孫美玲 閔凌峰

[摘要]?目的?通過(guò)生物信息學(xué)方法對(duì)肺腺癌患者的基因表達(dá)譜芯片進(jìn)行分析，研究影響肺腺癌的發(fā)展機(jī)制，探索肺腺癌新的治療靶點(diǎn)。方法?從癌癥基因圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)下載mRNA和miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，通過(guò)R語(yǔ)言和生存分析篩選關(guān)鍵基因并通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)生存模塊進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)預(yù)后相關(guān)基因進(jìn)行高表達(dá)通路富集分析。最后進(jìn)行關(guān)鍵基因與免疫細(xì)胞相關(guān)性分析。結(jié)果?經(jīng)篩選確定關(guān)鍵雙硫死亡基因SLC3A2和關(guān)鍵核激活miRNA（hsa-miR-1293），SLC3A2與hsa-miR-1293表達(dá)呈正相關(guān)，其表達(dá)越高，肺腺癌患者預(yù)后越差。與SLC3A2最顯著相關(guān)的富集通路為氨?；D(zhuǎn)移RNA生物合成。SLC3A2與4種差異免疫細(xì)胞呈正相關(guān)，與4種差異免疫細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論?hsa-miR-1293正向調(diào)控雙硫死亡基因SLC3A2表達(dá)促進(jìn)肺腺癌的發(fā)生發(fā)展，可為肺腺癌開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)提供思路。

[關(guān)鍵詞]?肺腺癌；差異表達(dá)基因；免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；生物信息學(xué)

[中圖分類號(hào)]?R734.2??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.019

Hsa-miR-1293?positively?regulates?SLC3A2，?a?disulfide?death?gene?and?promotes?the?development?of?lung?adenocarcinoma

SUN?Meiling，?MIN?Lingfeng

Department?of?Respiratory?and?Critical?Care?Medicine，?North?Jiangsu?Peoples?Hospital?Affiliated?to?Yangzhou?University，?Yangzhou?225001，?Jiangsu，?China

[Abstract]?Objective?To?analyse?the?gene?expression?profile?microarrays?of?lung?adenocarcinoma?patients?by?bioinformatics?methods，?to?study?the?mechanisms?affecting?the?development?of?lung?adenocarcinoma，?and?to?explore?new?therapeutic?targets?for?lung?adenocarcinoma.?Methods?The?mRNA?and?miRNA?expression?data?were?downloaded?from?The?Cancer?Genome?Atlas?database，?key?genes?were?screened?by?R?language?and?survival?analysis?and?verified?by?the?survival?module?of?the?database，?and?high-expression?pathway?enrichment?analysis?was?performed?for?prognostic?related?genes.?Finally，?the?correlation?between?key?genes?and?immune?cells?was?analyzed.?Results?The?key?disulfide?death?gene?SLC3A2?and?key?nuclear?activation?miRNA?（hsa-miR-1293）?were?identified?by?screening.?SLC3A2?was?positively?correlated?with?hsa-miR-1293，?and?the?higher?the?expression，?the?worse?the?prognosis?of?lung?adenocarcinoma?patients.?The?most?relevant?enrichment?pathway?for?SLC3A2?is?aminoacyl?transfer?RNA?biosynthesis.?SLC3A2?was?positively?correlated?with?4?kinds?of?differential?immune?cells?and?negatively?correlated?with?4?kinds?of?differential?immune?cells.?Conclusion?Hsa-miR-1293?positively?regulates?the?expression?of?SLC3A2，?a?disulfide?death?gene，?to?promote?the?occurrence?and?development?of?lung?adenocarcinoma，?which?may?provide?ideas?for?developing?new?therapeutic?targets?for?lung?adenocarcinoma.

