潘學威 李志偉 朱荷燕 茅新蕾 黃向東

[摘要]?目的?比較不同治療時機靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）患者的療效和對預后的影響。方法?選取2021年7月至2023年9月溫州市中心醫(yī)院收治的180例AIS患者為研究對象，根據(jù)患者發(fā)病后溶栓時間不同將其分為A組（2h內(nèi)溶栓）、B組（2～3h內(nèi)溶栓）、C組（3～4.5h溶栓）、D組（4.5～6h溶栓）和E組（6～9h溶栓），每組各36例。所有患者均進行阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療。比較各組患者的血管再通情況、神經(jīng)功能、預后情況、日常生活能力和并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果?五組患者的血管再通率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.500，P=0.022），E組患者的血管再通率顯著低于其余四組（P<0.05），D組患者的血管再通率顯著低于A組、B組、C組（P<0.05）。溶栓后，各組患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評分、改良Rankin量表（modified?Rankin?scale，mRS）評分均隨時間延長顯著降低（P<0.05）。溶栓后不同時間，E組患者的NIHSS評分、mRS評分均顯著高于其余四組，D組患者的NIHSS評分、mRS評分均顯著高于A組、B組、C組（P<0.05）。溶栓后，各組患者的Barthel指數(shù)（Barthel?index，BI）均隨著時間延長明顯升高（P<0.05）。溶栓后不同時間，E組患者的BI評分均顯著低于其余四組，D組患者的BI評分均顯著低于A組、B組和C組（P<0.05）。溶栓后90d內(nèi)，五組患者的顱內(nèi)出血、口腔出血、院內(nèi)感染、腦疝等并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（c2=1.356，P=0.852）。結(jié)論?4.5h內(nèi)對AIS患者行阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療的臨床療效更佳，患者預后水平更好。

[關(guān)鍵詞]?阿替普酶；急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓；血管內(nèi)治療

[中圖分類號]?R743??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.009

Efficacy?of?intravenous?thrombolysis?combined?with?intravascular?therapy?in?patients?with?acute?ischemic?stroke?at?different?treatment?times

PAN?Xuewei1，?LI?Zhiwei2，?ZHU?Heyan1，?MAO?Xinlei1，?HUANG?Xiangdong1，3

1.Department?of?Neurology，?Wenzhou?Central?Hospital，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Neurosurgery，?Wenzhou?Central?Hospital，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China;?3.Wenzhou?Panvascular?Disease?Management?Center?Laboratory，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?compare?the?efficacy?of?intravenous?thrombolysis?combined?with?intravascular?therapy?for?patients?with?acute?ischemic?stroke?（AIS）?from?different?treatment?opportunities?and?its?impact?on?prognosis.?Methods?A?total?of?180?AIS?patients?admitted?to?Wenzhou?Central?Hospital?from?July?2021?to?September?2023?were?selected?as?study?objects，?and?divided?into?group?A?（thrombolysis?within?2h），?Group?B?（thrombolysis?within?2-3h），?group?C?（thrombolysis?within?3-4.5h），?group?D?（thrombolysis?within?4.5-6h）?and?group?E?（thrombolysis?within?6-9h）?according?to?different?thrombolysis?times?after?owset.?There?were?36?cases?in?each?group.?All?patients?received?alteplase?intravenous?thrombolysis?combined?with?intravascular?therapy.?Vascular?recanalization，?neurological?function，?prognosis，?ability?of?daily?living?and?complications?were?compared?among?all?groups.?Results?Vascular?recanalization?rate?of?five?groups?had?statistical?significance?（χ2=11.500，?P=0.022）.?Vascular?recanalization?rate?of?group?E?was?significantly?lower?than?that?of?other?four?groups?（P<0.05），?and?vascular?recanalization?rate?of?group?D?was?significantly?lower?than?that?of?groups?A，?B?and?C?（P<0.05）.?After?thrombolysis，?National?Institutes?of?Health?stroke?scale?（NIHSS）?score?and?modified?Rankin?scale?（mRS）?score?of?patients?in?all?groups?were?significantly?decreased?with?the?extension?of?time?（P<0.05）.?At?different?time?after?thrombolysis，?NIHSS?score?and?mRS?score?in?group?E?were?significantly?higher?than?those?in?other?four?groups，?and?NIHSS?score?and?mRS?score?in?group?D?were?significantly?higher?than?those?in?groups?A，?B?and?C?（P<0.05）.?After?thrombolysis，?Barthel?index?（BI）?of?all?groups?increased?significantly?with?the?extension?of?time?（P<0.05）.?At?different?time?after?thrombolysis，?BI?score?of?group?E?were?significantly?lower?than?those?of?other?four?groups，?and?BI?score?of?group?D?were?significantly?lower?than?those?of?groups?A，?B?and?C?（P<0.05）.?Within?90?days?after?thrombolysis，?there?was?no?significant?difference?in?the?incidence?of?intracranial?hemorrhage，?oral?hemorrhage，?nosocomial?infection?and?cerebral?hernia?among?five?groups?（c2=1.356，?P=0.852）.?Conclusion?Alteplase?intravenous?thrombolysis?combined?with?intravascular?therapy?in?AIS?patients?within?4.5h?has?better?clinical?efficacy?and?better?prognosis.

