[摘要]目的探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpointinhibitor-relatedpneumonitis，CIP）的CT表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)。方法回顧性分析寧波市第二醫(yī)院34例CIP患者的胸部CT圖像及臨床資料，總結(jié)CIP的胸部CT表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)，按腫瘤發(fā)生部位分為肺癌組22例，其他惡性腫瘤組12例，比較兩組患者的CT表現(xiàn)差異。結(jié)果CIP臨床癥狀以咳嗽（70.59%）及呼吸困難（52.94%）多見，肺癌組CIP發(fā)生時(shí)間114.5（41.50，281.50）d比其他惡性腫瘤組144（55.75，226.25）d更早，時(shí)間跨度更大。嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)僅在其他惡性腫瘤組中有明顯升高（P=0.009）。激素治療后18例患者好轉(zhuǎn)，8例穩(wěn)定，8例進(jìn)展或死亡。CT征象以磨玻璃影（70.59%）及實(shí)變影（76.47%）多見，影像學(xué)模式以機(jī)化性肺炎（47.6%）為主，與原發(fā)腫瘤類型無關(guān)，部分可出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣肉芽腫性反應(yīng)。與肺癌組比較，其他惡性腫瘤組更易表現(xiàn)為對(duì)稱性浸潤(rùn)（58.33%）分布。結(jié)論CIP患者的臨床癥狀無特異性，相對(duì)于其他原發(fā)惡性腫瘤患者，肺癌患者更易發(fā)生CIP且治療后難緩解，易發(fā)展為重癥。

[關(guān)鍵詞]免疫檢查點(diǎn)抑制劑；肺炎；CT表現(xiàn)

[中圖分類號(hào)]R563[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.009

CTfindingsandclinicalfeaturesofcheckpointinhibitor-relatedpneumonitis

LIYing，WANGXiaofei，LUShengwei，DONGDanni，ZHANGJingfeng，ZHENGJianjun

DepartmentofRadiology，NingboNo.2Hospital，Ningbo315000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheCTmanifestationsandclinicalfeaturesofcheckpointinhibitor-relatedpneumonitis（CIP）.MethodsChestCTimagesandclinicaldataof34patientswithCIPinNingboNo.2Hospitaelwerecollectedtoretrospectivelyanalysis.Accordingtothesiteoftumoroccurrence，22patientsweredividedintolungcancergroupand12patientsinothermalignanttumorgroup，andthedifferencesinCTmanifestationsbetweentwogroupswerecompared.ResultsCough（70.59%）anddyspnea（52.94%）werethecommonclinicalsymptoms.CIPoccurredearlierandoveragreatertimespaninlungcancergroup114.5（41.50，281.50）dthaninothermaligmenttumorgroup144（55.75，226.25）d.Eosinophilcountwassignificantlyhigheronlyinothermaligmenttumorgroup（P=0.009）.Afterhormonaltherapy18patientsimproved，8werestableand8progressedorevendied.CTsignswereprevalentingroundglassshadow（70.59%）andsolidshadow（76.47%），andtheimagingpatternwasdominatedbyorganicpneumoniapattern（47.6%），whichwasnotrelatedtotypeofprimarytumor，andsomeofthemcouldshownodulargranulomatousreaction.Comparedtolungcancergroup，theothermaligmenttumorgroupwasmorelikelytoexhibitsymmetricalinfiltration（58.33%）distribution.ConclusionTheclinicalfeaturesofCIParenonspecific，comparedwithotherpatientswithprimarymalignancies，lungcancerpatientsaremorelikelytodevelopCIP，whichisdifficulttorelieveaftertreatment，andareeasytodevelopseveredisease.

[Keywords]Immunecheckpointinhibitors;pneumonia;CTmanifestations

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）可針對(duì)特定分子，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白（programmedcelldeath，PD）-1或程序性細(xì)胞死亡配體1（programmedcelldeathligand，PD-L）-1，阻斷抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤破壞的信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[1]。但免疫系統(tǒng)過度激活可對(duì)正常組織進(jìn)行攻擊而引起各種免疫相關(guān)不良反應(yīng)[2]，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpointinhibitor-relatedpneumonitis，CIP）發(fā)病率及死亡率較高[3]。部分患者需要暫停免疫治療，使用類固醇激素沖擊治療CIP。胸部CT具有無創(chuàng)性和可重復(fù)性，對(duì)CIP的診斷、評(píng)估起著重要作用。肺癌是發(fā)生CIP風(fēng)險(xiǎn)最高的原發(fā)腫瘤類型，受肺部腫瘤負(fù)荷影響，肺癌患者的CIP特征不同于其他惡性腫瘤患者[4-6]。本研究回顧性分析寧波市第二醫(yī)院收治的34例CIP患者相關(guān)資料，總結(jié)其胸部CT表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)，旨在為CIP早期診斷和臨床治療方案的調(diào)整提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2022年1月至12月于寧波市第二醫(yī)院經(jīng)ICIs治療惡性腫瘤并確診的CIP患者34例作為回顧性分析對(duì)象。按腫瘤發(fā)生部位分為肺癌組22例，其他惡性腫瘤組12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)及美國(guó)Fleischner學(xué)會(huì)提出的CIP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；②CT或胸片新發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)影，排除其他已知原因引起的肺炎（如肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水腫等）；③有完整的隨診臨床資料及治療前和隨訪的胸部CT資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他已知原因引起的肺部病變；②無后續(xù)隨訪資料或復(fù)查的胸部CT資料；③放療或化療后出現(xiàn)的肺炎。本研究經(jīng)寧波市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)NBEY-2023-064）。

