【摘要】 目的：探討熊去氧膽酸膠囊聯(lián)合單孔腹腔鏡手術治療老年結石性膽囊炎的效果。方法：選取2021年5月—2023年5月福建省老年醫(yī)院收治的108例老年結石性膽囊炎患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各54例。對照組予以單孔腹腔鏡手術治療，試驗組予以單孔腹腔鏡手術+熊去氧膽酸膠囊治療。觀察比較兩組療效、炎癥因子[白細胞介素-6（IL-6）、髓過氧化物酶（MPO）、C反應蛋白（CRP）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）]、免疫功能指標[免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）]及并發(fā)癥發(fā)生情況。結果：術后1個月，兩組IL-6、MPO、CRP、HMGB1均低于術前，且試驗組均低于對照組，兩組IgA、IgG、IgM均高于術前，且試驗組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：老年結石性膽囊炎患者行單孔腹腔鏡手術后予以熊去氧膽酸膠囊口服治療，可抑制炎癥因子生成，增強機體免疫防御功能，增益療效，有利于減少手術并發(fā)癥的發(fā)生。

【關鍵詞】 結石性膽囊炎 老年 單孔腹腔鏡手術 熊去氧膽酸膠囊 炎癥因子 免疫功能

Effect of Ursodeoxycholic Acid Capsules Combined with Laparoendoscopic Single-site Surgery in the Treatment of Elderly Calculous Cholecystitis/HUANG Longkai， ZHU Changhua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： -120

[Abstract] Objective： To explore the efficacy of Ursodeoxycholic Acid Capsules combined with laparoendoscopic single-site surgery in the treatment of elderly patients with calculous cholecystitis. Method： A total of 108 elderly patients with calculous cholecystitis admitted to Fujian Provincial Geriatric Hospital from May 2021 to May 2023 were selected as the study objects， and they were divided into control group and experimental group by random number table method， with 54 cases in each group. The control group was treated with laparoendoscopic single-site surgery， and the experimental group was treated with laparoendoscopic single-site surgery + Ursodeoxycholic Acid Capsules. The therapeutic effect， inflammatory factors [interleukin-6 （IL-6）， myeloperoxidase （MPO）， C reactive protein （CRP）， high mobility group protein B1 （HMGB1）]， immune function indicators [immunoglobulin A （IgA）， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin M （IgM）] and complications of two groups were observed and compared. Result： One month after surgery， IL-6， MPO， CRP， HMGB1 in two groups were lower than those before surgery， and the those in experimental group were lower than those in the control group， IgA， IgG， IgM in two groups were higher than those before surgery， and those in the experimental group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of experimental group was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The complication rate of experimental group was lower than that of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： After laparoendoscopic single-site surgery for the treatment of elderly patients with calculous cholecystitis， oral treatment with Ursodeoxycholic Acid Capsules can inhibit the generation of inflammatory factors， enhance the body's immune defense function， enhance therapeutic efficacy， and combined with drug therapy can reduce the occurrence of surgical complications.

[Key words] Calculous cholecystitis Elderly Laparoendoscopic single-site surgery Ursodeoxycholic Acid Capsules Inflammatory factors Immunologic function

First-author's address： Department of Hepatobiliary and Pancreatic Hernia， Fujian Provincial Geriatric Hospital， Fuzhou 350000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.026

