【摘要】幽門(mén)螺桿菌呈螺旋形,是能夠在人胃中生存的唯一微生物種類(lèi),通常寄生在胃的幽門(mén)部,是引起胃炎、胃竇炎及胃癌的常見(jiàn)誘因之一。糖尿病是一種慢性代謝性疾病,已成為全球性的健康問(wèn)題,糖化血紅蛋白作為體現(xiàn)血糖控制情況的一項(xiàng)指標(biāo),與幽門(mén)螺桿菌密切相關(guān),但相關(guān)影響機(jī)制仍不明確。現(xiàn)就糖化血紅蛋白的作用、幽門(mén)螺桿菌感染與根除對(duì)糖化血紅蛋白的影響、糖化血紅蛋白對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染、根除、再感染三個(gè)方面的作用進(jìn)行綜述,以期為糖尿病患者幽門(mén)螺桿菌治療及血糖控制提供參考依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】幽門(mén)螺桿菌 ; 糖化血紅蛋白 ; 糖尿病
【中圖分類(lèi)號(hào)】R57 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.17.0138.04
DOI:10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.043
幽門(mén)螺桿菌(HP)是世界上最常見(jiàn)的感染性病原體之一,不僅可導(dǎo)致一系列胃腸道疾病,還與消化道外多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),如糖尿?。╠iabetes mellitus, DM)等代謝類(lèi)疾病。DM患者因代謝異??蓪?dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,故預(yù)防HP感染、控制DM患者血糖水平現(xiàn)已成為熱點(diǎn)話題。有研究結(jié)果顯示,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與HP感染率呈正相關(guān),根除HP可以降低DM患者的HbA1c水平,根除治療后若血糖控制不佳,則HP再感染的概率會(huì)上升[1]。本文就HP感染、根除、再感染與HbA1c水平的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,旨在為臨床上治療DM發(fā)生HP感染相關(guān)疾病發(fā)展提供新的思路與方向。
1 HbA1c對(duì)DM患者的影響
HbA1c結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定,且敏感度高,通常將其作為血糖控制的血清學(xué)指標(biāo),是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與葡萄糖通過(guò)非酶反應(yīng)相結(jié)合的產(chǎn)物,由患者既往的血糖濃度決定。葉濤等[2]臨床研究發(fā)現(xiàn),HbA1c與血糖濃度成正比,并且與檢測(cè)前是否空腹、注射胰島素及口服降糖藥等因素?zé)o關(guān),不受近期飲食習(xí)慣的干擾,可反映患者近2~3個(gè)月時(shí)間范圍內(nèi)的血糖水平,不僅可以輔助輕癥2型糖尿?。═ype 2 diabetes, T2DM)的早期診斷,還與DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。HbA1c反映了人體的血糖水平,與血糖濃度密切相關(guān),因此,DM患者的飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、疾病與個(gè)體差異等生理因素均可引起HbA1c改變[3]。因此,監(jiān)測(cè)HbA1c對(duì)于DM的臨床前診斷及預(yù)防DM并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義,定期監(jiān)測(cè)HbA1c水平可提高DM的診斷率及準(zhǔn)確率,有助于預(yù)防DM的發(fā)生、發(fā)展和并發(fā)癥的產(chǎn)生。
2 HP感染對(duì)HbA1c的作用
