥膏、類固醇注射和外科手術(shù)切除均無效后，進行了5個療程的MAL-PDT治療，皮損明顯縮小，且顏色較前變淡，隨訪1年無復(fù)發(fā)。但Q.PENG等[11-12]發(fā)現(xiàn)MAL等光敏劑的穿透深度有限，不適用于較厚的皮損。為了促進藥物吸收，有學(xué)者[13]提出使用病灶內(nèi)注射的方法導(dǎo)入光敏劑[1%5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid， 5-ALA）]，孵育120 min后予630 nm激光照射，第1次治療后瘢痕疙瘩厚度下降1 cm。病灶內(nèi)注射光敏劑為加快瘢痕內(nèi)藥物吸收提供了可能。PDT治療瘢痕疙瘩具有一定的療效，但仍存在一些不足，所以嘗試通過與其他方法聯(lián)合治療瘢痕疙瘩，以期達到提高療效的目的。

1.2 " 激光聯(lián)合PDT治療瘢痕疙瘩 " 研究[14]發(fā)現(xiàn)在PDT前進行CO2激光預(yù)處理，不僅可以減小瘢痕體積、重塑膠原，還促進了藥物的滲透吸收。此外還發(fā)現(xiàn)一種光敏劑：吲哚菁綠（indocyanine green， ICG），它是一種水溶性的三碳菁染料，光譜吸收峰值約800 nm。更高的光譜吸收提供更高的組織內(nèi)光穿透深度，有研究[15]表明局部使用ICG可被皮脂腺高效吸收，與ALA和MAL需要時間吸收并轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ不同，ICG在較短的時間內(nèi)即可行PDT[16]?；诖耍琓.I.KIM等[17]在2016年進行了一項CO2激光預(yù)處理聯(lián)合ICG-PDT治療瘢痕疙瘩的研究，在為期10個月的6次治療后，頑固性瘢痕疙瘩被成功治療。S.FAKHRAEI等[18]制備了含有ICG的脂質(zhì)體以研究其聯(lián)合PDT在瘢痕疙瘩中的療效，為了提高藥物的滲透性，首先對瘢痕疙瘩進行CO2激光預(yù)處理，隨后使用含ICG的脂質(zhì)體覆蓋病灶，再予近紅外范圍內(nèi)的730 nm光照射，1次/周，連續(xù)6周，治療后患者和觀察者瘢痕評估量表（patient and observer scar assessment scale， POSAS）評分下降23.69%，瘙癢、疼痛、硬度分別下降了70.30%、37.5%和25.66%。治療過程中及隨訪3個月后均未見不良反應(yīng)。但停藥后POSAS評分顯著提高13.77%。以上研究證明CO2激光預(yù)處理聯(lián)合PDT是治療瘢痕疙瘩安全有效的方法，由于停止治療后復(fù)發(fā)率較高，其臨床應(yīng)用的可行性還需進一步驗證。

1.3 " 環(huán)鉆聯(lián)合PDT治療瘢痕疙瘩 " 最大限度地提高光敏劑的透皮吸收率是提高PDT療效的關(guān)鍵之一。與CO2激光預(yù)處理相比，環(huán)鉆可以達到更深的組織層次，且能夠快速減少瘢痕組織。X.Y.LUO等[19]對瘢痕疙瘩及增生性瘢痕40個病灶用環(huán)鉆預(yù)處理后外敷ALA行PDT治療，每周1次，共3次。結(jié)果顯示其中30個皮損均改善了50%以上，其中24個病灶改善了75%以上，而25%的病灶因厚度過大效果欠佳。使用環(huán)鉆高密度提取瘢痕組織，不僅能減少組織容量，降低瘢痕內(nèi)部和周圍的機械張力，還可以促進藥物吸收，提高PDT治療瘢痕疙瘩的療效。該研究為環(huán)鉆技術(shù)聯(lián)合PDT治療下頜瘢痕疙瘩提供了安全有效的證據(jù)。

