[摘要]目的分析臺州市非結(jié)核分枝桿菌肺?。╪ontuberculousmycobacterialpulmonarydisease，NTM-PD）患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素，為NTM-PD的管理和診治提供參考依據(jù)。方法回顧性分析于2016年1月至2021年12月在浙江省臺州醫(yī)院確診的167例NTM-PD患者的臨床特征。比較分析83例鳥分枝桿菌復(fù)合群肺?。∕ycobacteriumaviumcomplexpulmonarydisease，MAC-PD）患者治愈組和失敗組在臨床特征上的差異。結(jié)果167例NTM-PD患者中檢測到的主要為MAC-PD，占94.6%，其中88例得到治療，治愈率47.7%。與治愈組比較，失敗組患者在體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）≤18.5kg/m2、抗酸涂片陽性、合并結(jié)核病史、有纖維空洞和未規(guī)范治療等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論臺州市NTM-PD患者以MAC-PD最為常見，BMI≤18.5kg/m2、抗酸涂片陽性、合并結(jié)核病史、有纖維空洞和未規(guī)范治療的MAC-PD患者的治療難度更大。

[關(guān)鍵詞]非結(jié)核分枝桿菌；非結(jié)核分枝桿菌肺病；鳥分枝桿菌復(fù)合群肺??；治療轉(zhuǎn)歸；不良反應(yīng)

[中圖分類號]R446[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.004

Analysesonclinicalcharacteristicsandrelatedfactorsoftreatmentoutcomesinpatientswithnontuberculousmycobacterialpulmonarydisease

ZHOUQiuju，HUANGXiaofen，CAIYingying

DepartmentofClinicalLaboratory，TaizhouHospitalofZhejiangProvince，Taizhou318050，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveByanalyzingtheclinicalcharacteristicsandrelatedfactorsoftreatmentoutcomesinpatientswithnontuberculousmycobacterialpulmonarydisease（NTM-PD）inTaizhou，thisstudyprovidedreferenceforthemanagement，diagnosisandtreatmentofNTM-PD.MethodsClinicalcharacteristicsof167patientswithNTM-PDisolatedinTaizhouHospitalofZhejiangProvincefromJanuary2016toDecember2021wereretrospectivelyanalyzed.Thedifferencesinclinicalcharacteristicswerecomparedbetweencuredgroupandfailedgroupof83caseswithMycobacteriumaviumcomplexpulmonarydisease（MAC-PD）.ResultsMAC-PDwasthemostcommonspeciesamongthe167casesofNTM-PD，accountingfor94.6%，88patientsweretreated.Thecureratewas47.7%.Comparedwithcuredgroup，thepatientsinfailedgrouphadstatisticaldifferencesinbodymassindex（BMI）≤18.5kg/m2，acid-fastbacillismear-positive，combinedwithpreviouspulmonarytuberculosis，imagingwithfibrous-cavernoustypeandunstandardizedmedication（P<0.05）.ConclusionMAC-PDisthemostcommonamongNTM-PDpatientsinTaizhou.BMI≤18.5kg/m2，acid-fastbacillismear-positive，combinedwithpreviouspulmonarytuberculosis，imagingwithfibrous-cavernoustypeandunstandardizedmedicationofMAC-PDweremoredifficulttotreat.

[Keywords]Nontuberculousmycobacteria;Nontuberculousmycobacterialpulmonarydisease;Mycobacteriumaviumcomplexpulmonarydisease;Treatmentoutcomes;Adversereaction