膽囊結石嵌頓致膽汁排出障礙而使膽囊局部發(fā)生炎癥反應，稱為結石性膽囊炎[1]。近年來，人們生活水平提升，高脂肪、高膽固醇飲食已經(jīng)成為生活常態(tài)，這使得結石性膽囊炎患病率逐年上升[2]?？垢腥?、解痙止痛是藥物治療結石性膽囊炎的主要措施，病程短且膽固醇性結石者可嘗試使用某些藥物進行溶石治療，熊去氧膽酸有調節(jié)膽固醇代謝的作用，是治療膽固醇結石的常用藥[3]。然而，膽囊大結石或非膽固醇結石難以通過藥物溶解，隨著病程延長，結石逐漸增大，易引起膽汁淤積，加重膽囊炎癥，導致患者腹痛、惡心等癥狀反復發(fā)作，甚至造成膽囊萎縮，誘發(fā)癌變風險[4-5]。因此，臨床醫(yī)師建議病情較重的結石性膽囊炎患者實施手術治療。單孔腹腔鏡手術是新興的一種手術技術，相較于傳統(tǒng)多孔腹腔鏡手術，其創(chuàng)傷更小、創(chuàng)面更為隱匿，且其對胃腸擾動更小，術后胃腸道功能恢復時間更短，近年來該術式逐漸應用膽囊疾病治療[6]。但手術勢必會損傷機體，易引起術后并發(fā)癥，且切除膽囊過程中，可能有小結石進入膽管內(nèi)，術后仍有復發(fā)風險，建議聯(lián)合藥物以鞏固療效[7]。臨床缺少單孔腹腔鏡手術結合熊去氧膽酸膠囊療法對結石性膽囊炎治療效果的明確報道，基于此，本次抽取108例老年結石性膽囊炎患者進行前瞻性對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年5月—2023年5月福建省老年醫(yī)院收治的108例結石性膽囊炎老年患者為研究對象。納入標準：臨床診斷標準參照文獻[8]《膽囊良性疾病治療決策的專家共識（2011版）》；經(jīng)血常規(guī)檢查、血清膽紅素測定及影像學檢查等確診；年齡≥60歲。排除標準：合并膽源性胰腺疾?。缓喜⒕S生素K缺乏癥等凝血功能障礙性疾?。缓喜⒏嗡ソ叩戎匾鞴俟δ懿蝗?；膽囊重度萎縮，或存在膽囊癌；身體狀況差，難以耐受手術；既往有腹部手術史；對本研究所用藥物過敏。以隨機數(shù)字表法將患者分對照組和試驗組，各54例。本研究經(jīng)過福建省老年醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

對照組予以單孔腹腔鏡手術治療，操作如下：術前利用影像學技術確定結石位置、大小、數(shù)目等，以及膽囊炎癥程度、與周圍組織粘連情況等，行全身麻醉，將患者擺放呈大字半臥位，于臍上緣做弧形切口，長度為1.5～2.0 cm，切開皮下組織，游離皮瓣，置入1 cm戳卡，充入二氧化碳氣體，待氣腹壓力達到12～14 mmHg后維持。將患者體位轉換為頭高腳底位，并抬高右側，置入腹腔鏡，探查腹腔情況，于1 cm戳卡上方左右兩側另置入一戳卡（0.5 cm），將主操作器械置入右側戳卡，將長抓鉗置入左側戳卡，在腹腔鏡下逐個解剖膽囊三角、膽囊血管、膽囊管，用電鉤以順逆結合手法游離膽囊，電凝止血，再次探查腹腔，確認無膽漏及明顯出血后，撤去氣腹，留置引流管，逐層縫合切口。

