【摘要】糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）作為常見的不可逆性致盲性疾病，是最嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥之一。白細胞介素（IL）-6作為炎癥介質(zhì)，在炎癥和免疫反應中起著重要作用。IL-6是參與DR發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，越來越多的研究表明其在視網(wǎng)膜新生血管形成、血-視網(wǎng)膜屏障破壞等血管機制中起著重要作用。因此，研究IL-6在DR中的作用可能為其發(fā)病機制研究、病情進展監(jiān)測及有效靶向治療提供新思路。本研究對IL-6在DR中作用的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】白細胞介素-6；糖尿病視網(wǎng)膜病變；血管炎癥機制

【中圖分類號】R774.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.13.0128.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.13.042

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的慢性并發(fā)癥之一，以視網(wǎng)膜血管病變、毛細血管閉塞和黃斑區(qū)滲出性改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，其發(fā)病機制較復雜，涉及血管、神經(jīng)等[1]。白細胞介素（IL）-6通過其促炎作用增加血管滲漏和白細胞黏附分子表達，破壞血-視網(wǎng)膜屏障平衡，促進眼底新生血管的形成，促使DR病程進展。研究表明，IL-6在DR發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用[2]?；诖耍疚木虸L-6在DR中作用的研究進展進行綜述，現(xiàn)報道如下。

1 DR發(fā)病機制研究進展

DR是因長期高糖引起的視網(wǎng)膜局部微血管病理性改變，是DM微血管并發(fā)癥之一，早期可出現(xiàn)視力漸進性減退、視物模糊，嚴重者甚至會發(fā)生玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫離，晚期視力突然降低甚至喪失，其發(fā)病機制尚未完全清楚。有研究表明，炎癥、血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）破壞、氧化應激、神經(jīng)退行性變、繆勒氏（Muller）細胞和視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）的引流功能障礙等神經(jīng)退行性變都參與了DR的形成[3]。

1.1 血管機制

1.1.1 視網(wǎng)膜新生血管形成 多種因素引起DM患者視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，具體表現(xiàn)為生化代謝異常，如多元醇代謝、氧化應激增強，導致視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和神經(jīng)細胞損傷、凋亡[4]。上述損傷不僅導致微血栓形成，引起微循環(huán)障礙、視網(wǎng)膜供氧不足，還會繼發(fā)缺氧調(diào)節(jié)的生長因子表達增強，從而促進視網(wǎng)膜新生血管形成[5]；有研究顯示，慢性低度炎癥反應的發(fā)生會引發(fā)多種炎癥因子的釋放，如IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α和細胞間黏附分子-1等[6]。這些炎癥因子與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等生長因子共同促進病理性血管生成[6]。新生血管因其周細胞缺乏，故易破裂出血，導致玻璃體出血，甚至視網(wǎng)膜脫落的發(fā)生。

1.1.2 BRB破壞 BRB能保護視網(wǎng)膜免受血液中大分子和免疫細胞的侵害，主要由血-視網(wǎng)膜外屏障和血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障組成，包括內(nèi)皮細胞、周細胞和基底膜等。BRB主要由RPE細胞通過緊密連接形成屏障，由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞通過緊密連接組成，而高血糖、氧化應激和炎癥等因素均可導致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞損傷，導致屏障功能喪失。同時，BRB的破壞主要在于缺氧和通透性增高。視網(wǎng)膜缺氧時，內(nèi)皮細胞、周細胞和色素上皮細胞等均產(chǎn)生VEGF。VEGF的過度表達可引起蛋白激酶活化，誘導內(nèi)皮細胞增殖、滲出和遷移，增加視網(wǎng)膜毛細血管通透性，使血管壁增厚，導致血流受阻，破壞BRB[7]。VEGF還可以通過誘導緊密連接蛋白（ZO-1）磷酸化，引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，繼而破壞BRB作用[8]。此外，晚期糖基化終產(chǎn)物與其受體結(jié)合也可增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞通透性，導致血管滲漏和破壞BRB，甚至引起黃斑水腫和視網(wǎng)膜出血[9]。