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculousmycobacteria，NTM）指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌外的其他分枝桿菌，大部分為寄生菌，僅少部分對人體致病，屬條件致病菌[1]。臨床上致病的常以鳥分枝桿菌復(fù)合群（Mycobacteriumaviumcomplex，MAC）、堪薩斯分枝桿菌和膿腫分枝桿菌復(fù)合群為主[1]。MAC主要由胞內(nèi)分枝桿菌和鳥分枝桿菌組成。NTM可引起肺部和肺外感染，以肺部感染最常見，占80%左右[1-2]。NTM感染肺部所致疾病稱非結(jié)核分枝桿菌肺?。╪ontuberculousmycobacterialpulmonarydisease，NTM-PD），MAC感染肺部所致疾病稱鳥分枝桿菌復(fù)合群肺病（Mycobacteriumaviumcomplexpulmonarydisease，MAC-PD）。2007年美國胸科學(xué)會/美國傳染病學(xué)會（AmericanThoracicSociety/InfectiousDiseaseSocietyofAmerica，ATS/IDSA）提供的NTM-PD診斷標(biāo)準(zhǔn)需要同時(shí)滿足臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[3]。符合NTM-PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不一定意味著需要進(jìn)行治療，治療與否是基于對患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處進(jìn)行評估后再作出決定。當(dāng)抗酸桿菌涂片陽性和（或）影像學(xué)有空洞的情況下，建議開啟治療而不是觀察等待[4]。體質(zhì)量指數(shù)、年齡、空洞、紅細(xì)胞沉降率、性別（bodymassindex，age，cavity，erythrocytesedimentationrate，sex，BACES）評分4～5分的患者應(yīng)立即啟動治療[5]。對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MAC-PD患者推薦使用利福平、乙胺丁醇和克拉霉素或阿奇霉素組成的聯(lián)合用藥，治療周期應(yīng)在痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后至少持續(xù)12個月[3-4]。NTM-PD的治療周期長，多藥聯(lián)合使用藥物不良反應(yīng)大，患者依從性差，給NTM-PD的治療帶來巨大挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析2016年1月至2021年12月在浙江省臺州醫(yī)院確診的NTM-PD患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素，為NTM-PD的管理和診治提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

回顧分析浙江省臺州醫(yī)院2016年1月至2021年12月分離培養(yǎng)檢測到的697株NTM，排除重復(fù)分離、混合感染、臨床數(shù)據(jù)缺失的菌株，剩余215株NTM臨床分離株，根據(jù)2007年ATS/IDSA提供的NTM-PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]確定167例NTM-PD患者，并對首次確診為NTM-PD患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素進(jìn)行分析，見圖1。

1.2試劑和儀器

結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)所需的BACTECMGIT960全自動分枝桿菌培養(yǎng)監(jiān)測儀和試劑均購自于美國BD公司。分枝桿菌核酸檢測試劑盒和配套儀器購自博奧生物有限公司。

1.3方法

按說明書進(jìn)行NTM培養(yǎng)鑒定，分離株報(bào)告陽性后，首先進(jìn)行抗酸染色，抗酸染色陽性的用DNA微陣列芯片法進(jìn)行分枝桿菌菌種鑒定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。將χ2檢驗(yàn)中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1NTM-PD的臨床特征

本研究納入的167例NTM-PD患者男女構(gòu)成比相近，年齡>60歲占比78.4%。菌種分布為胞內(nèi)分枝桿菌（85.0%）、鳥分枝桿菌（9.6%）、膿腫分枝桿菌復(fù)合群（2.4%）、堪薩斯分枝桿菌（2.4%）和蟾蜍分枝桿菌（0.6%），其中以胞內(nèi)分枝桿菌為主，占85.0%，MAC最為常見，占94.6%?？顾嵬科栃哉急?9.5%。臨床癥狀常表現(xiàn)為咳嗽/咳痰、呼吸困難和咯血，其中咳嗽/咳痰占比89.8%。NTM-PD常合并有結(jié)核病史、支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺疾病。影像學(xué)特征分為兩大類：纖維空洞型和結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型。本研究中88例患者得到治療，其中55例得到規(guī)范治療，29例出現(xiàn)不良反應(yīng)，治愈率47.7%，治療失敗主要因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)而中斷用藥或不規(guī)律用藥，見表1。