[Key?words]?Lung?adenocarcinoma;?Differentially?expressed?gene;?Immune?cell?infiltration;?Bioinformatics

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第2位，死亡率高居首位[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2020年新發(fā)肺癌患者221萬(wàn)例，因肺癌死亡180萬(wàn)例，且2019—2028年中國(guó)居民肺癌死亡率時(shí)間序列預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)未來(lái)中國(guó)肺癌粗死亡率呈上升趨勢(shì)[2-4]。癌癥源于正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為異質(zhì)癌細(xì)胞，即細(xì)胞身份的喪失。增強(qiáng)子是調(diào)節(jié)基因特異性表達(dá)的關(guān)鍵順式調(diào)節(jié)元件，增強(qiáng)子轉(zhuǎn)換可誘發(fā)細(xì)胞身份喪失，然而活性增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)有微RNA（microRNA，miRNA）基因位點(diǎn)的重疊，這些重疊的miRNA被稱作核激活miRNA（nuclear?activating?microRNA，NamiRNA），并具有觸發(fā)激活增強(qiáng)子的功能。因此，研究NamiRNA與癌癥之間的作用機(jī)制具有重要意義。已有研究表明通過(guò)NamiRNA網(wǎng)絡(luò)的增強(qiáng)子轉(zhuǎn)換可重新激活乳腺癌中的腫瘤抑制因子[5-6]。雙硫死亡是新近發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式，在葡萄糖饑餓下，腎癌細(xì)胞溶質(zhì)載體家族7成員11（solute?carrier?family?7?member?11，SLC7A11）介導(dǎo)半胱氨酸攝取，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸耗竭，使對(duì)細(xì)胞有毒的二硫化物積累，進(jìn)一步誘導(dǎo)肌動(dòng)細(xì)胞骨架蛋白之間二硫鍵的形成和肌動(dòng)蛋白絲網(wǎng)絡(luò)的崩潰，最終導(dǎo)致二硫鍵積累引發(fā)死亡。因此，本研究探討NamiRNA如何調(diào)控雙硫死亡相關(guān)基因表達(dá)從而影響肺腺癌患者的預(yù)后。

1??資料與方法

1.1??一般資料

從癌癥基因圖譜（The?Cancer?Genome?Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)下載mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)（FPKM格式），包括肺腺癌組織樣本541例，癌旁組織樣本59例，同時(shí)下載其相關(guān)臨床資料（包括年齡、性別、生存時(shí)間和生存狀態(tài)等）；然后下載成熟miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，包括肺腺癌組織樣本521例，癌旁組織樣本46例。查閱文獻(xiàn)收集雙硫死亡相關(guān)基因23個(gè)[7-8]。

1.2??數(shù)據(jù)處理及關(guān)鍵差異表達(dá)基因篩選

通過(guò)R語(yǔ)言limma、edgeR軟件包，以錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（false?discovery?rate，F(xiàn)DR）<0.05和差異倍數(shù)（|log2?fold?change|，|log2FC|）≥1.7為閾值，篩選出差異表達(dá)基因（differentially?expressed?gene，DEG），通過(guò)pheatmap軟件包繪制熱圖和火山圖。通過(guò)R語(yǔ)言survival軟件包，對(duì)DEG進(jìn)行Kaplan-Meier（K-M）生存分析，進(jìn)一步篩選出關(guān)鍵基因。通過(guò)R語(yǔ)言car、stats軟件包分析關(guān)鍵基因在33種泛癌中的表達(dá)情況。通過(guò)GEPIA（Gene?Expression?Profiling?Interactive?Analysis）數(shù)據(jù)庫(kù)生存模塊進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3??單樣本基因集富集分析

對(duì)關(guān)鍵DEG進(jìn)行基因集富集分析（gene?set?enrichment?analysis，GSEA），以P<0.05、FDR<0.25為顯著富集，選取前10個(gè)高表達(dá)基因富集通路進(jìn)行單樣本基因集富集分析（single?sample?gene?set?enrichment?analysis，ssGSEA）。

