【摘要】目的 探究循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測結(jié)果對結(jié)直腸癌篩查的價(jià)值，為臨床篩查結(jié)直腸癌提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析2022年1月至2024年2月江蘇省人民醫(yī)院宿遷醫(yī)院收治的68例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，作為觀察組，同時(shí)回顧性分析同期在江蘇省人民醫(yī)院宿遷醫(yī)院接受相關(guān)診療的67例非腫瘤的良性肛腸科疾病患者的臨床資料，作為對照組。兩組患者均進(jìn)行血清糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）、外周血Septin9基因甲基化檢測。比較兩組患者血清CA199、CA724、CEA水平，外周血Septin9基因甲基化的檢測結(jié)果；分析觀察組Septin9基因甲基化檢測結(jié)果與TNM分期的關(guān)系；以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較CA199、CA724、CEA水平及Septin9基因甲基化對結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值。結(jié)果 觀察組患者的血清CA199、CA724、CEA水平均高于對照組（均P<0.05）；對照組共檢出3例Septin9基因甲基化陽性（肛瘺、混合痔、肛裂中各檢出1例），陽性檢出率為4.48%（3/67）；觀察組共檢出59例Septin9基因甲基化陽性，陽性檢出率86.76%（59/68），相較于對照組，觀察組患者的陽性檢出率更高（P<0.05）。隨著結(jié)直腸癌患者TNM分期的升高，Septin9基因甲基化陽性檢出率也會(huì)隨之升高；Septin9基因甲基化對結(jié)直腸癌的診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均高于CA199、CA724、CEA，且CEA的靈敏度、準(zhǔn)確度均高于CA199、CA724（均P<0.05）。結(jié)論 循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測能夠評估結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，且其診斷價(jià)值高于CA199、CA724、CEA，可用于結(jié)直腸癌的篩查中。

【關(guān)鍵詞】直腸癌 ; 循環(huán)血Septin9基因甲基化 ; 癌胚抗原 ; 糖類抗原724 ; 糖類抗原199

【中圖分類號】R735.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0107.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.035

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，早期診斷結(jié)直腸癌可顯著改善患者預(yù)后。電子結(jié)腸鏡是目前臨床檢測結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但其具有侵入性，易造成腸穿孔、腸道感染等并發(fā)癥，有些患者難以接受，在初篩階段難以推廣[1]。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）是臨床篩查結(jié)直腸癌患者時(shí)較為常用的腫瘤標(biāo)志分子，在結(jié)直腸癌的診斷中具有一定的診斷價(jià)值，但其診斷靈敏度和特異度較差，因此，無法滿足針對早期結(jié)直腸癌篩查的需求[2]。Septin9基因在人體真核細(xì)胞內(nèi)廣泛分布，參與細(xì)胞膜二次建構(gòu)、細(xì)胞分裂及細(xì)胞極化等生物學(xué)過程，Septin9基因編碼的Septin9蛋白能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，防止細(xì)胞分裂過快或不受控制的分裂增殖，具有一定的抑癌作用[3]。DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾方式，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。有研究表明，Septin9基因甲基化可導(dǎo)致抑癌活性喪失，促進(jìn)結(jié)直腸病變向惡性進(jìn)展，且部分腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)壞死或凋亡，可代謝進(jìn)入循環(huán)外周血，因此可將循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床篩查中[4]。基于此，本研究主要對循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測結(jié)果在結(jié)直腸癌篩查中的診斷價(jià)值進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2022年1月至2024年2月江蘇省人民醫(yī)院宿遷醫(yī)院收治的68例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，作為觀察組，同時(shí)回顧性分析同期在江蘇省人民醫(yī)院宿遷醫(yī)院接受相關(guān)診療的67例非腫瘤的良性肛腸科疾病患者的臨床資料，作為對照組。對照組患者中男性35例，女性32例；年齡53～69歲，平均（58.67±4.07）歲；21例為肛裂，29例為混合痔，17例為肛瘺。觀察組患者中男性為36例，女性32例；年齡54～70歲，平均（59.38±5.14）歲；TNM腫瘤分期[5]情況：7例為Ⅰ期，27例為Ⅱ期，28例為Ⅲ期，6例為Ⅳ期。兩組患者性別、年齡一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴觀察組患者符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》 [6]中結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵對照組患者符合《肛裂臨床診治中國專家共識（2021版）》 [7]中肛裂或《中國痔病診療指南（2020）》 [8]中混合痔或《肛瘺的診治專家共識（2020版）》 [9]中肛瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑶患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有大型腹部手術(shù)治療既往史；⑵合并其他惡性腫瘤疾??；⑶未行化療或者放療。江蘇省人民醫(yī)院宿遷醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究。

