家族性高膽固醇血癥（FH）是常見(jiàn)的孟德?tīng)栠z傳病之一，其主要的并發(fā)癥包括皮膚和肌腱的黃色瘤，冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）等，這些癥狀主要和血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高有關(guān)。FH已知的致病基因主要包括LDL受體（LDLR）、載脂蛋白B（APOB）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/kexin9型（PCSK9）和LDL受體銜接蛋白1（LDLRAP1）。其中，LDLR基因的突變是目前為止最常見(jiàn)的致病原因，會(huì)導(dǎo)致LDL分解代謝的中斷，從而提高血漿LDL-C水平。根據(jù)臨床表型，F(xiàn)H可分為雜合子FH（HeFH）和純合子FH（HoFH）兩種亞型。雜合子FH的血漿LDL-C是正常人的2～3倍，純合子FH血漿LDL-C是正常人的6～8倍。臨床上雜合子FH更常見(jiàn)。純合子FH患者的病情更嚴(yán)重，發(fā)病年齡也更早，常在30歲時(shí)死亡。

LDL受體（LDLR）是一種主要在肝臟和腎上腺皮質(zhì)中表達(dá)的跨膜糖蛋白，在膽固醇穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。肝臟細(xì)胞的LDL受體通過(guò)胞吞作用清除了循環(huán)系統(tǒng)中66%～80%的LDL，剩余的LDL不依賴于LDL受體的途徑清除。LDL受體的純合子或者雜合子突變降低了中等密度脂蛋白和LDL的內(nèi)吞效率，由于中等密度脂蛋白產(chǎn)生的多余的LDL以及肝臟清除效率的降低，最終導(dǎo)致血漿中LDL的累積。血漿中積累的膽固醇將通過(guò)非依賴于LDL受體的途徑清除，比如巨噬細(xì)胞或組織細(xì)胞內(nèi)吞氧化的LDL，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的發(fā)生。單核細(xì)胞浸入動(dòng)脈內(nèi)膜，內(nèi)吞氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞的增殖。最初，平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生足夠的膠原蛋白和基質(zhì)蛋白，在泡沫細(xì)胞上形成一個(gè)纖維帽。然而，由于泡沫細(xì)胞繼續(xù)內(nèi)吞氧化的低密度脂蛋白，它們最終通過(guò)纖維帽破裂進(jìn)入動(dòng)脈腔，并觸發(fā)血栓的形成，這是中風(fēng)和心肌梗死的常見(jiàn)原因。

LDLR基因定位在19號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)3帶，全長(zhǎng)45kb，有18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子。國(guó)際LDLR基因突變數(shù)據(jù)目前收錄了全球1668種突變，遍布整個(gè)LDLR基因。除了點(diǎn)突變還包括大片段的缺失和插入，以及由于轉(zhuǎn)座子元件Alu重復(fù)重組引起的LDLR基因的重排。這也為FH的診斷帶來(lái)了一定的困難，臨床診斷的FH患者中許多罕見(jiàn)的DNA突變不能稱為致病突變。目前，F(xiàn)H是嚴(yán)重缺乏診斷方法和治療手段的疾病，我國(guó)診斷率和治療率<1%，且大多數(shù)患者在出現(xiàn)心血管事件之后才被診斷，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間。FH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)依賴于先證者（指在對(duì)某個(gè)遺傳性狀進(jìn)行家系調(diào)查時(shí)，其家系中第一個(gè)被確診的那個(gè)人）的體征、早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）和家族史，但敏感性較低。臨床確診的FH患者基因檢測(cè)的陽(yáng)性率為60%～80%。對(duì)于疑似FH患者，常先采用荷蘭脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)（DLCN）診斷，再進(jìn)行基因診斷。

雖然大多數(shù)FH是由單基因?qū)е碌?，但是大約有20%～30%的FH是由多基因、環(huán)境或未知的單基因方式引起的。值得注意的是，無(wú)論是單基因還是多基因引起的高膽固醇血癥都會(huì)增加未來(lái)患CAD的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙、高血壓和糖尿病等環(huán)境因素是心血管疾病（CVD）較高的風(fēng)險(xiǎn)。脂蛋白（a）被發(fā)現(xiàn)是男性和女性FH患者CVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，脂蛋白（a）水平>50 mg/dl的患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)較高。

因?yàn)镕H主要亞型是常染色體顯性遺傳，雜合子患者的每一個(gè)后代都有50%的可能性遺傳致病的等位基因。未經(jīng)過(guò)治療男性患者在70歲時(shí)100%會(huì)發(fā)展成CAD，而女性在70歲時(shí)有75%的機(jī)會(huì)發(fā)展為CAD。早期發(fā)現(xiàn)和治療有助于降低與FH相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率?；蚝Y查為遺傳性疾病的診斷提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，有助于早期診斷、制定治療方案及預(yù)防不良事件的發(fā)生。治療方面，目前主要通過(guò)改善生活方式、藥物治療等方式維持血漿中膽固醇的正常水平來(lái)降低CAD的風(fēng)險(xiǎn)。