[Key?words]?Alteplase;?Acute?ischemic?stroke;?Intravenous?thrombolysis;?Intravascular?therapy

急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）是由腦血管、頸動脈血管動脈粥樣硬化、血栓等因素引起的急性腦供血中斷或供血障礙，進而導致腦組織在缺血、缺氧下壞死，其起病急，發(fā)病率、致殘率和致死率高[1]。研究數(shù)據(jù)顯示，中國AIS發(fā)病率不斷上升，已由2005年的112/10萬升高至2017年的156/10萬[2]。AIS的常用治療方法包括血管內(nèi)治療、靜脈溶栓治療等。阿替普酶可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，實現(xiàn)良好的溶栓效果，且可避免發(fā)生出血并發(fā)癥[3-4]。隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治療逐漸被廣泛應用于臨床，其有助于疏通堵塞的血管，恢復血流供應。靜脈溶栓治療能取得較好的臨床效果，但其治療時間窗較窄，患者往往會錯過最佳溶栓時機，而血管內(nèi)介入治療的應用條件更為寬泛[5]。本研究旨在對比不同時間窗下靜脈溶栓與血管內(nèi)介入治療的臨床效果，為AIS治療提供新的方向與臨床依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年7月至2023年9月溫州市中心醫(yī)院收治的180例AIS患者為研究對象，根據(jù)患者發(fā)病后溶檢時間窗不同將其分為A組（2h內(nèi)溶栓）、B組（2～3h內(nèi)溶栓）、C組（3～4.5h溶栓）、D組（4.5～6h溶栓）和E組（6-9h溶栓），每組各36例。五組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)溫州市中心醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理審批號：溫中心醫(yī)倫審2022研081號），所有患者或家屬在溝通后簽署知情同意書。

1.2??納入及排除標準

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中對AIS的診斷標準且臨床資料齊全；②發(fā)病持續(xù)時間≤4.5h，或發(fā)病持續(xù)時間4.5～9h且通過CT灌注成像檢查提示核心灌注不匹配；③年齡≥18歲；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評分≥6分，或NIHSS評分<6分且頭顱CT血管成像提示顱內(nèi)大血管病變[7]；⑤首次發(fā)病。排除標準：①既往有蛛網(wǎng)膜下腔出血；②合并顱內(nèi)腫瘤；③合并重要臟器功能障礙；④存在阿替普酶靜脈溶栓及血管內(nèi)治療禁忌證；⑤溶栓治療前2d內(nèi)接受過肝素抗凝治療；⑥近期有心肌梗死病史。

1.3??治療方法

五組患者入院后給予心電監(jiān)護，完善心電圖、生化、血常規(guī)、凝血功能等檢查?？刂蒲?，血壓降至收縮壓<185mmHg（1mmHg=0.133kPa）、舒張壓<110mmhg。行阿替普酶（批準文號：國藥準字SJ20160055，生產(chǎn)單位：Boehringer?Ingelheim?Pharma?GmbH?&?Co.?KG，規(guī)格：50mg）靜脈溶栓治療（總劑量0.9mg/kg），先予總劑量的10%靜脈推注，其余在60min內(nèi)滴注完畢；盡早行腦血管數(shù)字減影血管造影，并進行血管內(nèi)介入治療，包括阿替普酶動脈溶栓、機械取栓（抽吸、支架拉栓）、支架植入等。具體步驟：2%利多卡因局部麻醉，全身肝素化，Seldinger法穿刺，導管鞘置入后置入8F導管行全腦血管造影，確定血管閉塞處后經(jīng)由導管置入微導管及微導絲，引導微導管、微導絲至血栓處，反復抽拉導絲，機械碎栓，同時中間導管抽吸外拉。若責任血管未通，注射5mg阿替普酶至血栓內(nèi)，再次反復抽拉導絲，機械碎栓。