試驗組在對照組基礎上加用熊去氧膽酸膠囊（生產(chǎn)廠家：Losan Pharma GmbH，注冊證號：H20181059，規(guī)格：250 mg），睡前口服10 mg/（kg·d），持續(xù)用藥1個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）炎癥因子：分別于術前、術后1個月，采集患者空腹靜脈血3 mL，采用CA-2000型全自動酶標儀（吉械注準20142400146，長春光機醫(yī)療儀器有限公司生產(chǎn)）檢測白細胞介素-6（IL-6，正常范圍1～5 pg/mL）、髓過氧化物酶（MPO，正常范圍0～100 ng/mL）、C反應蛋白（CRP，正常范圍0～5 mg/L）；高遷移率族蛋白B1（HMGB1，正常范圍1～10 ng/mL）。（2）免疫功能：分別于術前、術后1個月，采集患者空腹靜脈血，采用HH6003型放射免疫分析儀（京械注準20172331125，北京核海高技術有限公司生產(chǎn)）進行免疫球蛋白A（IgA，正常范圍0.7～3.8 g/L）；免疫球蛋白G（IgG，正常范圍7.0～17.0 g/L）；免疫球蛋白M（IgM，正常范圍0.6～2.5 g/L）。（3）療效：患者惡心、腹痛等癥狀完全消失，無繼發(fā)疼痛等后遺癥出現(xiàn)，且肝功檢查未見異常為顯效；患者臨床癥狀減輕，存在輕微后遺癥，但不影響生活、工作，肝功能指標改善為有效；未達到有效標準，或者需要二次手術為無效?？傆行?顯效率+有效率。（4）并發(fā)癥發(fā)生率：統(tǒng)計兩組感染、膽源性腹痛、消化功能紊亂等相關并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組中男37例，女17例；年齡62～83歲，平均（73.08±5.64）歲；病程1～16個月，平均（9.32±4.45）個月。試驗組中男36例，女18例；年齡61～84歲，平均（73.57±5.93）歲；病程1～14個月，平均（8.95±4.07）個月。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。

2.2 兩組術前、術后1個月炎癥因子比較

術前，兩組炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；術后1個月，兩組各項炎癥因子指標均低于術前，且試驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組術前、術后1個月免疫功能指標比較

術前，兩組免疫功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；術后1個月，兩組各項免疫功能指標均高于術前，且試驗組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療效果比較

對照組治療總有效率為87.04%，低于試驗組的98.15%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.860，P=0.027），見表3。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

對照組并發(fā)癥發(fā)生率為16.67%，高于試驗組的3.70%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.960，P=0.026），見表4。

3 討論

目前，外科治療結石性膽囊炎首選腹腔鏡手術[9]，臨床仍以多孔操作為主，但老年患者往往合并有多種基礎性疾病，耐受性相對較差，多孔腹腔鏡手術需要在患者腹部做多個切口，其增加了手術創(chuàng)傷，可能會增加感染、出血、氣腫等并發(fā)癥發(fā)生風險[10]。單孔腹腔鏡手術僅需做一個小切口，大大減少了身體創(chuàng)傷，特別是對于合并有基礎性疾病的老年患者，單孔腹腔鏡技術為患者創(chuàng)造了手術治療機會，其在雙視（直視、屏視）下進行，醫(yī)生能清晰觀察腹腔內(nèi)病變情況，在手術過程中能精準把握各細節(jié)，減少誤傷、并發(fā)癥風險，提高手術的安全性[11-12]。此外，單孔腹腔鏡手術能減少對胃腸功能的影響，小創(chuàng)傷能讓患者術后更早飲食、運動，有助于術后身體功能恢復。

多項研究表明，炎癥反應及免疫功能異常在結石性膽囊炎發(fā)病機制中有著重要的作用[13-14]。結石壓迫、刺激膽囊壁或細菌感染膽囊局部均會引起不同程度炎癥反應，并激活免疫細胞（巨噬細胞、中性粒細胞等），促進IL-6、MPO等炎癥因子釋放，進一步加重炎癥反應，導致組織損傷加劇[15]；結石引起的代謝異常及炎癥反應會抑制免疫系統(tǒng)功能，一方面代謝異常引起的內(nèi)環(huán)境紊亂，會限制免疫細胞能量供應，進而影響免疫細胞生理狀態(tài)，導致其對外來病原體識別、清除能力降低，另一方面過度炎癥反應會消耗大量免疫細胞，并阻滯免疫細胞間信號傳遞，從而降低免疫系統(tǒng)整體功能[16]。單孔腹腔鏡手術切除了膽囊，有效清除膽囊內(nèi)結石，但其對結石引起的炎癥反應的作用是非常有限的，膽囊區(qū)域存在的炎癥反應是導致結石復發(fā)的重要原因，故單孔腹腔鏡術后仍有復發(fā)風險。再者，老年患者身體素質差，手術創(chuàng)傷會促進炎癥因子釋放，進一步削弱免疫功能，延緩患者術后恢復速度。葉錫銀等[17]建議手術治療膽囊結石合并膽總管結石后配合使用藥物治療，其推薦使用熊去氧膽酸膠囊，指出該藥通過提高膽汁酸濃度發(fā)揮防石、溶石作用。

