呂成群 宋瑜 陳倩 胡泉

[摘要]?作為非編碼單鏈RNA分子，微RNA（microRNA，miRNA）在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的存活和分化，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-9-5p在機體的病理生理過程中起關(guān)鍵作用。本文主要總結(jié)當(dāng)前miR-9-5p在阿爾茨海默病、帕金森病、缺血性腦卒中、抑郁癥、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展。

[關(guān)鍵詞]?微RNA-9-5p；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；信號通路；生物標(biāo)志物

[中圖分類號]?R741??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.17.028

微RNA（microRNA，miRNA）是機體中廣泛存在的一種非編碼單鏈RNA分子，可參與調(diào)控細(xì)胞表達，在機體組織器官的代謝、分化、生長及發(fā)育等過程中起關(guān)鍵作用。miRNA通過抑制靶信使RNA（messenger?RNA，mRNA）的翻譯及破壞靶mRNA的穩(wěn)定性對靶mRNA發(fā)揮調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA也參與調(diào)控缺血性腦卒中和腦外傷等疾病[1]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，miRNA的表達尤其豐富。神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病變后，多種miRNA的表達水平發(fā)生改變，其中miR-9-5p的表達水平較高。本文主要總結(jié)當(dāng)前miR-9-5p在阿爾茨海默病、帕金森病、缺血性腦卒中、抑郁癥、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和蛛網(wǎng)膜下腔出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展。

1??miRNA

miRNA是一類長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，其由內(nèi)源基因編碼，大多數(shù)miRNA基因以單拷貝、多拷貝或基因簇的形式存在于基因組中。miRNA可靶向結(jié)合mRNA的3-非翻譯區(qū)，抑制靶mRNA的翻譯并促進靶mRNA的降解。miRNA既可在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，也可在細(xì)胞外發(fā)揮作用。miRNA可以外泌體形式運送至細(xì)胞外，以穩(wěn)定形式存在于體液中，是細(xì)胞間接觸的潛在媒介[2-4]。Bicker等[5]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在腦組織中特別豐富，其在神經(jīng)元分化和存活中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，是神經(jīng)元發(fā)育和神經(jīng)元表型維持的效應(yīng)器。

2??miR-9-5p

miR-9-5p在多種生理功能中發(fā)揮重要作用，參與調(diào)控多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。研究表明，miR-9-5p可通過靶向抑制雌激素受體1的表達，促進肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[6]；miR-9-5p被鑒定為核因子I?C的上游調(diào)控因子，可通過靶向核因子I?C抑制胃癌細(xì)胞的惡性行為[7]；miR-9-5p可通過與絲氨酸/蘇氨酸激酶BRAF?mRNA的3非翻譯區(qū)結(jié)合，抑制BRAF的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[8]。miR-9-5p還被證實可調(diào)控StAR相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運結(jié)構(gòu)域13的表達，調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的生長、侵襲、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[9]。

3??miR-9-5p與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

3.1??miR-9-5p與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是老年人群的第3大死亡原因，僅次于心臟病和腫瘤。Chen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-9-5p在早期阿爾茨海默病小鼠中表達下調(diào)，在晚期阿爾茨海默病小鼠中表達上調(diào)；抑制miR-9-5p可促進β-淀粉樣蛋白的自噬清除，從而阻止阿爾茨海默病進展；借助于miR-9-5p和miR-331-3p等可更準(zhǔn)確地區(qū)分早期和晚期阿爾茨海默病。

3.2??miR-9-5p與帕金森病

帕金森病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要見于中老年人群[11]。通過測定外周血淋巴細(xì)胞中miRNA的水平發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療的帕金森病患者外周血淋巴細(xì)胞中miR-9-5p的水平較未經(jīng)治療的帕金森病患者升高3倍以上[12]。Wang等[13]檢測經(jīng)1-甲基-4-苯基的吡啶+誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞中沉默信息調(diào)節(jié)因子1和miR-9-5p的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-9-5p呈時間和劑量依賴性上調(diào)，而沉默信息調(diào)節(jié)因子1則出現(xiàn)下調(diào)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1是miR-9-5p的靶點之一。Xiao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，miR-9-5p通過調(diào)控β-連環(huán)蛋白信號通路，直接靶向腫瘤抑制因子SCRIB，從而抑制多巴胺能神經(jīng)元的凋亡。上述研究提示，miR-9-5p可能是帕金森病的潛在治療靶點。

