[摘 " 要] " 目的：通過(guò)回顧性分析點(diǎn)陣二氧化碳（carbon dioxide， CO2）激光聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy， ALA-PDT）治療肛門(mén)尖銳濕疣（condyloma acuminatum， CA）患者的臨床資料，以評(píng)估影響術(shù)后復(fù)發(fā)的因素。方法：收集2015年4月─2022年12月間在南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院皮膚科接受點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合光動(dòng)力治療的肛門(mén)CA患者，分為復(fù)發(fā)組和治愈組，分析兩組患者的臨床資料，采用Cox回歸模型對(duì)患者的臨床特征進(jìn)行單因素及多因素回歸分析。結(jié)果：56例肛門(mén)CA患者納入分析，其中復(fù)發(fā)8例，未復(fù)發(fā)48例，復(fù)發(fā)率為14.28%。單因素及多因素Cox回歸分析表明，點(diǎn)陣CO2激光次數(shù)（gt;1次）與肛門(mén)CA復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[HR=13.0，95%CI（2.1， 79.9）， P=0.006]，不合并基礎(chǔ)疾病與復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)[HR=0.1，95%CI（0， 0.4）， P=0.003]。結(jié)論：CO2激光次數(shù)及合并基礎(chǔ)疾病是點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合光動(dòng)力治療肛門(mén)CA復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。

[關(guān)鍵詞] " 尖銳濕疣；光動(dòng)力治療；點(diǎn)陣二氧化碳激光；人乳頭瘤病毒

[中圖分類(lèi)號(hào)] " R752.5+3 " " " " " " " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] " A " " " " " " " [文章編號(hào)] " 1674-7887（2024）01-0028-05

Clinical analysis of the risk factors for recurrence of perianal and anal condyloma acuminatum patients treated by fractional carbon dioxide laser combined with photodynamic therapy*

ZHOU Shu**， GU Li， ZHAO Jing， ZHAI Xiaoyu， GU Liqun， HUA Hui*** " " " "（Department of Dermatology， Nantong Third People′s Hospital， Affiliated Nantong Hospital 3 of Nantong University， Jiangsu 226006）

[Abstract] " Objective： Clinical data of patients with perianal and anal condyloma acuminatum（CA） treatd by fractional carbon dioxide（CO2） laser combined with 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy（ALA-PDT） were retrospectively analyzed to evaluate the factors that lead to relapse. Methods： Patients with perianal and anal CA who were admitted in Department of Dermatology of Affiliated Nantong Hospital 3 of Nantong University from April 2015 to December 2022 were divided into the recurrence group and the cured group. The clinical data of the two groups were analyzed. Clinical variables were analyzed based on the Cox proportional hazards regression model performed by univariate and multivariate analyses. Results： A total of 56 patients with perianal and anal CA were included in the study. Among them， 8 patients experienced recurrence while the other 48 patients had no recurrence. The recurrence rate were 14.28%. Univariate and multivariate Cox regression analyses showed that， number of CO2 laser therapies（gt;once time） was significantly and positively associated with recurrence in CA patients with perianal and anal involvement[HR=13.0， 95%CI（2.1， 79.9）， P=0.006]， without underlying diseases was inversely associated with recurrence in the CA patients[HR=0.1， 95%CI（0， 0.4）， P=0.003]. Conclusion： Number of CO2 laser therapies and underlying diseases were independent influencing factors of recurrence in CA patients with perianal and anal involvement.