1.2 檢測方法 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)囑咐所有入組者以晨起空腹?fàn)顟B(tài)接受血液采集，同時(shí)要求其在采集血液前24 h內(nèi)不可飲酒，在72 h內(nèi)不可攝入蛋白含量過高的食物、辛辣食物及油膩食物。血液樣本采集前，采血人員清洗雙手，晾干后佩戴無菌手套，分別使用真空管和抗凝管采集患者空腹靜脈血各5 mL。⑴腫瘤標(biāo)志物檢測：真空采血管以1 500 r/min，離心12 min，將上層清液轉(zhuǎn)移至 -80 ℃冰箱保存待測，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA199、CA724及CEA水平。⑵Septin9 基因甲基化檢測：抗凝管室溫（18～26 ℃）下放置約30 min，待血液凝固、血塊收縮后，3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血漿至離心管中；并標(biāo)記樣本編號、姓名、采血時(shí)間、住院號，將合格的樣本保存在-80 ℃冰箱，避免反復(fù)凍融。具體檢驗(yàn)操作如下：①溶液的制備：使用無菌具有刻度100 mL的量筒，分別加60、40 mL無水乙醇到60 mL洗液A濃縮液和7 mL洗液B濃縮液中，顛倒混勻5次，并標(biāo)記稀釋時(shí)間及簽名；②融化樣本：溶液樣本應(yīng)在60 min內(nèi)完全融化，并在開始融化60 min內(nèi)進(jìn)入裂解程序，將3.5 mL血漿樣本加入事先標(biāo)記的15 mL離心管；③裂解：15 mL離心管中加入3.5 mL裂解吸附液，蓋好管蓋、震蕩混勻，室溫孵育10 min；④DNA結(jié)合：15 mL離心管中加入90 mL磁珠（新鮮懸浮）進(jìn)行DNA結(jié)合；⑤加入洗液進(jìn)行DNA洗滌；⑥渦旋混勻洗脫液進(jìn)行DNA洗脫；⑦依次加入亞硫酸鹽和保護(hù)液置于80 ℃恒溫孵育來進(jìn)行亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化的DNA進(jìn)行洗滌、干燥和洗脫；⑧聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）：將經(jīng)亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化的DNA（Bis-DNA）和PCR預(yù)反應(yīng)液渦旋混合加入PCR板對應(yīng)的孔中，用膠膜密封，進(jìn)行PCR反應(yīng)：階段一為活化，溫度設(shè)置為94 ℃，時(shí)間持續(xù)20 min。階段二為