1.4??關(guān)鍵差異NamiRNA篩選

通過(guò)R進(jìn)行差異分析，以FDR<0.05和|log2FC|≥1為閾值，篩選出差異表達(dá)NamiRNA（differentially?expressed?NamiRNA，DNR）。對(duì)DNR進(jìn)行單因素Cox回歸分析，與上調(diào)DNR取交集，隨后將交集基因進(jìn)行K-M生存分析和單因素Cox回歸分析，篩選預(yù)后相關(guān)DNR。分析DEG和DNR的相關(guān)性，得到關(guān)鍵DNR。通過(guò)ENCORI數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//rnasysu.com/?encori/panCancer.php）的表達(dá)及生存模塊進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5??關(guān)鍵DEG免疫相關(guān)性分析

通過(guò)CIBERSORT計(jì)算22種免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，并通過(guò)R語(yǔ)言barplot軟件包可視化。最后進(jìn)行關(guān)鍵DEG與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)性分析，P<0.05為顯著相關(guān)，并繪制棒棒糖圖。

1.6??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R語(yǔ)言4.2.3版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和生物信息學(xué)分析，并使用Pearson、Wilcoxon?rank?sum?test探索相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??關(guān)鍵DEG的篩選及驗(yàn)證

差異表達(dá)分析共獲得13個(gè)DEG，其中10個(gè)上調(diào)，3個(gè)下調(diào)，見(jiàn)圖1A。13個(gè)DEG?K-M生存分析顯示僅SLC3A2基因具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），SLC3A2基因表達(dá)越高，預(yù)后越差，并通過(guò)GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證，見(jiàn)圖1B、C、D。同時(shí)，SLC3A2在14種癌癥中均高表達(dá)，見(jiàn)圖1E。

2.2??SLC3A2高表達(dá)通路富集分析

根據(jù)GSEA和ssGSEA富集分析，選取相關(guān)性前10的高表達(dá)基因富集通路，見(jiàn)圖2。

2.3??DNR篩選

通過(guò)差異表達(dá)分析，獲得426個(gè)DNR，其中293個(gè)上調(diào)，133個(gè)下調(diào)，見(jiàn)圖3A。同時(shí)進(jìn)行單因素Cox回歸分析，獲得251個(gè)DNR，與上調(diào)的DNR取交集，獲得47個(gè)關(guān)鍵上調(diào)的DNR，見(jiàn)圖3B。

2.4??DNR生存分析及與SLC3A2的相關(guān)性分析

47個(gè)DNR進(jìn)行K-M生存分析，其中14個(gè)DNR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），隨后與SLC3A2進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，最終經(jīng)K-M生存分析、單因素Cox分析和Spearman相關(guān)性分析取交集得到3個(gè)基因，即hsa-miR-548f-3p、hsa-miR-1293、hsa-?miR-5001-3p，見(jiàn)表1。結(jié)合這3個(gè)NamiRNA在肺腺癌中的表達(dá)水平及在ENCORI數(shù)據(jù)庫(kù)的表達(dá)與生存模塊驗(yàn)證，確定hsa-miR-1293為關(guān)鍵NamiRNA，見(jiàn)圖4。

2.5??免疫細(xì)胞浸潤(rùn)及與SLC3A2的相關(guān)性分析

通過(guò)CIBERSORT計(jì)算22種免疫細(xì)胞在肺腺癌樣本中的浸潤(rùn)程度，其中初始CD4+T細(xì)胞在所有樣本中無(wú)表達(dá)，可見(jiàn)每個(gè)樣本中免疫細(xì)胞含量有差異，見(jiàn)圖5A；隨后進(jìn)行免疫細(xì)胞的差異分析，獲得9種差異免疫細(xì)胞，見(jiàn)圖5C。然后將SLC3A2與其余21種免疫細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)性分析，SLC3A2與5個(gè)免疫細(xì)胞呈正相關(guān)（P<0.05），與5個(gè)免疫細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)圖5B。將9種差異免疫細(xì)胞和10種與SLC3A2相關(guān)的免疫細(xì)胞取交集，最后得到8種與SLC3A2相關(guān)的差異免疫細(xì)胞，它們分別是記憶B細(xì)胞、漿細(xì)胞、靜息記憶CD4+T細(xì)胞、濾泡輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞M0、靜息樹(shù)突狀細(xì)胞、靜息肥大細(xì)胞。

