【摘要】對于急性進展性腦梗死患者而言，把握住溶栓時機，實施有效的溶栓治療，不但可消除血栓、促進腦血流供應的恢復，還能減輕腦部損傷程度。替羅非班是臨床上治療急性進展性腦梗死的常用藥物，近年來在治療急性進展性腦梗死患者的治療中取得了較好的效果。因此，本文將分別從急性進展性腦梗死的發(fā)病機制、替羅非班的藥理作用和替羅非班治療急性進展性腦梗死的應用進展情況等方面進行闡述，以期為腦梗死的預防和治療提供新的思路和可行性方案。

【關(guān)鍵詞】急性進展性腦梗死; 溶栓治療; 替羅非班

【中圖分類號】R743 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.20.0134.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.20.042

急性進展性腦梗死是腦梗死中的一種形式，近年來其發(fā)病率逐漸上升，致殘率和病死率均較高，對患者造成的危害性較大，當腦梗死進展為急性腦梗死時，患者的神經(jīng)功能受損程度加重，要想改善患者的預后，需在最短的時間內(nèi)采取有效的治療措施，急性進展性腦梗死患者發(fā)病后梗死部位血液供給不足使患者癥狀加重，神經(jīng)組織受損加重，且呈現(xiàn)出了階梯樣的加重特征，對患者造成的危害非常大，如果未能及時治療，很容易加重神經(jīng)壞死的程度，其發(fā)生可能與血栓的形成及其他部位的栓塞等因素有關(guān)，不良的飲食及生活習慣、作息紊亂、長期熬夜、飲食無規(guī)律、暴飲暴食等是造成腦梗死的因素[1-2]。隨著臨床研究的逐步深入，臨床在治療急性進展性腦梗死患者時，應用了靜脈溶栓治療取得了較好的效果，只要在時間窗內(nèi)實施溶栓治療即可較好改善患者的臨床癥狀，減輕患者神經(jīng)功能受損的程度，但是在實際應用的過程中，靜脈溶栓治療很容易受到多個因素的影響，導致其治療效果欠佳[3]。替羅非班是應用于臨床治療急性腦梗死患者的一種藥物，最早將其用于末次胸痛發(fā)作12 h內(nèi)且伴有心電圖改變和（或者）心肌酶水平升高的非st段抬高型急性冠脈綜合征患者的治療中，可有效預防早期心肌梗死的發(fā)生，之后將其應用在了對計劃進行直接介入治療的急性心肌梗死患者的治療中，在減少重大心血管事件發(fā)生方面發(fā)揮出了極其重要的作用[4]。鑒于此，本文旨在對急性進展性腦梗死的發(fā)病機制，替羅非班的藥理作用及替羅非班治療急性進展性腦梗死的應用進展情況等方面進行闡述，以期為腦梗死的預防和治療提供新的思路和可行性方案。

1 急性進展性腦梗死的發(fā)病機制分析

急性進展性腦梗死的發(fā)病機制比較復雜，如動脈硬化、動脈炎及栓子阻塞腦血管等，其中動脈硬化是引發(fā)急性腦梗死的主要原因，也是基本原因，動脈粥樣硬化最為常見，大多數(shù)患者同時伴隨高血壓，除此之外，高脂血癥及糖尿病等均會加快動脈粥樣硬化的進程[5]。

當機體出現(xiàn)結(jié)締組織病，或者機體受到病毒與細菌等感染的影響而出現(xiàn)了動脈炎，也會造成血管腔狹窄甚至閉塞，房顫、心臟瓣膜病、二尖瓣脫垂及心肌梗死等疾病均屬于心源性栓塞，這些疾病會加速血栓的形成，脫落的血栓加重了急性進展性腦梗死的嚴重程度。急性進展性腦梗死的發(fā)病還與腦部血流量降低有關(guān)，一般情況下，健康人腦部血流量為50～55 mL/100（g·min），而急性進展性腦梗死患者腦部血流量會降低至10～20 mL/100（g·min），當腦部血流量降至15～20 mL/100（g·min）時，患者的腦組織缺損癥狀會逐漸加重，腦細胞功能衰退，若降至10 mL/100（g·min），甚至更低，機體會出現(xiàn)這些衰竭，患者神經(jīng)細胞壞死的速度加快[6]。大部分急性進展性腦梗死患者發(fā)病比較突然，發(fā)病后在48 h內(nèi)達到高峰，患者發(fā)病的同時會伴隨惡心嘔吐、頭暈耳鳴、眩暈、雙側(cè)或者單側(cè)肢體半身不遂、吞咽困難、言語模糊等癥狀，所以發(fā)病后需及時實施治療，如果未能在有效的時間內(nèi)治療，很容易加速神經(jīng)細胞的損傷程度。