45個(gè)循環(huán)，溫度設(shè)置為62 ℃，時(shí)間持續(xù)5 s；溫度設(shè)置為55.5 ℃，時(shí)間持續(xù)35 s；溫度設(shè)置為93 ℃，時(shí)間持續(xù)30 s；階段三為降溫，溫度設(shè)置為40 ℃，時(shí)間持續(xù)5 s。Septin9基因甲基化檢測所使用試劑盒為人Septin9基因甲基化檢測試劑盒[博爾誠（北京）科技有限公司]。⑨結(jié)果判讀。根據(jù)待測樣本在PCR儀器上測得的Septin9和ACTB的Ct結(jié)果進(jìn)行判讀，Septin9的Ct≤41.0，ACTB的Ct≤32.1判定為陽性；Septin9無Ct或Ct>41.0，ACTB的Ct≤32.1判定為陰性；Septin9的Ct為任何情況，ACTB的Ct>32.1判定為無效[10]。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者血清CA199、CA724、CEA水平。⑵比較兩組患者Septin9基因甲基化的檢測結(jié)果，觀察組Septin9基因甲基化檢測結(jié)果與TNM分期的關(guān)系。⑶以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較CA199、CA724、CEA水平及Septin9基因甲基化結(jié)果診斷結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值，其中靈敏度=[真陽性例數(shù)/（真陽性+假陰性）例數(shù)]×100%，特異性=[真陰性例數(shù)/（假陽性+真陰性）例數(shù)]×100%，準(zhǔn)確度=[（真陽性+真陰性）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。腫瘤標(biāo)志物陽性值：CEA>5.0 ng/mL；CA724 >10 ng/mL；CA199>37 U/mL [11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)，多組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2趨勢檢驗(yàn)；計(jì)量資料首先采用S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CA199、CA724、CEA水平比較 觀察組患者的血清CA199、CA724、CEA水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者Septin9基因甲基化檢測結(jié)果比較 對照組共檢出3例Septin9基因甲基化陽性（肛瘺、混合痔、肛裂中各檢出1例），陽性檢出率為4.48%（3/67）；觀察組共檢出59例Septin9基因甲基化陽性，陽性檢出率86.76%（59/68）。相較于對照組，觀察組Septin9基因甲基化陽性檢出率更高（χ2=92.017，P<0.05）。隨著結(jié)直腸患者TNM分期的升高，Septin9基因甲基化陽性檢出率也會(huì)隨之升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 CA199、CA724、CEA及Septin9基因甲基化對結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值 Septin9基因甲基化對結(jié)直腸癌的診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均高于CA199、CA724、CEA，且CEA的靈敏度、準(zhǔn)確度均高于CA199、CA724，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3、表4。

3 討論

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀不明顯，隨著腫瘤的增大而表現(xiàn)排便習(xí)慣改變、便血、腹瀉、局部腹痛等癥狀。根治性腫瘤切除手術(shù)是目前結(jié)直腸癌治療的主要手段，早期發(fā)現(xiàn)及早期治療可以顯著提高患者的生存率并能提高患者生活質(zhì)量，但是晚期結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍嚴(yán)重影響術(shù)后患者的預(yù)后[12]。篩查和早期規(guī)范化診斷及治療是改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)鍵所在。現(xiàn)階段，臨床診斷結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)即電子結(jié)腸鏡，但由于該檢查方法屬于侵入性檢查，鏡檢過程中患者會(huì)感到痛苦，且存在一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此一些患者難以接受，同時(shí)該方法在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較為落后的地區(qū)具有較大的推廣難度。

血清中包含有大量的無形成分，如碳水化合物、生長因子、激素、無機(jī)物、人體代謝產(chǎn)物等，其所包含的各種化學(xué)成分比例相對固定，當(dāng)出現(xiàn)異常波動(dòng)時(shí)往往預(yù)示著生理與病理改變。CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的單體糖蛋白，在結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中檢測水平較高，在正常組織中檢測水平較低，雖然其對結(jié)直腸癌不具備特異性，但可作為篩查結(jié)直腸癌的重要參考指標(biāo)；血清CA199為胃腸道相關(guān)抗原，常用于結(jié)直腸癌篩查中，并且在其他消化道腫瘤組織中的表達(dá)也明顯升高；CA724屬于一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，在成人的正常組織中不表達(dá)，在結(jié)直腸癌、胃癌及胰腺癌等實(shí)體瘤中均有表達(dá)，因而常用于結(jié)直腸癌的檢測中[13]。而非腫瘤的良性肛腸科疾病患者伴隨有腸道黏膜的損傷或炎癥時(shí)，CA199、CA724、CEA水平也會(huì)存在一定的升高，但并不一定意味著惡性腫瘤的存在，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和其他檢查結(jié)果進(jìn)行綜合評估[14]。本研究中，觀察組患者的血清CA199、CA724、CEA水平均高于對照組，這表明結(jié)直腸癌患者體內(nèi)CA199、CA724、CEA水平高于良性肛腸科疾病患者，可用于篩查結(jié)直腸癌。