本次研究中，觀察組術后1個月各炎癥因子、免疫功能指標水平均明顯較對照組優(yōu)，提示內(nèi)外科聯(lián)合療法更利于緩解膽囊炎癥反應，增強機體免疫功能。其中，炎癥因子IL-6由多種細胞分泌，當膽囊發(fā)生炎癥反應時，IL-6水平會急劇上升；CRP為急相蛋白，其水平高低與膽囊炎病情嚴重程度成正比，高水平IL-6會促進CRP合成，IL-6、CRP是臨床常見的炎癥因子。MPO、HMGB1是新穎的炎癥因子，MPO是組成中性粒細胞的主要成分，膽囊炎的發(fā)生會使中性粒細胞聚集于炎癥部位，促進MPO等釋放，加劇炎癥反應；HMGB1是核內(nèi)非組蛋白，當細胞損傷或應激時，該因子會釋放至細胞外，招募、激活炎癥細胞，使得炎癥范圍擴大[18]。為了避免手術創(chuàng)傷干擾醫(yī)師觀察疾病本身引起的炎癥反應、免疫抑制變化情況，本次在患者單孔腹腔鏡手術后1個月進行評估，此時段患者身體基本從手術創(chuàng)傷中恢復，若患者炎癥因子仍保持高水平，免疫功能指標仍保持低水平，表示結石性膽囊炎引起的炎癥反應仍然存在，需要進一步治療。觀察組術后1個月實驗室檢查各指標改善更佳，且治療總有效率較對照組更高，這主要是因為：（1）熊去氧膽酸膠囊能抑制巨噬細胞表面受體表達，減少巨噬細胞激活，從而抑制炎癥介質釋放，且該藥能清除自由基，避免細胞受氧化應激損害，這有助于維持細胞結構及功能的完成性，減輕炎癥反應。（2）有研究表明，熊去氧膽酸膠囊能刺激B細胞增殖、分化，調節(jié)Th1/Th2細胞因子平衡，增強體液免疫功能，間接促進免疫球蛋白生成，從而提高機體免疫防御功能[19]。（3）膽囊切除會影響膽汁儲存、濃縮等功能，易引起膽汁淤積，熊去氧膽酸膠囊能減少膽汁中膽固醇沉積，解除膽汁排出障礙，且該藥能清除內(nèi)毒素等物質，避免內(nèi)毒素被吸收進入血液中損害膽道系統(tǒng)，其也能將膽管內(nèi)殘留的微小膽固醇結石溶解，從而增益療效，促進膽石癥癥狀消退[20]。試驗組術后并發(fā)癥發(fā)生率較對照組更低，分析原因為：（1）免疫功能低下是術后感染的獨立危險因素，加用熊去氧膽酸膠囊有利于提升機體免疫能力，故試驗組感染率更低。（2）膽源性腹痛、消化功能紊亂是膽囊切除術后常見的并發(fā)癥，均因膽汁排泄不暢所致，熊去氧膽酸膠囊能改善膽汁分泌、排出，降低膽道內(nèi)壓力，促進食物消化、吸收，從而緩解腹痛、消化不良等癥。

綜上，單孔腹腔鏡手術聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊能減輕結石性膽囊炎引起的炎癥反應，促進患者免疫功能恢復，提高治療效果，且加用藥物療法能降低手術并發(fā)癥發(fā)生風險。然而，本次研究由于樣本數(shù)量少、觀察時間短，未能掌握患者遠期復發(fā)及遠期并發(fā)癥發(fā)生情況，未來仍需實施長期大規(guī)模試驗進行驗證。

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（本文編輯：馬嬌）