1.2 神經(jīng)機制 DR的發(fā)生與神經(jīng)血管單元損害密切相關。神經(jīng)血管單元是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一個關鍵的組成部分，由多種細胞和結(jié)構(gòu)組成，主要包括神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞、血管周細胞、基底膜和細胞外基質(zhì)、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等[10]。血流障礙會導致視網(wǎng)膜神經(jīng)元缺血缺氧。氧化應激的發(fā)生促使細胞死亡、神經(jīng)退行性變，導致DM視網(wǎng)膜神經(jīng)元功能障礙和神經(jīng)節(jié)細胞損傷及死亡[4]。神經(jīng)元損傷會影響視網(wǎng)膜神經(jīng)信號傳導通路，進而導致視力降低。而當炎癥反應發(fā)生時，炎癥因子、內(nèi)皮細胞黏附分子、趨化因子等水平升高，視網(wǎng)膜中的星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、Muller細胞、色素上皮細胞等被激活，分泌炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生促炎細胞因子，加重細胞損傷和凋亡，導致神經(jīng)元功能障礙[6]。另外，血管緊張素Ⅱ水平升高，通過增加周細胞凋亡，導致周細胞丟失，進而破壞內(nèi)皮細胞-周細胞相互作用[11]。

2 IL-6在DR血管炎癥機制中的作用

IL-6是IL家族中的一員，是一種同時具有抗炎和促炎作用的細胞因子和多功能蛋白，可由多種細胞合成，如內(nèi)皮細胞、上皮細胞等，也可由RPE細胞合成并釋放，調(diào)節(jié)多種細胞類型的生長、分化，如刺激T淋巴細胞、B淋巴細胞增殖等，主要作用于炎癥調(diào)節(jié)，參與炎癥反應并在參與慢性眼部炎癥相關的病理過程[7， 12]。有研究經(jīng)Logistic回歸分析后認為，IL-6是影響老年DR程度的獨立危險因素，且兩者呈負相關[12]。

2.1 IL-6與炎癥反應機制 IL-6是一種重要的細胞因子，由固有免疫系統(tǒng)對損傷和感染的反應產(chǎn)生，主要來源于單核細胞和巨噬細胞，也可以由T淋巴細胞、B淋巴細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、系膜細胞等分泌，在視網(wǎng)膜中來源于神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞[13]。IL-6通過刺激其他促炎因子的產(chǎn)生或激活免疫細胞來促進炎癥。在炎癥反應中，IL-6的水平升高明顯早于其他細胞因子，且持續(xù)時間長，因而在臨床上IL-6常作為急性細菌感染早期檢測的生物標記物，可在2 h達高峰，其水平與感染的嚴重程度呈正相關，以此來評價感染嚴重程度。此外，IL-6還可用于判斷預后，當IL-6>1 000 μg/L時提示預后不良，監(jiān)測IL-6水平的動態(tài)變化也有助于揭示疾病的發(fā)生機制、進展過程和治療效果[13]。

2.2 IL-6與DR的血管炎癥機制 IL-6是細胞通訊的重要介質(zhì)，可被視網(wǎng)膜血管中的炎癥細胞（如色素上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等）活化后大量釋放，協(xié)調(diào)促炎和抗炎過程。視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞和色素上皮細胞共同組成BRB，維持視網(wǎng)膜組織的完整性[14]。在炎癥初期，視網(wǎng)膜血管可溶性細胞間黏附分子水平升高，導致血管通透性增加，從而促進機體炎癥反應[15]。有研究表明，IL-6誘導的信號傳導是通過IL-6與IL-6受體α（IL -6Rα）結(jié)合，再與信號轉(zhuǎn)導受體亞基糖蛋白130（gp130）結(jié)合而啟動[16]。該活性受體復合物通過信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄通路激活因子啟動信號傳導。由于IL-6Rα以兩種不同形式存在，即可溶性和跨膜形式。故IL-6與膜結(jié)合受體（mIL-6R）結(jié)合作為“經(jīng)典信號傳導”，誘導抗炎經(jīng)典信號傳導；而IL-6與可溶性受體（sIL-6R）結(jié)合作為“反式信號傳導”，誘導促炎反式信號傳導。在DR病程進展中，IL-6作為炎癥介質(zhì)，參與免疫反應，隨著DR病情進程加重，IL-6水平升高[2]。隨著炎癥反應持續(xù)發(fā)生，IL-6高水平可以使血管內(nèi)皮細胞損傷、凋亡，也可以通過影響閉鎖連接蛋白（ZO-1）的分布改變細胞間通透性，還可以誘導VEGF的表達，促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，從而增加BRB通透性，促進新生血管形成。同時， IL-6調(diào)節(jié)色素上皮細胞和小膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生腫瘤壞死因子，導致BRB破壞及神經(jīng)元損傷，增加血管滲漏和白細胞黏附分子表達，加重黃斑水腫，促進眼底新生血管的形成[8， 17]。