[Key words] " condyloma acuminatum; photodynamic therapy; fractional carbon dioxide laser; human papilloma virus

由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus， HPV）感染引起的尖銳濕疣（condyloma acuminatum， CA），是最常見(jiàn)的性傳播疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球每年約有1.01億人感染CA，且發(fā)病率以每年0.5%～1%的趨勢(shì)逐年增加[1]。近年來(lái)，CA在肛周和肛內(nèi)發(fā)病率增加，且復(fù)發(fā)率較高[2-3]，在肛管內(nèi)長(zhǎng)期感染高危HPV被認(rèn)為與肛門(mén)上皮內(nèi)瘤變和癌癥的發(fā)展直接相關(guān)[4-5]。由于肛周皮疹的低清除率和高危癌變風(fēng)險(xiǎn)，有必要進(jìn)一步探討復(fù)發(fā)因素。

傳統(tǒng)治療方案如二氧化碳（carbon dioxide， CO2）激光、冷凍、手術(shù)等旨在去除肉眼可見(jiàn)皮損[6]，復(fù)發(fā)率高（30%～65%），且常伴有疼痛、出血、潰瘍和細(xì)菌感染[7-8]。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy， ALA-PDT），采用光敏劑及光的協(xié)同作用誘導(dǎo)HPV感染的細(xì)胞產(chǎn)生光毒性反應(yīng)，近年來(lái)廣泛用于CA治療[9]，具有相對(duì)較低的復(fù)發(fā)率（2.9%～25.8%），目前是腔道部位CA的一線(xiàn)治療方法[10]。本課題組一項(xiàng)對(duì)346例接受ALA-PDT治療CA患者進(jìn)行的臨床回顧性分析[11]發(fā)現(xiàn)激光次數(shù)、發(fā)病區(qū)域（黏膜+皮膚）是復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，然而針對(duì)采用該治療方案的肛門(mén)CA患者是否同樣適用，尚無(wú)相關(guān)報(bào)道分析復(fù)發(fā)因素。

本研究采用Cox回歸模型對(duì)點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合ALA-PDT治療肛周和肛內(nèi)CA人群的臨床特征進(jìn)行單因素及多因素回歸分析，以期對(duì)臨床工作有所幫助。

1 " 對(duì)象與方法

1.1 " 研究對(duì)象 " 選擇2015年4月─2022年12月在南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院皮膚科門(mén)診接受點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合ALA-PDT治療的CA患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否復(fù)發(fā)將患者分為治愈組和復(fù)發(fā)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)接觸史、臨床表現(xiàn)、醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性或病理檢查出現(xiàn)凹空細(xì)胞診斷為CA；（2）患者均做肛鏡檢查，確定疣體位于皮膚和（或）黏膜；（3）光動(dòng)力治療gt;3次；（4）隨訪(fǎng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）半年內(nèi)對(duì)疣體進(jìn)行系統(tǒng)治療；（2）合并艾滋病、梅毒、淋病等其他性傳播疾病的患者。該研究獲得南通大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：EL2020003）。

1.2 " 治療方法 " 常規(guī)消毒和局部浸潤(rùn)麻醉，采用點(diǎn)陣CO2激光（吉林科英激光技術(shù)有限公司，中國(guó)上海，型號(hào)：KL，波長(zhǎng)10 600 nm），點(diǎn)陣掃描模式，能量10～50 mJ，點(diǎn)間距（覆蓋率）：0～0.9 mm（100%～6.3%），依據(jù)疣體大小和深度調(diào)整能量參數(shù)，根據(jù)疣體形狀選擇合適的掃描圖形，將激光束垂直對(duì)準(zhǔn)疣體反復(fù)掃描照射，氣化肉眼可見(jiàn)疣體及周?chē)? mm正常皮膚黏膜。制備20%的ALA（復(fù)旦張江生物制藥有限公司，上海）溶液，均勻涂布于脫脂棉片后，覆蓋疣體及其周?chē)辽侔霃? cm皮膚黏膜。疣體位于肛內(nèi)者，將浸濕藥液的脫脂棉片覆蓋于指套栓子后塞入腔道，后用塑料薄膜封包、紗布覆蓋，3 h后解除封包。將光動(dòng)力治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司，武漢，型號(hào)：LED-IB，照射能量：80 mW/cm2）垂直于皮損部位10 mm進(jìn)行照射，波長(zhǎng)635 nm，照射時(shí)間20 min，每次治療間隔7～10 d[11-12]。位于肛內(nèi)的皮損使用光源棒（武漢亞格光電技術(shù)有限公司）照射，能量及時(shí)間同肛周。