HbA1c不僅對(duì)于DM的臨床前診斷及并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義,且還與HP感染相關(guān)。HP感染可以通過(guò)釋放炎癥因子及改變體內(nèi)腸道菌群等方式來(lái)影響人體血糖控制,且長(zhǎng)期感染HP還會(huì)影響人體胰島功能,增加胰島素抵抗,從而導(dǎo)致血糖升高。一項(xiàng)包括58 482例中國(guó)成年人的橫斷面研究顯示,HP陽(yáng)性參與者的DM患病率更高,且HbA1c水平高于HP陰性組,這提示感染HP可能增加患DM的風(fēng)險(xiǎn),且HbA1c這一反映血糖的指標(biāo)也會(huì)受到影響而升高[4]。金齊力等[5]納入2019年入院且未曾接受或正在接受HP根除治療的T2DM患者175例,將其分為HP感染組和HP未感染組進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,研究結(jié)果顯示,HP陽(yáng)性的人群的HbA1c水平偏高。以上研究可以證實(shí)HP感染會(huì)使DM患者的HbA1c水平進(jìn)一步升高,導(dǎo)致血糖控制的難度增大,進(jìn)一步影響患者的正常生活,給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)較大的考驗(yàn)。對(duì)非DM的人群來(lái)說(shuō),也增加了患病概率,因此臨床應(yīng)該更加重視HP的檢查,避免延誤病情。
3 HP根除對(duì)HbA1c的影響
HP感染可導(dǎo)致HbA1c水平升高,DM患者根除HP后的HbA1c是否會(huì)有明顯變化,也是需要探究的問(wèn)題。已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)根除HP后的HbA1c水平較根除治療前下降,例如DODAN等[6]納入370例成功根除HP的患者,研究結(jié)果顯示,治療前和治療后HbA1c水平存在顯著差異;另有研究結(jié)果顯示,91例患者經(jīng)治療后,HbA1c水平顯著下降[7],上述2個(gè)試驗(yàn)分別是從血糖正常的人群及消化功能不良的患者角度去探討根除HP后HbA1c水平的改變。孟清等[8]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HP感染陽(yáng)性的DM患者根除HP后,HbA1c水平較根除HP前降低,由此可見(jiàn)在不同的研究對(duì)象中根除HP均可使HbA1c水平降低。
但也有研究認(rèn)為,根除HP與HbA1c水平無(wú)明顯關(guān)聯(lián),DAI等[9]在2015年的Meta分析中指出,根除HP 3個(gè)月后對(duì)T2DM患者的HbA1c水平并無(wú)改善,這提示根除HP可能無(wú)法在短期隨訪期內(nèi)改善DM患者的血糖控制。另有研究結(jié)果顯示,HP的根除療法不會(huì)深刻影響T2DM患者的血糖控制[10]。以上研究均存在不同的問(wèn)題,需長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),隨訪時(shí)間不足也可影響結(jié)果分析。
因此有研究在根除HP與HbA1c水平的相關(guān)性研究中延長(zhǎng)了隨訪時(shí)間,增加了研究對(duì)象的數(shù)量,增強(qiáng)了結(jié)果的可靠性,KIM等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)T2DM或糖尿病前期(preDM)患者的HbA1c水平下降與HP根除有關(guān),尤其在男性和65歲以下的研究對(duì)象中更為明顯,該研究共收入了124例T2DM或DM的無(wú)癥狀研究對(duì)象,對(duì)其中患有HP感染且需要根除治療的研究對(duì)象進(jìn)行了為期7 d的三聯(lián)抗HP治療,以及10 d的持續(xù)治療,對(duì)上述抗HP感染治療失敗患者改為含有鉍劑的四聯(lián)療法,共治療14 d,并對(duì)其在接受根除治療1年及5年后進(jìn)行隨訪,將根除成功后再次感染的1例研究對(duì)象排除后,發(fā)現(xiàn)根除組患者的HbA1c水平較HP陰性組及未根除組顯著下降,最后為保證結(jié)果準(zhǔn)確又將在每個(gè)1年和5年的隨訪組中改變了DM用藥的35例研究對(duì)象排除,仍得出根除治療后研究對(duì)象的HbA1c水平下降。另有一項(xiàng)納入549例DM患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),在HP根除治療3個(gè)月后進(jìn)行隨訪,HP根除組患者的HbA1c水平下降,但在未根除組患者保持不變,兩者對(duì)比可發(fā)現(xiàn)HP根除能降低HbA1c水平,而未根除HP的DM患者HbA1c水平甚至呈上升趨勢(shì)[12]。