2.3 IL-6作為治療DR的靶點 IL-6對機體的炎癥反應起著雙重作用，一方面激活免疫細胞活性，另一方面抑制免疫細胞活性。在DR病理過程中，抑制IL-6抗炎、促炎作用及對IL-6水平的有效調(diào)節(jié)能減少炎癥對視網(wǎng)膜血管環(huán)境的破壞[18]。IL-6能通過與其受體結(jié)合，激活下游信號通路，誘導細胞的增殖、分化和生長。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6有3個拓撲結(jié)構(gòu)，對應有不同的受體結(jié)合位點，位點1是與IL-6Rα鏈結(jié)合位點，位點2和3是與gp130信號鏈的兩個亞基相互作用的結(jié)合位點[16]。以IL-6作為DR的抗炎靶點目前已經(jīng)取得了新進展：抗IL-6的藥物如LMT-28抑制劑[17]，可靶向抑制糖蛋白130/轉(zhuǎn)錄激活因子3（gp130/STAT3）信號通路，阻斷IL-6信號通路的下游傳導，減緩DR早期進展；抗IL-6R的藥物，如雷珠單抗[19]，可用于抗VEGF治療，抑制IL-6經(jīng)典信號通路的激活，降低視網(wǎng)膜通透性，有效延緩DR發(fā)展。其他處于實驗階段的藥物，也發(fā)現(xiàn)可通過影響DM大鼠的氧化和抗氧化，降低高糖誘導的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷[20]。抑制IL-6抗炎、促炎作用及對IL-6水平的有效調(diào)節(jié)可以通過多種機理實現(xiàn)。

2.3.1 抑制IL-6抗炎作用 IL-6作為抗炎因子，參與經(jīng)典信號通路、調(diào)節(jié)免疫反應、抑制過度炎癥、促進組織修復并維持免疫穩(wěn)態(tài)。有研究表明，IL-6 信號轉(zhuǎn)導促進色素上皮細胞增殖，抑制上皮細胞凋亡，破壞BRB完整性[17]。IL-6通過經(jīng)典信號通路還可以激活產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A），因此，抗VEGF治療能有效阻斷并降低IL-6表達[16]。此外，IL-6誘導并激活STAT3，所以通過靶向JAK/STAT信號通路，下調(diào)緊密連接蛋白ZO-1和閉塞蛋白的表達，增加血管滲漏，提高視網(wǎng)膜內(nèi)皮通透性[17]。其他治療干預通路的措施還包括阻斷IL-6與其受體結(jié)合和降低泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，進而抑制IL-6信號傳遞和蛋白表達，阻斷抗IL-6抗體的傳導，以經(jīng)典信號通路為靶向，如西妥昔單抗、奧洛珠單抗、西魯尤單抗和克拉扎珠單抗等[18]，可有效減輕DR炎癥和新生血管形成。