1.3 " 判定標(biāo)準(zhǔn) " 重復(fù)ALA-PDT治療3次后，皮損完全消除且醋酸白試驗(yàn)陰性，認(rèn)為到達(dá)治療終點(diǎn)。若試驗(yàn)為陽(yáng)性，則重復(fù)治療直至陰性。治療結(jié)束后首月每2周隨訪(fǎng)1次，后每月隨訪(fǎng)1次，隨訪(fǎng)至末次治療后半年。復(fù)發(fā)：半年內(nèi)原病損部位及其周?chē)霈F(xiàn)新生疣狀物且醋酸白試驗(yàn)陽(yáng)性則認(rèn)定為復(fù)發(fā)（無(wú)再接觸史）。治愈：半年內(nèi)原病損部位及其周?chē)鸁o(wú)新生疣狀物且醋酸白試驗(yàn)陰性。

1.4 "觀(guān)察指標(biāo) " 收集患者資料，包括年齡、ALA用藥支數(shù)、性別、婚姻狀況、有無(wú)肛交、性交類(lèi)型（同性、異性、雙性）、發(fā)病區(qū)域（皮膚、黏膜、皮膚＋黏膜）、是否合并基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、肝炎、腎病、自身免疫性疾病等）、是否使用藥物（外用去疣洗劑、外用抗病毒藥物、口服增強(qiáng)抵抗力藥物）、光動(dòng)力敷藥時(shí)間（＜4 h、≥4 h）、光動(dòng)力治療次數(shù)（3次、gt;3次）、CO2激光次數(shù)（1次、gt;1次）。

1.5 "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 " 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。連續(xù)變量用中位數(shù)（最小值～最大值）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；分類(lèi)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素Cox回歸分析探討復(fù)發(fā)影響因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 " 結(jié) " " "果

2.1 " 臨床特征分析 " 共56例患者納入研究，其中復(fù)發(fā)8例，治愈48例，復(fù)發(fā)率為14.28%，復(fù)發(fā)組及治愈組的臨床特征比較見(jiàn)表1。兩組患者有無(wú)肛交、是否合并基礎(chǔ)疾病、點(diǎn)陣CO2激光次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；年齡、ALA用藥支數(shù)、性別、婚姻狀況、性交類(lèi)型、發(fā)病區(qū)域、是否合并使用藥物、光動(dòng)力敷藥時(shí)間、光動(dòng)力治療次數(shù)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。

2.2 " 復(fù)發(fā)的單因素及多因素Cox回歸分析 " 為了進(jìn)一步確定獨(dú)立的復(fù)發(fā)因素，使用Cox回歸模型進(jìn)行了單變量和多變量分析，見(jiàn)表2。根據(jù)單因素分析的結(jié)果，是否肛交、CO2激光次數(shù)、是否合并基礎(chǔ)疾病與復(fù)發(fā)相關(guān)（均P＜0.05）；通過(guò)多變量分析，確立了兩個(gè)獨(dú)立的復(fù)發(fā)相關(guān)因素：CO2激光次數(shù)（＞1次）、不合并基礎(chǔ)疾病（均P＜0.05）。無(wú)基礎(chǔ)病與合并糖尿病的男性患者肛周CA治療前后對(duì)比見(jiàn)圖1。

3 " 討 " " "論

肛管下部常被認(rèn)為是CA復(fù)發(fā)率較高的部位[13]，推測(cè)一方面肛管直腸上皮組織細(xì)胞分泌黏液少，發(fā)生性行為時(shí)易破損，黏膜損害增加HPV感染概率；另一方面肛管內(nèi)溫暖潮濕的環(huán)境有利于HPV病毒復(fù)制，且皺襞較多，不易清除[14]。目前已有多項(xiàng)研究[8-10]表明，ALA-PDT作為一種高選擇性和有效的治療方法，可更好地清除HPV，聯(lián)合CO2激光可降低CA的復(fù)發(fā)率。提示凡侵及肛管的CA，CO2激光祛除可見(jiàn)疣體后，可考慮及早使用PDT治療其亞臨床感染，以減少?gòu)?fù)發(fā)。已被廣泛用于治療HPV感染，特別是對(duì)于腔內(nèi)病變[15]。然而PDT治療肛周CA的復(fù)發(fā)因素相關(guān)報(bào)道甚少。本研究結(jié)果表明，CO2激光次數(shù)及是否合并基礎(chǔ)疾病是肛周及肛內(nèi)CA復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。