因此在發(fā)現(xiàn)HP感染后,應(yīng)該積極采取相關(guān)手段進(jìn)行治療,對(duì)于DM患者應(yīng)及早行根除治療。以上研究多針對(duì)T2DM患者,而在T1DM患者中一項(xiàng)2002年的研究表示根除HP感染可能與更好地控制血糖有關(guān)[13]。而另一項(xiàng)針對(duì)高加索人的研究表示根除治療前后HbA1c水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。因?yàn)檫@些研究普遍較早,樣本數(shù)量較少,因此,HP根除是否確切影響T1DM患者的血糖控制還需要進(jìn)一步分析和探討。
4 HbA1c對(duì)HP的影響
HP的感染、根除、再感染受到多重因素的影響。通常認(rèn)為HP的感染與HP菌株種類(lèi)及致病力,以及感染者的經(jīng)濟(jì)、文化水平、居住條件和飲食生活習(xí)慣均有關(guān)。而HP的根除與抗生素的耐藥性、治療方案的選擇、地區(qū)差異、HP的生物膜等因素相關(guān)。HP再感染的影響因素涉及飲食、個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣、家庭聚集、醫(yī)療行為、HP形態(tài)等多個(gè)方面。而對(duì)于DM患者而言,HbA1c對(duì)HP的影響不可忽略,因此臨床從感染、根除、再感染三個(gè)方面來(lái)分析HbA1c在其中發(fā)揮的作用。
4.1 HbA1c與HP感染的關(guān)系 長(zhǎng)期血糖控制不佳可導(dǎo)致患者胃黏膜表面出現(xiàn)相應(yīng)的變化,其微血管功能逐漸降低,發(fā)生微循環(huán)障礙、微血管基底膜增厚等改變,導(dǎo)致胃部微血管血流量減少,血氧交換能力下降,進(jìn)而損傷到胃黏膜的再生修復(fù)能力,使其保護(hù)能力降低,增強(qiáng)HP感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于HP感染與HbA1c的相關(guān)性研究納入了9 266例接受健康查體的人群,發(fā)現(xiàn)當(dāng)HbA1c水平>5.7%時(shí),HP感染的危險(xiǎn)性隨著HbA1c水平的升高而顯著升高[15],這表示高HbA1c水平更易致HP感染。另一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究的結(jié)果分析顯示T1DM的兒童和青少年中,HP感染與HbA1c水平(WMD值=0.35,95%CI值:0.05~0.64,P<0.05)之間存在陽(yáng)性關(guān)聯(lián),但T2DM患者(WMD值=0.51,95%CI值:-0.63~1.65,P>0.05)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。這與國(guó)內(nèi)于2021年進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于HP感染與T2DM相關(guān)性的橫斷面研究結(jié)論一致,認(rèn)為HP感染與HbA1c水平無(wú)顯著相關(guān)性[17]。出現(xiàn)這一不同結(jié)果主要集中在T2DM患者上,可能是由于研究的樣本量較少且研究對(duì)象的選擇差異,檢測(cè)HP感染及HbA1c水平的方法不一致,以及影響T2DM患者HbA1c水平相關(guān)因素偏多不能排除等多種因素有關(guān)。
由此可見(jiàn)高水平的HbA1c水平可增加HP的易感性,是導(dǎo)致HP感染的危險(xiǎn)因素。DM患者與非DM人群相比HbA1c水平數(shù)值偏高,且高血糖水平可導(dǎo)致免疫力低下,白細(xì)胞的功能下降,使毛細(xì)血管及微血管血流不暢,促進(jìn)細(xì)菌繁殖,導(dǎo)致患者感染加重。因此臨床需重視DM患者的血糖控制。
4.2 HbA1c與HP根除的關(guān)系 HP主要存在于胃或十二指腸部位,HP感染與多種胃腸道疾病相關(guān),包括胃炎、胃腸潰瘍、胃癌和萎縮性胃炎等,是胃癌(gastric carcinoma, GC)已知的危險(xiǎn)因素,已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根除HP可有效預(yù)防感染帶來(lái)的相關(guān)疾病,恢復(fù)微生物多樣性和平衡生態(tài),從而改善整體的健康狀況,并且可以改善DM患者的預(yù)后。