1.4 " 手術(shù)聯(lián)合PDT治療瘢痕疙瘩 " 由于部分瘢痕中有感染灶，炎癥的反復(fù)刺激可促進瘢痕疙瘩的發(fā)展[20]。研究[21]表明，手術(shù)是治療巨大瘢痕疙瘩合并感染的首選方法，但單一手術(shù)治療極易造成復(fù)發(fā)，且手術(shù)本身并不能完全消除瘢痕內(nèi)的感染。PDT可通過抑制炎癥[22-23]，對瘢痕內(nèi)外的感染灶發(fā)揮作用。此外，A.F.JEFFERIS等[24]發(fā)現(xiàn)PDT能促進早期肉芽組織形成、加速再上皮化，其在傷口愈合中具有重要作用。L.T.ZHAO等[25]報道了由痤瘡引起的下頜巨大瘢痕疙瘩合并嚴(yán)重感染1例，先手術(shù)治療去除皮損，再聯(lián)合高濃度5-ALA-PDT治療后，感染灶消除。后續(xù)再進行放射治療、病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、外用硅膠等治療，效果滿意。隨訪1年，瘢痕未復(fù)發(fā)，為手術(shù)聯(lián)合PDT治療巨大瘢痕疙瘩伴嚴(yán)重感染提供了有效的證據(jù)。放射治療作為瘢痕疙瘩的輔助治療已有1個多世紀(jì)的歷史[26]，治療原理是通過抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，從而降低瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)[27]。手術(shù)聯(lián)合放射治療對治療瘢痕疙瘩相對有效，但其復(fù)發(fā)率仍約為20%[28]，同時也增加了癌變風(fēng)險[29]。W.B.BU等[30]比較了手術(shù)和淺表X線放射治療聯(lián)合或不聯(lián)合PDT治療瘢痕疙瘩的療效和安全性。在所有瘢痕疙瘩完全切除24 h內(nèi)使用淺層放療（shallow radio therapy-100， SRT-100）進行表面X線放射治療，5 d/次，5 Gy/次，累積劑量為20 Gy。放療結(jié)束1周后隨機選取其中一半的瘢痕疙瘩再予PDT治療，每周1次，共4次。結(jié)果顯示，在6個月和20個月的隨訪中，PDT聯(lián)合治療組溫哥華瘢痕評分量表（Vancouver scar scale， VSS）評分下降程度高于單純術(shù)后放療組。術(shù)后6個月的隨訪中，兩種治療方法均可緩解疼痛感，但在術(shù)后20個月的隨訪中，單純術(shù)后放療組的疼痛再次出現(xiàn)。證明術(shù)后放療能顯著縮小瘢痕疙瘩的體積，抑制瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)，而PDT則進一步改善其癥狀，在緩解皮損疼痛方面效果顯著。為了進一步評估PDT治療瘢痕疙瘩的療效，有必要進行更多的大樣本隨機對照臨床試驗。

2 " PDT治療瘢痕疙瘩的基礎(chǔ)研究

2.1 " PDT誘導(dǎo)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡和自噬 " 瘢痕疙瘩的形成主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞的異常活躍。M.Z.ZHANG等[31]經(jīng)細(xì)胞水平研究了光敏劑p1聯(lián)合PDT治療瘢痕疙瘩的可能機制，提出p1-PDT通過增加ROS、caspase-3和caspase-8的表達，降低Bcl-2/Bax比值，從而促進瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡。X.M.CUI等[32]也發(fā)現(xiàn)血卟啉單甲醚（hematopophyrin mono-