2.2MAC-PD患者治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素分析

88例得到治療的NTM-PD患者中，胞內(nèi)分枝桿菌72例，鳥分枝桿菌11例，堪薩斯分枝桿菌3例，膿腫分枝桿菌復(fù)合群1例，蟾蜍分枝桿菌1例；MAC共83例。在83例MAC-PD患者中，治愈組39例，失敗組44例，治愈率47.0%。與治愈組相比較，失敗組患者在男性、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）≤18.5kg/m2、年齡>60歲、有吸煙或吸煙史、紅細(xì)胞沉降率>50mm/h、白蛋白≤35g/L、抗酸涂片陽性、合并有結(jié)核病史、合并肺曲霉菌病、影像學(xué)有纖維空洞、未規(guī)范用藥和未使用阿米卡星注射等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。將χ2檢驗(yàn)中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI≤18.5kg/m2、抗酸涂片陽性、合并肺結(jié)核、有纖維空洞和未規(guī)范治療是MAC-PD治療失敗的危險(xiǎn)因素，見表3。

3討論

NTM的致病性因菌種而異，臨床樣本中分離出的MAC、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌和蟾蜍分枝桿菌等致病的可能性大，而戈登分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌和土分枝桿菌等一般不致病或致病性弱，分離出的菌株可能為污染或短暫的定植[4]。本研究中菌種分布依次為胞內(nèi)分枝桿菌142株、鳥分枝桿菌16株，膿腫分枝桿菌復(fù)合群4株，堪薩斯分枝桿菌4株和蟾蜍分枝桿菌1株，而9株戈登分枝桿菌、5株土分枝桿菌、3株偶發(fā)分枝桿菌因不符合ATS/IDSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)而被排除，這也與浙江省疾病預(yù)防控制中心[6]、臺州市疾病預(yù)防控制中心[7]所報(bào)告的菌種分布基本一致。NTM-PD患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難和咯血，常合并有既往肺結(jié)核病史、支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺疾病，與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[8-9]。

NTM肺病治愈是指完成抗NTM治療療程，且同時(shí)滿足細(xì)菌學(xué)治愈和臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。治療失敗是指抗分枝桿菌治療≥12個月、細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)培養(yǎng)同一種NTM2次及以上陽性或培養(yǎng)一直不能陰轉(zhuǎn)者[1]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析報(bào)告，MAC-PD的5年全因死亡率為27%（95%CI：21.3%～37.8%），伴有纖維空洞或嚴(yán)重合并癥的患者預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。另一項(xiàng)為期10年的隊(duì)列研究中，NTM-PD患者在31個月的平均隨訪期間，37.6%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，35.3%的患者治療結(jié)果不成功，主要原因是藥物不耐受[11]。一項(xiàng)超過3500例NTM-PD患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，只有9.2%的歐洲國家患者和41.9%的日本患者接受6個月以上的治療[12]。由于治療周期長，藥物不良反應(yīng)大，患者依從性差，NTM-PD患者的治療結(jié)果并不理想，治愈率為60%～82%[13]。本研究中MAC-PD的治愈率只有47.0%，主要原因是患者發(fā)生不良反應(yīng)而中斷用藥或不規(guī)范用藥，次要原因是2019年前臨床醫(yī)生對NTM-PD的認(rèn)識不深，造成誤診或漏診，延誤治療。本研究中治愈組和失敗組患者在男性、BMI≤18.5kg/m2、年齡>60歲、有吸煙或吸煙史、紅細(xì)胞沉降率>50mm/h、白蛋白≤35g/L、抗酸涂片陽性、合并既往結(jié)核病史、合并肺曲霉菌病、影像學(xué)有纖維空洞、未規(guī)范用藥和未使用阿米卡星注射等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BMI≤18.5kg/m2、抗酸涂片陽性、合并結(jié)核病史、有纖維空洞和未規(guī)范治療的MAC-PD在治療上更為困難，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果部分相符[14-15]。在確診MAC-PD的治療初期2～3個月，注射阿米卡星有利于治療轉(zhuǎn)歸[16]。

本研究具有一定的局限性。首先，只分析一家醫(yī)院的數(shù)據(jù)；其次，本研究為回顧性分析，臨床數(shù)據(jù)缺失較多，研究結(jié)果可能存在偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)BMI≤18.5kg/m2、抗酸涂片陽性、合并結(jié)核病史、有纖維空洞和未規(guī)范治療是MAC-PD治療失敗的危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)生在決策治療前要綜合評估以作出準(zhǔn)確判斷。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2021，43（11）：918–946.