4.2.1 T1DM患者的HbA1c與HP根除 關(guān)于T1DM患者與HP根除率的關(guān)系存在著分歧,GASBARRINI [18]在一項(xiàng)包含31例T1DM患者和50例消化不良患者的研究中認(rèn)為T(mén)1DM可導(dǎo)致HP根除率降低。而CANDELLI [19]一項(xiàng)包含58例試驗(yàn)者的研究中指出在T1DM組和消化不良組患者中HP根除率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且這些研究并沒(méi)有關(guān)注T1DM患者與消化不良組的HbA1c水平,所以仍需要更多研究來(lái)具體分析二者之間的關(guān)聯(lián)與影響因素。
4.2.2 T2DM患者的HbA1c與HP根除 張芝華等[20]的前瞻性研究中,對(duì)T2DM患者進(jìn)行為期14 d的HP根治療法,發(fā)現(xiàn)T2DM組根治率遠(yuǎn)低于非DM病組,這表示HP根除成功率較非DM患者比較明顯減低。ATASEVEN等[21]發(fā)現(xiàn)HP的根除率與是否患T2DM有關(guān),納入815例T2DM患者和412例非DM患者的研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者HP根除率與非DM患者比較,分別為56.3%(95%CI值:46.2~65.4),79.3%(95%CI值:68.1~91.3)。宋欣[22]的研究分析提示T2DM患者和非DM患者相比HP根除失敗的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR值=2.59,95%CI值:1.82~3.70)。由此可見(jiàn)HP根除是否成功與DM有密切關(guān)聯(lián),李福冬[23]的研究中納入45例患者接受抗HP治療及隨訪,發(fā)現(xiàn)高HbA1c水平為T(mén)2DM患者的HP根除失敗的危險(xiǎn)因素(OR值=4.730,95%CI值:1.670~13.399,P<0.05)。T2DM患者HbA1c水平控制不佳,可能為HP根除失敗的一個(gè)重要因素。以上研究可以證實(shí)T2DM會(huì)影響HP的根除率,加強(qiáng)對(duì)T2DM患者的HbA1c控制管理也有助于根除HP感染,阻止消化道及相關(guān)疾病的發(fā)生,促進(jìn)胃部健康。同時(shí)根除HP后,也應(yīng)注意預(yù)防DM患者HP再感染。
4.3 HbA1c與HP再感染 HP再感染是復(fù)發(fā)的一種形式,主要是指成功根除HP后又被新的菌株感染。有研究表明,全球HP的年再感染率為4.3%,發(fā)展中國(guó)家的HP感染率(13%)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家(2.7%) [24],HP再感染會(huì)使之前根除治療所帶來(lái)的好處消失,增加患相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn),危害人類(lèi)的身心健康。因此,臨床必須采取積極的手段預(yù)防HP再感染的發(fā)生。有研究表明DM患者的HP再感染率較普通人偏高,其中HbA1c水平控制不佳的DM患者更易導(dǎo)致HP根除治療后再感染[25]。
4.3.1 T1MD患者的HbA1c和HP再感染 CANDELLI [26]進(jìn)行了一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年的對(duì)照實(shí)驗(yàn),共收入了69例T1MD患者與99例健康研究對(duì)象作為對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)T1MD患者的再感染率高于對(duì)照組,這表明T1MD患者可能更易發(fā)生HP再感染,由此進(jìn)行了進(jìn)一步關(guān)于HbA1c的研究發(fā)現(xiàn)有癥狀與無(wú)癥狀T1MD患者3年后的HbA1c水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;并且在54例HP檢測(cè)始終呈陰性的T1MD患者中,入組時(shí)和隨訪3年后的HbA1c水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外,在17例HP再感染患者中,HbA1c水平在入組時(shí)和隨訪后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此不考慮HbA1c水平為HP再感染的危險(xiǎn)因素。但此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有將T1MD患者接受HP根除治療后陰性組與再感染組的HbA1c水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。