2.3.2 抑制IL-6促炎作用 IL-6也可以作為促炎因子，具有比抗炎作用更強的促炎作用，參與轉(zhuǎn)信號通路，在感染、損傷和自身免疫疾病中發(fā)揮關鍵作用。IL-6通過激活免疫系統(tǒng)，促進炎癥反應，刺激視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞表達，增加視網(wǎng)膜血管通透性[18]。有研究認為，通過小分子抑制劑調(diào)控可溶性糖蛋白130（sgp130），使用選擇性IL-6轉(zhuǎn)導抑制劑——奧蘭西普拮抗IL-6反式信號傳導通路，抑制VEGF-A表達，可以減少與IL-6相關的DR炎性損傷[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過注射1-甲氧基雌二醇（2-MET），抑制缺氧誘導因子亞型1α（HIF-1α），在不改變IL-1β通路的前提下，顯著降低IL-6的擴增表達，有效減少視網(wǎng)膜細胞凋亡[21]。此外，芳基烴受體（AhR）是一種可以通過調(diào)控樹突狀細胞成熟從而抑制IL-6產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子，可以改善視網(wǎng)膜毛細血管變性。其他治療干預通路的措施在于阻斷抗IL-6R抗體的傳導，以反式信號通路為靶向，如托珠單抗、沙利尤單抗、沙曲珠單抗和伏巴珠單抗等[18]，已被證明可以減輕DR患者炎癥并改善視力。

2.3.3 調(diào)控IL-6基因表達或含量 IL-6基因由多個調(diào)控元件參與啟動子區(qū)域，其轉(zhuǎn)錄受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。使用小干擾RNA（siRNA）可以阻斷啟動子區(qū)域的活性，或抑制轉(zhuǎn)錄因子的活性如STAT3抑制劑可以降低IL-6基因的表達[17]，減少視網(wǎng)膜細胞凋亡，降低視網(wǎng)膜血管通透性。其他調(diào)控IL-6基因表達的技術還包括RNA干擾技術即靶向IL-6 mRNA，抑制IL-6 mRNA的翻譯，抑制IL-6蛋白的合成等降低IL-6水平。在再生醫(yī)學領域，研究發(fā)現(xiàn)，在再生醫(yī)學領域，人臍帶來源的間充質(zhì)干細胞（HUMSCs）可以通過旁分泌作用模式改善人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）經(jīng)高糖損傷后的細胞活力和血管生成，且利用HUMSCs 條件培養(yǎng)基（MSC-CM）可以顯著恢復IL-6基因表達的改變，從而保護血管內(nèi)皮，改善DM患者微觀血管功能障礙[22]。在無細胞合成生物領域，間充質(zhì)干細胞來源的小細胞外囊泡（MSC-sEVs）能減少視網(wǎng)膜細胞凋亡，抑制細胞內(nèi)IL-6的釋放，增強視網(wǎng)膜血管間的緊密連接，緩解血管滲漏和視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細胞過度增殖、遷移和血管形成[8]。此外，恩格列凈（EMPA）屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，可以通過抑制視網(wǎng)膜中異常支鏈氨基酸（BCAA）的積累，從而下調(diào)包括IL-6在內(nèi)的炎癥和血管生成因子水平，改善DR黃斑水腫、微血管瘤等表現(xiàn)[23]。其他藥物如非諾貝特，通過干預、抑制血管生成素合成，下調(diào)IL-6的表達水平，減少細胞凋亡和炎癥，保護視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞[24]。

3 總結(jié)與展望

DR作為一種不可逆性致盲性疾病，對社會經(jīng)濟造成負擔，嚴重影響患者生活質(zhì)量，臨床醫(yī)學對其產(chǎn)生機制和治療方法仍在不斷探索。IL-6作為炎癥介質(zhì)，深度參與DR的血管炎癥機制?？梢酝ㄟ^監(jiān)測IL-6水平，精確評估患者疾病進展情況，并在明確L-6在DR血管炎癥中的具體參與路徑和作用機理的前提下，通過調(diào)節(jié)IL-6信號通路，實現(xiàn)對IL-6表達的精細干預與調(diào)控，進而預防、控制DR的發(fā)生與發(fā)展。通過多樣高效的治療方法，不僅能夠有效治療并緩解DR的部分眼部癥狀，還能降低相關并發(fā)癥的發(fā)生率，帶來更理想的臨床效果。但由于IL-6的基因多態(tài)性，在臨床實踐中也顯示其功效多樣性，具體臨床實踐應用仍待深入探索。

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作者簡介：白璐，2022級在讀碩士研究生，研究方向：眼科疾病的中西醫(yī)防治研究。

通信作者：董玉，碩士研究生，教授，研究方向：眼科相關疾病的診療。E-mail：dongyulsm@163.com