[2] DALEYCL，WINTHROPKL.Mycobacteriumaviumcomplex：Addressinggapsindiagnosisandmanagement[J].JInfectDis，2020，222（Suppl4）：S199–S211.

[3] GRIFFITHDE，AKSAMITT，BROWN-ELLIOTTBA，etal.AnofficialATS/IDSAstatement：Diagnosis，treatment，andpreventionofnontuberculousmycobacterialdiseases[J].AmJRespirCritCareMed，2007，175（4）：367–416.

[4] DALEYCL，IACCARINOJM，LANGEC，etal.Treatmentofnontuberculousmycobacterialpulmonarydisease：AnofficialATS/ERS/ESCMID/IDSAclinicalpracticeguideline[J].EurRespirJ，2020，56（1）：2000535.

[5] KimHJ，KwakN，HongH，etal.BACESscoreforpredictingmortalityinnontuberculousmycobacterialpulmonarydisease[J].AmJRespirCritCareMed，2021，203（2）：230–236.

[6] 朱業(yè)蕾，潘愛珍，周琳，等.浙江省非結(jié)核分枝桿菌流行狀況及耐藥性分析[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)，2021，33（1）：6–10.

[7] 陳喜凱，裘丹紅，沈偉偉，等.臺州市非結(jié)核分枝桿菌的菌種分布特征和流行狀況分析[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2023，33（5）：536–538.

[8] 廖小琴，林劍東，吳迪，等.鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病的臨床特征及影響治療效果因素分析[J].結(jié)核與肺部疾病雜志，2021，6（2）：120–124.

[9] 楊燕，曾誼.非結(jié)核分枝桿菌肺病170例回顧性分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2021，7（41）：1058–1062.

[10] DIELR，LIPMANM，HOEFSLOOTW.HighmortalityinpatientswithMycobacterium&nbsp;aviumcomplexlungdisease：Asystematicreview[J].BMCInfectDis，2018，18（1）：206.

[11] ALIBERTIS，SOTGIUG，CASTELLOTTIP，etal.Real-lifeevaluationofclinicaloutcomesinpatientsundergoingtreatmentfornon-tuberculousmycobacterialungdisease：Aten-yearcohortstudy[J].RespirMed，2020，164：105899.

[12] VANINGENJ，WAGNERD，GALLAGHERJ，etal.Pooradherencetomanagementguidelinesinnontuberculousmycobacterialpulmonarydiseases[J].EurRespirJ，2017，49（2）：1601855.

[13] FENGJY，CHENWC，CHENYY，etal.Clinicalrelevanceanddiagnosisofnontuberculousmycobacterialpulmonarydiseaseinpopulationsatrisk[J].JFormosMedAssoc，2020，119（Suppl1）：S23–S31.

[14] CHENGLP，CHENSH，LOUH，etal.Factorsassociatedwithtreatmentoutcomeinpatientswithnontuberculousmycobacterialpulmonarydisease：Alargepopulation-basedretrospectivecohortstudyinShanghai[J].TropMedInfectDis，2022，7（2）：27.

[15] TANY，DENGY，YANX，etal.NontuberculousmycobacterialpulmonarydiseaseandassociatedriskfactorsinChina：Aprospectivesurveillancestudy[J].JInfect，2021，83（1）：46–53.

[16] HAWORTHCS，BANKSJ，CAPSTICKT，etal.BritishThoracicSocietyguidelinesforthemanagementofnontuberculousmycobacterialpulmonarydisease（NTM-PD）[J].Thorax，2017，72（Suppl2）：ii1–ii64.

（收稿日期：2024–02–02）

（修回日期：2024–07–20）