OJETTI等[27]進(jìn)行一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)T1MD患者的HP再感染發(fā)生率比對(duì)照組健康研究對(duì)象明顯更高,且在行根除治療的12個(gè)月后,與未感染HP的T1MD患者相比,再次感染患者的胰島素需求和HbA1c水平均更高。結(jié)合以上2種研究結(jié)果顯示,與無(wú)DM人群比,有T1MD患者HP根除后再感染的概率較高,而且HbA1c水平高是導(dǎo)致T1MD患者再感染的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。
4.3.2 T2MD患者的HbA1c和HP再感染 田利華等[28]的一項(xiàng)關(guān)于T2DM患者HP再感染因素分析研究顯示HbA1c水平高是T2DM患者HP再感染的危險(xiǎn)因素(OR值=1.293,95%CI值:1.011~1.518)。另一項(xiàng)研究選取經(jīng)13C尿素呼氣試驗(yàn)HP陽(yáng)性的T2DM患者110例,均給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗HP治療,在停藥4周復(fù)查將陰性者98例納入隨訪研究對(duì)象,1年后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)T2MD患者HP的再感染率為23.47%,將HP陰性組和再感染組的HbA1c水平進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)再感染患者的HbA1c水平較高,這提示HbA1c水平高與HP再感染存在相關(guān)性[29]。朱琳等[30]納入132例經(jīng)13C尿素呼氣試驗(yàn)HP陽(yáng)性的T2MD患者作為研究對(duì)象,并在停藥6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪,停藥6個(gè)月時(shí)復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)HP陽(yáng)性14例,陰性
118例,HP復(fù)發(fā)率10.61%(14/132);對(duì)118例陰性患者繼續(xù)隨訪,停藥12個(gè)月時(shí),排除拒絕隨訪的4例,HP陽(yáng)性15例,陰性99例,HP復(fù)發(fā)率13.16%(15/114),且研究結(jié)果顯示HP再感染的患者血糖控制不佳,這提示若T2MD患者的HbA1c水平控制較差,即使成功根除HP后,也可導(dǎo)致再感染的發(fā)生。
這說(shuō)明DM患者再次感染HP的風(fēng)險(xiǎn)較普通人高,且高HbA1c水平的DM患者更易發(fā)生HP再感染。而HP再感染不僅會(huì)加重消化道疾病的癥狀比如腹痛、腹瀉、噯氣等,也會(huì)導(dǎo)致其他人交叉感染,且再感染再次治療也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)壓力和心理負(fù)擔(dān),再感染治療過(guò)程可能更加復(fù)雜漫長(zhǎng),容易產(chǎn)生抗生素耐藥,使再次根除更加困難。因此DM患者應(yīng)更加注意HbA1c水平,降低HP再感染的風(fēng)險(xiǎn)。
5 小結(jié)與展望
HbA1c水平對(duì)于DM的診斷和預(yù)后非常重要,且與HP感染及根除一定的相關(guān)性,且對(duì)DM患者HP感染、根除和再感染也有影響。本文旨在為臨床上DM患者的HP的預(yù)防和治療及血糖控制的必要性提供可靠的理論依據(jù),但在其中關(guān)于T1MD患者的HbA1c水平與HP的研究數(shù)量較少,導(dǎo)致結(jié)果可能不準(zhǔn)確,需要更多大規(guī)模、多中心、前瞻性的隊(duì)列研究,以及更深入的基礎(chǔ)研究,來(lái)證明兩者是否存在關(guān)聯(lián)。同時(shí)也應(yīng)探索更多有關(guān)DM患者根除HP及降低HbA1c水平方案的相關(guān)研究,為臨床工作提供更多的依據(jù)與手段。
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作者簡(jiǎn)介:賈琳,碩士研究生,醫(yī)師,研究方向:消化內(nèi)科學(xué)。
通信作者:劉一品,博士研究生,主任醫(yī)師,研究方向:消化內(nèi)科學(xué)。E-mail:yipinliu@163.net