1.2設(shè)備與儀器

采用96排雙源雙探測(cè)器CT（德國(guó)西門子公司）進(jìn)行檢查。掃描時(shí)囑患者全身放松，于深吸氣末屏氣，以胸廓入口處至雙膈面水平為掃描范圍。掃描參數(shù)：管電壓100～130kV，自動(dòng)管電流，螺距1.2，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間2.88s，準(zhǔn)直0.6mm×192mm，掃描層厚5mm，圖像重建層厚1mm。

1.3資料搜集

臨床資料包括患者的性別、年齡、吸煙史、臨床表現(xiàn)（咳嗽、胸痛、呼吸困難、熱型）、原發(fā)腫瘤類型、ICIs種類（CIP出現(xiàn)前）、其他治療方式、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、CIP發(fā)病時(shí)間及隨訪預(yù)后。生存時(shí)間計(jì)算從首次使用ICIs起至任何原因死亡，截止日期為2022年12月31日。CT特征分析由1名低年資（5年）和1名高年資（10年）影像學(xué)醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，回顧性分析層厚為1mm的肺部CT圖像，記錄新發(fā)病灶情況。評(píng)估意見不一致時(shí)由第3名高年資醫(yī)師（18年）審核確定。CT影像學(xué)特征：①肺部基礎(chǔ)病變：肺氣腫、間質(zhì)性疾病及細(xì)支氣管炎；②CT征象：磨玻璃、實(shí)變影、反暈征、支氣管擴(kuò)張、結(jié)節(jié)影及網(wǎng)狀影；③CIP影像模式：機(jī)化性肺炎（organizingpneumonia，OP）、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）、過敏性肺炎（hypersensitivitypneumonitis，HP）、彌漫性肺泡損傷（diffusealveolardamage，DAD）、細(xì)支氣管炎等[1，6]；④累及肺葉數(shù)目、病灶分布及伴隨征象。所有患者在ICIs開始前（基線）和CIP發(fā)生后均進(jìn)行胸部CT檢查評(píng)估。評(píng)估新發(fā)肺部病灶范圍及分布，不包括阻塞性肺炎及阻塞性肺不張。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%））]表示，采用Fisher精確檢驗(yàn)分析相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的臨床特征及隨訪預(yù)后比較

34例CIP患者中原發(fā)腫瘤為肺癌22例（肺鱗癌8例、肺腺癌10例、肺淋巴上皮癌2例、小細(xì)胞肺癌2例）和其他惡性腫瘤類型12例（肝癌3例、食管癌1例、胃腸道腫瘤5例、胸腺肉瘤1例、淋巴瘤1例、腎癌1例）。ICIs為PD-1或PDL-1。患者初診臨床特征及隨訪預(yù)后見表1。與肺癌組比較，其他惡性腫瘤組患者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高（P=0.009），其余指標(biāo)比較，兩組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2CIP影像學(xué)特征

兩組患者的CT特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；€CT檢查結(jié)果顯示合并肺氣腫9例、間質(zhì)性疾病3例及細(xì)支氣管炎3例，且肺癌組患者更常見。23例患者病灶浸潤(rùn)范圍超過3個(gè)肺葉；在其他惡性腫瘤組中病灶更易呈對(duì)稱性分布。CT征象以磨玻璃影（70.59%）及實(shí)變影（76.47%）為主，大部分實(shí)變病灶周圍可見斑片狀模糊影；15例患者病灶周圍可見少許網(wǎng)格影，多位于胸膜下；13例患者病灶出現(xiàn)炎性結(jié)節(jié)影，表現(xiàn)為兩肺散在小斑片影，包括小葉中心結(jié)節(jié)；8例患者病灶出現(xiàn)牽拉性支氣管擴(kuò)張；僅1例患者表現(xiàn)為典型反暈征，病灶呈中心密度減低的磨玻璃影伴周邊新月形或環(huán)狀實(shí)變。14例患者出現(xiàn)胸腔積液，另有1例患者合并心包積液；9例患者出現(xiàn)縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大；14例患者的病灶引起胸膜增厚、粘連。影像學(xué)模式包括OP16例、NSIP4例、HP3例、DAD8例及支氣管炎3例。上述CT特征在肺癌組及其他惡性腫瘤組患者中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3討論