2 替羅非班的藥理作用分析

替羅非班屬于一種高效的可逆性非肽類血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，纖維蛋白原和血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合是血小板聚集后的共同通路，隨著血小板活化，會對血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體造成誘導，會導致血小板GP Ⅱb/Ⅲa構(gòu)象出現(xiàn)變化，增加了受體與纖維蛋白原之間的親和力，在此過程中與血小板GP Ⅱb/Ⅲa

結(jié)合的纖維蛋白原會與血小板之間發(fā)生反應，加速血小板的聚集[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于急性進展期腦梗死患者使用替羅非班注射液治療，可糾正血流動力學指標，從而改善患者的預后[8]。替羅非班在缺血性腦血管疾病患者中的應用受到高度關(guān)注，應用替羅非班注射液治療急性進展性腦梗死，通過血管內(nèi)介入治療，可取得較好的效果，減少不良反應的發(fā)生，安全性比較高[9-10]。在對替羅非班的藥理學特征進行分析后發(fā)現(xiàn)，替羅非班抗血小板作用已經(jīng)被證實，急性進展性腦梗死應用替羅非班治療后，這種藥物可及時阻斷纖維蛋白原配體，從而避免血栓的形成，還能降低血小板膜內(nèi)ATP（腺嘌呤核苷三磷酸）的能量代謝利用率，降低血小板的激活，避免血小板過度激活導致的腦血管內(nèi)皮細胞損傷或血栓形成，從而降低炎癥因子水平，降低腦組織的缺血缺氧性損傷程度；且能加速纖維蛋白原和血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，加速機體微循環(huán)，從而改善急性腦梗死患者的臨床癥狀[11-12]。替羅非班藥物的分子量非常小，臨床用藥時常采用動脈推注，然后靜脈維持的方法進行給藥，藥效可得到最大化的發(fā)揮，可在最短的時間內(nèi)阻斷血小板聚集，一般在給藥期間或者給藥停止后的2 h左右，受損的血小板功能即可得到

恢復[13]。

3 替羅非班治療急性進展性腦梗死的臨床應用情況

3.1 替羅非班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療急性進展性腦梗死 急性進展性腦梗死患者大多在發(fā)病后6 h左右，由于腦部缺血、神經(jīng)功能缺損導致癥狀呈現(xiàn)出階梯性加重，致殘及致死的風險隨之升高。臨床上對于急性進展性腦梗死患者的治療尚無特效藥物，有學者根據(jù)患者的情況應用了保護腦組織、抗血小板聚集、抗原及促進營養(yǎng)神經(jīng)恢復等藥物治療，這種用藥可有效避免病情惡化。替羅非班屬于抗血小板藥物的一種，這種藥物可有效抑制血栓的形成，促進腦缺血癥狀的改善，加速腦損傷的修復[14]。

氯吡格雷和阿司匹林均是臨床上治療急性進展性腦梗死患者的常用藥物，前者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后可抑制二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體結(jié)合，具有抗血小板聚集的作用；后者可以促使一氧化氮活性中心的絲氨酸乙酰化失活，有效抑制血小板環(huán)氧酶，阻斷血栓素A2生成，具有抗血小板聚集及抗血栓形成的作用，兩者單獨使用時治療效果有限，聯(lián)合使用可有效控制急性進展性腦梗死患者的血凝，阻止腦梗死的復發(fā)和進展，但是這兩種都屬于口服類藥物，患者用藥后起效比較慢，部分患者用藥后會出現(xiàn)不良反應導致藥物吸收不佳，在應用后發(fā)現(xiàn)還有一些患者對阿司匹林或者氯吡格雷存在明顯的藥物抵抗[15-16]。陳瑞清等[17]發(fā)現(xiàn)在采用阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療14 d，治療14 d后研究組患者的臨床總有效率、日常生活能力（ADL）評分均高于對照組，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）水平均低于對照組，這提示在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療，可取得更好的治療效果，可以更好地改善患者的神經(jīng)功能、日常生活能力及降低炎癥反應。在朱網(wǎng)明等[18]在研究中選取154例腦梗死患者為研究對象，給予對照組患者常規(guī)雙抗血小板治療，在對照組的基礎(chǔ)上給予研究者患者替羅非班治療，兩組患者均治療2周，兩組患者NIHSS、改良Rankin量表（mRS）評分均較治療前降低，且研究組均低于對照組；治療后兩組患者平均血小板體積（MPV）、血小板平均分布寬度（PDW）均降低，血小板壓積（PCT）均升高，且研究組的變化幅度均大于對照組；兩組患者臨床總有效率、不良心血管事件和復發(fā)情況比，差異均無統(tǒng)計學意義，這提示替羅非班聯(lián)合雙抗治療可有效改善腦梗死患者的神經(jīng)功能、血小板功能，改善患者的預后，且不會增加不良心腦血管事件發(fā)生風險。李艷曉等[19]在研究中選取120例急性進展性腦梗死患者為研究對象，根據(jù)藥物治療方案不同將研究對象分為A組、B組和C組，各40例，給予A組患者常規(guī)劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，給予B組患者負荷劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，給予C組患者常規(guī)劑量阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合替羅非班注射液，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)C組患者治療14 d后總有效率高達100%，NIHSS評分、血小板最大聚集率（MRAR）均更低，進一步證實了常規(guī)雙抗血小板治療聯(lián)合替羅非班治療急性進展性腦梗死患者的優(yōu)勢。