3??討論

肺癌是全球死亡率居首位的惡性腫瘤，也是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，給社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。盡管針對(duì)肺腺癌的治療方式較多，如放療、化療、免疫治療和靶向治療等，但肺腺癌患者的死亡率仍較高，迫使人們不斷探索新的藥物和治療靶點(diǎn)。雙硫死亡是新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡方式，研究證明活化T細(xì)胞核因子介導(dǎo)的SLC7A11上調(diào)在破骨細(xì)胞分化過(guò)程中誘導(dǎo)對(duì)TXNRD1抑制劑的靶向代謝敏感度[9]。本研究主要通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)，收集并整理肺腺癌組織樣本及癌旁組織樣本雙硫死亡相關(guān)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，以獲得可能的新治療靶點(diǎn)，進(jìn)而預(yù)測(cè)相關(guān)分子在肺腺癌的生理病理機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn)10個(gè)上調(diào)DEG（CD2AP、LRPPRC、SLC7A11、RPN1、GYS1、NCKAP1、NDUFS1、SLC3A2、NUBPL、NDUFA11），只有SLC3A2表達(dá)越高，肺腺癌患者預(yù)后越差。SLC3A2是高溶質(zhì)載體家族成員，在多種腫瘤中高表達(dá)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明敲低SLC3A2可減少雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖，并增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感度[10-11]。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫抑制細(xì)胞之一，敲低SLC3A2可改變肺癌腫瘤微環(huán)境中的花生四烯酸，從而影響肺癌細(xì)胞代謝，抑制肺癌進(jìn)展[12]。SLC3A2輕鏈抗體（人源化單克隆抗體IGN523）已在多種實(shí)體腫瘤（包括非小細(xì)胞肺癌）中表現(xiàn)出臨床前抗腫瘤活性。Nachef等[13]提出上調(diào)SLC1A5、SLC3A2和SLC7A5轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性，成為新的免疫治療方向。因此，本研究進(jìn)行SLC3A2與免疫細(xì)胞相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)SLC3A2與巨噬細(xì)胞M0、濾泡輔助性T細(xì)胞、漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均呈正相關(guān)，而與肺腺癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這些免疫細(xì)胞表達(dá)越高，患者預(yù)后越差；與靜息肥大細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、靜息樹(shù)突狀細(xì)胞、靜息記憶CD4+T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，這些免疫細(xì)胞表達(dá)越高，預(yù)后越好。

ssGSEA分析發(fā)現(xiàn)與SLC3A2最相關(guān)的基因富集通路為氨?；D(zhuǎn)移RNA生物合成，其關(guān)鍵酶為氨?；D(zhuǎn)移RNA合成酶，可借特定氨基酸與其同源轉(zhuǎn)移RNA匹配，并共價(jià)連接供蛋白質(zhì)合成。目前已知氨?；D(zhuǎn)移RNA合成酶參與腫瘤的發(fā)生、血管生成和免疫反應(yīng)等病理生理過(guò)程[14-17]。本研究提出SLC3A2可通過(guò)氨?；D(zhuǎn)移RNA生物合成，與肺腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。關(guān)鍵NamiRNA（hsa-miR-1293）在肺腺癌樣本中表達(dá)上調(diào)，與SLC3A2呈正相關(guān)，表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。基于數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘分析，hsa-miR-1293被確定為腎細(xì)胞癌的潛在生物標(biāo)志物，已構(gòu)建多種hsa-miR-1293相關(guān)預(yù)后模型，用于預(yù)測(cè)肺腺癌患者的預(yù)后[18-21]。研究證明hsa-miR-1293可通過(guò)直接抑制DNA修復(fù)基因APEX1、RPA1和POLD4抑制DNA修復(fù)途徑，同時(shí)抑制BRD4協(xié)同抑制體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，這可能是一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)[22]。

綜上所述，hsa-miR-1293正向調(diào)控雙硫死亡基因SLC3A2表達(dá)促進(jìn)肺腺癌的發(fā)生發(fā)展，可為肺腺癌開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)提供思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–10）

（修回日期：2024–05–17）