CIP患者臨床癥狀常表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、胸痛和運(yùn)動(dòng)耐量進(jìn)行性下降等。本組病例以咳嗽最常見（70.59%），可作為肺部病變的首發(fā)癥狀。近半數(shù)患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生CIP，最遲于ICIs治療后691d發(fā)生，時(shí)間跨度大，對(duì)接受ICIs治療的腫瘤患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間縱向隨訪是有意義的[9]。CIP臨床癥狀無特異性，臨床應(yīng)密切關(guān)注接受ICIs的患者新發(fā)或加重呼吸道癥狀，如咳嗽等。

CIP患者CT征象以磨玻璃影及實(shí)變影最常見，輕癥患者在早期難以發(fā)現(xiàn)，而CIP發(fā)展較迅速，發(fā)現(xiàn)肺部CT征象時(shí)，病灶浸潤(rùn)已較明顯。本研究中僅1例患者CT征象表現(xiàn)典型“反暈征”。既往研究報(bào)道CIP影像學(xué)模式以O(shè)P最多見，其次為NSIP和HP[10]，本研究病例以O(shè)P（47.6%）為主，其次是DAD（23.53%）。

多數(shù)CIP患者予以激素治療后明顯好轉(zhuǎn)，僅少數(shù)患者預(yù)后不良。在本研究隨訪過程中，有5例患者在肺炎治療過程中病情惡化死亡，死因?yàn)橹匕Y肺炎并呼吸衰竭（n=4）和進(jìn)展性癌癥（n=1），其中OP（n=3）及DAD（n=1）均引起3級(jí)及以上的重癥肺炎。研究表明，CIP患者為OP時(shí)可能需要藥物控制以外的治療措施[9]，且CIP患者為DAD時(shí)提示高死亡率[9，11]，因此臨床需要高度重視CIP患者的影像模式，必要時(shí)永久停用ICIs并盡早開始全身大劑量激素沖擊治療，可聯(lián)合無創(chuàng)/有創(chuàng)機(jī)械通氣等支持療法。

除肺炎表現(xiàn)外，結(jié)節(jié)樣肉芽腫性反應(yīng)（包括胸膜下結(jié)節(jié)性模糊影、肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大）及胸腔積液也與ICIs治療有關(guān)[12]。本研究中近50%患者出現(xiàn)該反應(yīng)。接受ICIs治療的患者一旦胸部CT出現(xiàn)新的浸潤(rùn)影，臨床應(yīng)警惕CIP的可能，并重視CIP影像學(xué)模式，及時(shí)調(diào)整治療方案。

本研究中，與其他惡性腫瘤組患者比較，肺癌組患者CIP更多見（64.7%），這與既往研究結(jié)果一致[4]。此外，肺癌患者CIP發(fā)生的中位時(shí)間更短，這與Nishino等[10]研究結(jié)果相符，可能與肺癌患者的肺部基礎(chǔ)病變（肺氣腫、間質(zhì)性疾病、細(xì)支氣管炎）有關(guān)[13]。肺部原發(fā)腫瘤本身加重肺部負(fù)荷，也可能導(dǎo)致CIP更容易、更早出現(xiàn)。

嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)僅在其他惡性腫瘤組患者中明顯升高，這與Li等[14]研究結(jié)果一致。重癥、治療后未緩解患者的嗜酸性粒細(xì)胞百分比下降，而緩解患者的嗜酸性粒細(xì)胞百分比升高。超過一半病例的病灶累及>3個(gè)肺葉，且肺癌組病灶多為不對(duì)稱分布，其他惡性腫瘤組多為對(duì)稱性；CT征象、伴隨征象及影像學(xué)模式上，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺癌組患者預(yù)后更差，5例死亡患者中4例為肺癌組患者，定期復(fù)查包括胸部CT及實(shí)驗(yàn)室檢查，有助于原發(fā)灶的評(píng)估、CIP的發(fā)現(xiàn)及預(yù)后的改善。

綜上所述，CIP在ICIs治療后各個(gè)時(shí)段均可出現(xiàn)，且以3個(gè)月內(nèi)為主，CT表現(xiàn)特征以磨玻璃影及實(shí)變影多見，影像學(xué)模式以O(shè)P多見。相對(duì)于其他原發(fā)惡性腫瘤患者，肺癌患者更易發(fā)生CIP且治療后難緩解，易發(fā)展為重癥，且影像模式以DAD為主。一旦懷疑CIP發(fā)生，臨床應(yīng)盡早使用類固醇激素進(jìn)行沖擊治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–12）

（修回日期：2024–08–30）