3.2 替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療急性進展性腦梗死 急性進展性腦梗死患者發(fā)病后的24 h內(nèi)如果發(fā)生了3次以上短暫性腦缺血癥狀，則提示患者此時已經(jīng)出現(xiàn)了內(nèi)囊預警綜合征，出現(xiàn)此種癥狀的患者其運動功能、感覺功能逐漸減弱，神經(jīng)功能發(fā)生永久性損傷的概率更高[20]。

臨床上治療急性進展性腦梗死患者時，需要在發(fā)病后的一定時間內(nèi)實施靜脈溶栓治療，溶栓治療后有14%～34%的患者會出現(xiàn)早期血管閉塞的異常情況，同時損傷的顱內(nèi)血管及血腦屏障，會增加患者發(fā)生高灌注綜合征的概率[21]。重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑是組織型纖溶酶原激活物，如阿替普酶、尿激酶等，其可在血液纖溶系統(tǒng)中激活纖維酶原，與血栓中的纖維蛋白原結(jié)合，生成的纖溶酶有助于恢復腦缺血區(qū)域血供，實現(xiàn)腦梗死部分再灌注，繼而改善患者神經(jīng)功能，是近年來快速開通阻塞血管、恢復缺血區(qū)域血液供應的治療手段[22]。鄒興菊等[23]采用阿替普酶溶栓治療后聯(lián)合應用了替羅非班，經(jīng)過21 d的治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的效果更佳，可有效緩解急性進展性腦梗死病情的發(fā)展，患者NIHSS評分降低程度非常明顯，研究組患者神經(jīng)功能恢復得更好，且在治療中及治療后均未出現(xiàn)嚴重不良反應，安全性較好，證實了聯(lián)合用藥的安全性也比較高。張之悅等[24]依據(jù)靜脈溶栓后出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化分為對照組和研究組，給予對照組患者溶栓和抗血小板治療，在對照組的基礎(chǔ)上，給予研究組患者替羅非班治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后應用替羅非班可以改善患者神經(jīng)功能，研究組治療后24 h、7、14 d NIHSS評分均低于對照組，治療后研究組患者平均血小板體積與淋巴細胞比值（MPVLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NIR）均低于對照組，且安全性良好，證實了聯(lián)合用藥有一定的應用價值。在林兆信等[25]的研究中給予對照組患者常規(guī)靜脈溶栓治療，在靜脈溶栓后給予研究組患者替羅非班治療，兩組患者均治療7 d，研究結(jié)果顯示，與對照組比，治療后研究組患者臨床總有效率、血小板計數(shù)（PLT）、PCT、Barthel指數(shù)均更高，PDW、MPV、血小板可溶性CD40配體（scD40L）及hs-CRP、NIHSS評分均更低；兩組患者血清血管性血友病因子（vwF）水平、不良反應總發(fā)生率比，差異均無統(tǒng)計學意義，這提示早期應用替羅非班能夠提高患者靜脈溶栓治療的綜合效果，改善血小板功能，減輕炎癥水平，但對血管性血友病因子 （vWF）影響不大，且安全性較高。對此進行深入分析后發(fā)現(xiàn)這種情況的發(fā)生可能與溶栓藥物因素有關(guān)，比如治療醫(yī)師所選擇的溶栓藥物對患者的血管造成了再次損傷導致血管閉塞加重，加速了血小板的聚集。但在大多數(shù)情況下，急性進展性腦梗死患者經(jīng)過溶栓治療后未出現(xiàn)其他異常情況及禁忌證，則提示治療有效，需及時給患者搭配應用抗血小板治療，才能促進患者臨床治療效果的改善。替羅非班藥物有著明顯的選擇性和可逆性特征，且能夠與血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體進行結(jié)合，不但發(fā)揮出的效果比較好，而且安全性較高。對于急性進展性腦梗死患者而言，對其實施治療時，若在發(fā)病時間內(nèi)應用替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療可取得最佳的效果，因為這種治療方式對促進患者大腦局部血流量的恢復有著較好的效果，并且替羅非班藥物可阻止血小板的聚集，可有效預防動脈再