本研究表明，點(diǎn)陣CO2激光次數(shù)gt;1次與復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。在PDT前行點(diǎn)陣CO2激光治療，可有效清除肉眼可見(jiàn)皮損、促進(jìn)ALA的滲透吸收，是PDT治療前常用的預(yù)處理方式[16-17]。一項(xiàng)對(duì)65例CA患者的回顧性研究[18]分析顯示，ALA-PDT的皮損清除率為95%，CO2激光為100%，但PDT治療的患者CA復(fù)發(fā)率（6.3%）較CO2激光（19.1%）低。無(wú)獨(dú)有偶，另一項(xiàng)針對(duì)90例患者的研究[19]也顯示了PDT療法相對(duì)CO2激光療法的較低復(fù)發(fā)率（9% vs 17%）。盡管激光治療的皮損清除率很高，但潛在的HPV感染仍然存在[7， 15]，PDT可進(jìn)一步清除皮損周?chē)s1 cm的HPV病毒，從而降低復(fù)發(fā)率[20]。因此認(rèn)為，只需要1次的激光頻率意味著較低的病毒載量以及病毒清除相對(duì)徹底[21]，病毒播散的可能性更??；相反的，CO2激光的高頻率反映了較高的病毒載量，意味著病毒持續(xù)存在和疾病進(jìn)展，表明受感染細(xì)胞數(shù)量越多，亞臨床感染及病毒潛伏的可能性越高，完全消除潛在HPV感染的難度也相應(yīng)增加[22-24]。

本研究結(jié)果表明，不合并基礎(chǔ)疾病與復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。復(fù)發(fā)的8例患者中合并高血壓、糖尿病2例，合并高血壓、腎病1例，合并高血壓、自身免疫性肝病1例。專(zhuān)家共識(shí)[25-26]認(rèn)為對(duì)于免疫功能受抑制的患者如腎移植術(shù)后、艾滋病、惡性腫瘤、代謝性疾病、自身免疫性疾病患者，常用療法的療效不如免疫正常者，患病率和復(fù)發(fā)率明顯增高，更易在CA的基礎(chǔ)上發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌，依不同情況可采用多種方法聯(lián)合治療。免疫力低下為CA復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。免疫異常一直以來(lái)都是CA復(fù)發(fā)的研究熱點(diǎn)，L.WESTFECHTEL等[28]認(rèn)為CA患者本身可能存在免疫抑制狀態(tài)，PDT治療CA可激活免疫反應(yīng)，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，從而治愈該疾病，這也支持了本研究結(jié)論。歐洲CA管理指南[6]強(qiáng)調(diào)，免疫缺陷或其他免疫功能低下的患者，即使在成功治療和清除疣體后，仍可能增加HPV相關(guān)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，建議此類(lèi)患者定期進(jìn)行臨床隨訪(fǎng)。

綜上所述，點(diǎn)陣CO2激光次數(shù)gt;1次及合并基礎(chǔ)疾病的患者，PDT治療后更易復(fù)發(fā)，這類(lèi)患者重復(fù)或延長(zhǎng)治療可能是必要的。積極治療基礎(chǔ)疾病，增強(qiáng)機(jī)體免疫狀態(tài)，或許會(huì)對(duì)降低復(fù)發(fā)率有一定幫助。本研究因排除了合并艾滋病、梅毒等性病患者，納入病例較少，且病例均來(lái)自傳染病專(zhuān)科醫(yī)院，病情相對(duì)復(fù)雜和嚴(yán)重，復(fù)發(fā)概率較高，存在一定選擇偏倚。

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[收稿日期] 2023-11-02