近年來，分子標(biāo)志物檢查在結(jié)直腸癌中也逐漸發(fā)展起來，DNA是最常見的分子標(biāo)志物之一，DNA甲基化的改變是癌癥中最早的表觀遺傳學(xué)變化之一，可以控制基因表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。DNA的甲基化指在不改變DNA序列的前提下，使基因的表型也發(fā)生可遺傳的變化，同時(shí)調(diào)控DNA的重組及特定基因的轉(zhuǎn)錄活性，使目的基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化并直接導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)沉默，使該基因轉(zhuǎn)錄、翻譯特定蛋白的能力下降，進(jìn)而使細(xì)胞的功能發(fā)生改變。人類基因組中的Septin基因中共有亞型

13種，而本研究所涉及的Septin9基因，其主要處于17號染色體q25.3上。在Septin9基因編碼中，含有一種Septin9蛋白，其能夠?qū)?xì)胞生長發(fā)揮一定調(diào)節(jié)作用，避免由于細(xì)胞分裂速度過快而導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖失去控制，因此Septin9蛋白具有一定抑癌效果[15]。腫瘤抑癌基因的甲基化調(diào)控被認(rèn)為是腫瘤起始過程中的關(guān)鍵步驟，因?yàn)镈NA甲基化沉默許多腫瘤抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的永生化生長；同時(shí)，DNA甲基化的狀態(tài)也隨著腫瘤惡性程度的增加而表現(xiàn)明顯。Septin9是一組支架蛋白，在細(xì)胞分裂過程中提供結(jié)構(gòu)支持，其啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化伴隨轉(zhuǎn)錄受損時(shí)將導(dǎo)致抑癌活性喪失，促進(jìn)結(jié)直腸病變向惡性進(jìn)展。因此，外周循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測逐漸被認(rèn)為是結(jié)直腸癌患者特異性的腫瘤標(biāo)志物，也是一種無創(chuàng)、簡便、易行的篩查和早期診斷指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果中，相較于對照組，觀察組患者的陽性檢出率更高，且隨著結(jié)直腸癌患者TNM分期的升高，Septin9基因甲基化陽性檢出率也會(huì)隨之升高，這表明結(jié)直腸癌患者循環(huán)血Septin9基因甲基化水平高于良性肛腸科疾病患者，循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測能夠評估腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，為患者疾病情況的動(dòng)態(tài)化監(jiān)測提供有效途徑。

此外，本研究結(jié)果顯示，Septin9基因甲基化對結(jié)直腸癌診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均高于CA199、CA724、CEA，且CEA的靈敏度、準(zhǔn)確度均高于CA199、CA724，這提示對結(jié)直腸癌患者應(yīng)用外周循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測的診斷價(jià)值高于腫瘤標(biāo)志物。分析其原因在于，CEA、CA199、CA724等腫瘤標(biāo)志物通常在腫瘤中晚期才顯著升高，靈敏度相對較低，且在其他惡性腫瘤中升高，還容易受到其他因素（如炎癥、良性病變等）的干擾，特異性相對較低；而Septin9基因甲基化檢測在結(jié)直腸癌的早期階段即可以檢測出來，具有較高的靈敏度，作為結(jié)直腸癌的一個(gè)特異性標(biāo)志物，其檢測的特異性相對較高，有助于減少誤診和漏診的情況[17]。CEA診斷價(jià)值高于CA199、CA724的原因分析在于，CEA與多種腫瘤相關(guān)，使得CEA在多種腫瘤類型中的陽性率相對較高，且CEA在腫瘤組織中的表達(dá)更為普遍或穩(wěn)定，從而更容易被檢測

出來[18]。

綜上，循環(huán)血Septin9基因甲基化檢測能夠評估腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且其診斷價(jià)值高于CA199、CA724、CEA，可用于結(jié)直腸癌的篩查中，有利于結(jié)直腸癌的診斷和治療。

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