閉塞。

3.3 替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)介入治療急性進展性腦梗死 血管內(nèi)介入治療是一種微創(chuàng)手術(shù)治療，可以快速疏通閉塞的血管，減小梗死面積，具有增強溶栓、縮短溶栓時間，減少藥物用量的作用，但取栓過程中易造成血管內(nèi)皮受損，且取栓時破碎的血栓會進入到遠端血管中再次形成血栓，影響治療效果[26]。

在王彬等[27]的研究中選取102例腦梗死患者，對照組采用血管內(nèi)介入治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上采用替羅非班治療，治療后研究組的臨床總有效率、而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）水平均高于對照組，NIHSS評分、mRS評分、血清中樞神經(jīng)特異性蛋白β（S100β）水平及血小板聚集率、血小板黏附率、最大聚集時間均低于對照，這提示替羅非班輔助血管內(nèi)介入術(shù)治療腦梗死可有效改善患者血小板功能，促進神經(jīng)功能恢復，且安全性良好。在熊娟等[28]的研究中選取68例腦梗死患者，給予對照組患者solitaire AB支架取栓術(shù)治療，在solitaire AB支架取栓術(shù)過程中給予研究組患者經(jīng)動脈鞘管注射替羅非班，研究結(jié)果顯示，治療后2周研究組患者組左右側(cè)大腦中動脈、基底動脈血流、ADL評分均高于對照組，NIHSS評分、隨訪1年不良腦血管發(fā)生率均低于對照組；兩組患者治療后相關(guān)出血事件發(fā)生率比，差異均無統(tǒng)計學意義，這提示血管內(nèi)介入治療聯(lián)合替羅非班治療可以改善患者大腦動脈血流，促進神經(jīng)功能和日常生活的恢復，均減少不良腦血管事件的發(fā)生。對于急性進展性腦梗死患者聯(lián)合應用替羅非班與血管內(nèi)介入治療，不但_{ZSGXcJ5Gjb1awOe7fyUolCuFhTh2YAvnDbZnersGxTA=}可提高血管再通率，并且還可縮短患者的手術(shù)時間。通過血管內(nèi)給予抑制劑聯(lián)合替羅非班治療，可預防血小板聚集，這主要是由于急性進展性腦梗死患者實施手術(shù)治療需要在重建血管的基礎(chǔ)上進行，為了保證治療效果，治療醫(yī)師需根據(jù)患者的具體病情對替羅非班的用藥劑量進行嚴格的控制，經(jīng)動脈給予替羅非班，經(jīng)遠端血管再灌注，可促進患者神經(jīng)損傷癥狀的改善。

對于急性進展性腦梗死患者，機械取栓手術(shù)失敗后，通過靜脈注射替羅非班，可有效減少腦出血并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低患者的死亡率，改善患者的預后。在對急性進展性腦梗死患者實施顱內(nèi)血管靜脈注射替羅非班治療的過程中，血栓治療的裝置、替羅非班的用藥方式、替羅非班的用藥劑量等因素均會對血管再通的效果造成影響，所以給急性進展性腦梗死患者應用替羅非班治療的過程中，治療醫(yī)師要定期進行血小板水平的檢測，結(jié)合血小板水平的變化情況對用藥情況進行調(diào)整。

4 小結(jié)及展望

臨床上應用替羅非班治療急性進展性腦梗死患者可取得較好的效果，此種藥物的半衰期比較短，可改善患者局部腦血管缺血及痙攣等癥狀，促進受損的腦組織的盡快恢復。由于用藥后可降低腦組織缺血與缺氧癥狀的出現(xiàn)，抑制血小板的聚集，給患者用藥后可有效抑制炎癥反應的進展，在較短的時間內(nèi)改善患者的病情，可有效預防血栓的形成。在安全性方面也得到了證實，替羅非班治療急性進展性腦梗死的臨床治療效果和安全性均比較理想，臨床用藥中大多與其他藥物聯(lián)合應用，可發(fā)揮出較好的促進血管再通的作用。但是在用藥的同時也會引發(fā)一些風險，治療醫(yī)師需結(jié)合實際情況加強前防范，在保證治療效果的同時避免出現(xiàn)其他不良反應，因此相關(guān)工作人員還需加強在此方面的研究力度，更好地指導臨床治療。

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作者簡介：李直，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：腦血管。

通信作者：龔道愷，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病、運動障礙。E-mail：gongdaokai@126.com