methyl ether， HMME）-PDT可以促進成纖維細(xì)胞凋亡。Phenalen1-one（Ph1）是從黃芩中提取的一種光敏劑。W.ZHENG等[33]研究發(fā)現(xiàn)Ph1-PDT顯著抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，增加細(xì)胞凋亡率和caspase-3的表達。J.MENDOZA等[34]發(fā)現(xiàn)與正常皮膚成纖維細(xì)胞相比，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對光敏劑的吸收率更高，大大提高了PDT的治療效率。T.LIU等[6]發(fā)現(xiàn)3-MA（自噬抑制劑）能明顯抑制5-ALA-PDT誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，表明ALA-PDT可能是通過自噬來誘導(dǎo)的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞死亡。ALA-PDT通過降低沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuin， SIRT）1蛋白水平，促進SIRT3蛋白表達和超氧化物歧化酶2的活性，從而降低線粒體活性氧（mitochondrial ROS， mROS）水平，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬死亡。自噬在瘢痕疙瘩中承擔(dān)著重要角色，是目前研究的熱點。

2.2 " PDT減少瘢痕疙瘩ECM沉積 " 過度的膠原沉積也是瘢痕疙瘩的特點之一，J.MENDOZA-GARCIA等[35]利用組織體外培養(yǎng)模型，使用ALA-PDT或MALA-PDT對正常人皮膚和纖維化程度加重的皮膚（白紋型、細(xì)線瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩）進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)PDT的治療效果與皮膚纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。瘢痕疙瘩作為纖維化最嚴(yán)重的模型，經(jīng)PDT治療后，纖維組織降解和細(xì)胞凋亡程度最為明顯。PDT通過降低Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達，增加基質(zhì)金屬蛋白酶-3和彈性蛋白的表達，減少ECM的沉積，達到抑制瘢痕的效果。

2.3 " PDT抑制瘢痕疙瘩血管形成 " 豐富的血管有助于瘢痕疙瘩的增生，因此抑制血管的生成在治療瘢痕疙瘩方面顯得尤為重要[36]。X.M.CUI等[32]發(fā)現(xiàn)HMME-PDT抑制了瘢痕疙瘩移植物中CD34的表達。W.ZHENG等[33]也建立了瘢痕疙瘩動物模型，發(fā)現(xiàn)Ph1-PDT明顯抑制了瘢痕疙瘩移植物中血管標(biāo)志物（CD31和CD34）的表達。這些研究結(jié)果都證明PDT可以通過減少血管形成，從而抑制瘢痕疙瘩的增生。

2.4 " PDT抑制瘢痕疙瘩炎癥反應(yīng) " 炎癥反應(yīng)在瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。一旦炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)被內(nèi)、外部刺激打破，慢性炎癥反應(yīng)將持續(xù)存在，導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成[20]。因此抗炎治療有助于抑制瘢痕的發(fā)生與發(fā)展。W.ZHENG等[33]通過瘢痕疙瘩動物模型發(fā)現(xiàn)，Ph1-PDT能顯著降低瘢痕疙瘩移植物中的炎癥因子IL-8和IL-1β的表達水平，減緩瘢痕疙瘩的發(fā)展。

3 " 總結(jié)及展望

瘢痕疙瘩主要表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞異常增殖和膠原纖維過度增生。光敏劑可有選擇性地聚集在高度活躍的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞內(nèi)。因此PDT可以選擇性殺傷靶細(xì)胞，而對正常的細(xì)胞損傷較輕。PDT不僅誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡，還能減少ECM沉積，降低血管密度以及抑制炎癥反應(yīng)，最終抑制瘢痕疙瘩的發(fā)展。目前研究局限在于：因瘢痕組織質(zhì)地致密，經(jīng)皮吸收的光敏劑穿透深度受限，PDT需要與有創(chuàng)的激光或手術(shù)相結(jié)合以達到治療效果。而新的創(chuàng)傷會帶來新的瘢痕增生風(fēng)險，違背了PDT“無創(chuàng)”治療的初衷。因此，穿透深度更深、不良反應(yīng)小仍是選擇光敏劑時需要關(guān)注的方面。PDT治療瘢痕疙瘩效果明顯，機制明確，但臨床使用中還需不斷探索新的方式以達到最優(yōu)效果。

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[收稿日期] 2023-09-23