3.3??miR-9-5p與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是一種嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)功能的腦血管疾病，可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。miR-9-5p富集于腦組織中，在缺血性腦卒中的病理生理過程中發(fā)揮作用。Chi等[15]通過構(gòu)建大腦中動脈閉塞大鼠模型，觀察腦病理改變及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白和miR-9-5p的表達情況，結(jié)果顯示大鼠缺血區(qū)miR-9-5p的表達水平降低。在早期缺血性腦卒中患者中，患者血清miR-9-5p水平較健康人群高；且患者血清miR-9-5p水平與患者預(yù)后之間存在顯著相關(guān)性，miR-9-5p水平與患者預(yù)后不良相關(guān)[16]。在缺血性腦卒中小鼠中，抑制miR-9-5p水平可顯著減小大腦中動脈閉塞誘導(dǎo)的腦梗死體積，抑制細(xì)胞凋亡，降低胱天蛋白酶-3的表達水平[17]。綜上所述，miR-9-5p參與缺血性腦卒中腦損傷的發(fā)生機制，并通過調(diào)控凋亡相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致腦損傷。

3.4??miR-9-5p與抑郁癥

miRNA由神經(jīng)元向小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體轉(zhuǎn)移可加重神經(jīng)元細(xì)胞的炎癥損傷，而神經(jīng)炎癥是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的重要機制。抑郁癥患者血清外泌體中miR-9-5p的水平顯著高于正常人群[18]。已有研究通過細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，miR-9-5p可促進小膠質(zhì)細(xì)胞M1極化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α過度釋放，從而加重神經(jīng)損傷。細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子2是miR-9-5p的直接靶點。miR-9-5p的過表達可抑制細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子2的表達，并重新激活細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子2所抑制的Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路，提示miR-9-5p可能是抑郁癥新的治療靶點[18]。

3.5??miR-9-5p與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，是復(fù)雜且侵襲性極強的惡性腫瘤，患者預(yù)后較差。miRNA及其靶蛋白的異常表達在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。高表達的miR-9-5p和低表達的叉頭框蛋白P2與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后相關(guān)，抑制叉頭框蛋白P2的表達可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖[19]。miR-9-5p可作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生物標(biāo)志物[20]。

3.6??miR-9-5p與脊髓損傷

來自人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體在脊髓損傷中發(fā)揮潛在保護作用。He等[21]從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中分離出外泌體，用脂多糖處理PC12細(xì)胞建立損傷模型，與大鼠間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體孵育，發(fā)現(xiàn)外泌體孵育可促進miR-9-5p的表達，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞因子及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的水平。建立脊髓損傷大鼠模型，注射外泌體進行治療，外泌體miR-9-5p治療可減輕脊髓損傷大鼠的組織病理損傷、神經(jīng)元凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。

3.7??miR-9-5p與蛛網(wǎng)膜下腔出血

顱內(nèi)動脈瘤破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見病因[11]。蛛網(wǎng)膜下腔出血可給患者造成永久性神經(jīng)、認(rèn)知或功能缺陷。蛛網(wǎng)膜下腔出血后，患者可能會出現(xiàn)腦積水、癲癇、腦血管痙攣等并發(fā)癥。蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦內(nèi)miRNA譜高度改變，腦脊液中miR-9-5p水平升高，此變化與患者功能預(yù)后不良有關(guān)[22]。miR-9-5p水平的升高在腦損傷進展中具有潛在作用[23]。

4??展望

綜上所述，作為miRNA家族的一員，miR-9-5p參與多種疾病的發(fā)病過程，在多種疾病的預(yù)后中扮演重要角色。進一步探究miR-9-5p在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制、深入研究miR-9-5p在各種疾病中的損傷機制有助于新的治療靶點和治療策略的探尋，并可用以評價和改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–30）

（修回日期：2024–05–14）