1.4??觀察指標

1.4.1??血管再通情況??術(shù)后使用心肌梗死溶栓血流分級（thrombolysis?in?myocardial?infarction，TIMI）標準并結(jié)合頭顱CT、數(shù)字減影血管造影檢測結(jié)果評價患者血管再通情況。3級：完全再通；2級：部分再通；0～1級：未通[8]。血管再通率=（完全再通+部分再通）/總例數(shù)×100%。

1.4.2??神經(jīng)功能??使用NIHSS評價患者的神經(jīng)功能，分別記錄溶栓前、溶栓后2h、溶栓后24h、溶栓后1周、溶栓后2周、溶栓后90d的NIHSS評分。該量表包含感覺功能、意識水平、瞳孔反應等多個項目，總分0～42分。0分：神經(jīng)無缺損；1～3分：輕度卒中；3～10分：中度卒中；>10分：重度卒中。分值越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.4.3??預后情況??使用改良Rankin量表（modified?Rankin?scale，mRS）評價患者的預后水平，分別記錄溶栓前、溶栓后2h、溶栓后24h、溶栓后1周、溶栓后2周、溶栓后90d的mRS評分。0分：臨床癥狀完全消失；1分：臨床癥狀未完全消失但無功能性障礙，日常生活無礙；2分：有輕微功能性障礙但日常生活無礙（輕度殘疾）；3分：有較重功能性障礙，日常生活需要輔助（中度殘疾）；4分：長期臥床、失禁，自理能力、意識完全喪失（重度殘疾）；5分：死亡（病死）。預后良好：0～1分；預后不良：2～4分；病死：5分。

1.4.4??日常生活能力??使用Barthel指數(shù)（Barthel?index，BI）評估溶性后90d患者的生活質(zhì)量，該量表包含進食、穿衣、行走等多項日常生活行為，總分100分，評分越高生活質(zhì)量越好。

1.4.5??并發(fā)癥??記錄90d內(nèi)各組患者的顱內(nèi)出血、口腔出血、院內(nèi)感染、腦疝等并發(fā)癥發(fā)生率?？偘l(fā)生率=發(fā)生并發(fā)癥例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??五組患者的血管再通情況比較

五組患者的血管再通情況比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），E組患者的血管再通率顯著低于其余四組（P<0.05），D組患者的血管再通率顯著低于A組、B組、C組（P<0.05），見表2。

2.2??五組患者的神經(jīng)功能比較

溶栓前，各組患者的NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。溶栓后，各組患者的NIHSS評分隨時間延長均顯著降低（P<0.05）。溶栓后不同時間，E組患者的NIHSS評分顯著高于其余四組（P<0.05），D組患者的NIHSS評分顯著高于A組、B組、C組（P<0.05），見表3。

2.3??五組患者的預后情況比較

溶栓前，各組患者的mRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。溶栓后，各組患者的mRS評分隨時間延長均明顯降低（P<0.05）。溶栓后不同時間，E組患者的mRS評分均顯著高于其余四組（P<0.05），D組患者的mRS評分均顯著高于A組、B組和C組（P<0.05），見表4。

2.4??五組患者的日常生活能力比較

溶栓前，各組患者的BI評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。溶栓后，各組患者的BI評分均隨著時間延長明顯升高（P<0.05）。溶栓后不同時間，E組患者的BI評分均顯著低于其余四組（P<0.05），D組患者的BI評分均顯著低于A組、B組和C組（P<0.05），見表5。

2.5??五組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況比較

溶栓后90d內(nèi)，五組患者的顱內(nèi)出血、口腔出血、院內(nèi)感染、腦疝等并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（c2=1.356，P=0.852），見表6。

3??討論

AIS是最常見的腦卒中類型，由于腦部供血、供氧明顯下降或不足，患者的腦部組織神經(jīng)發(fā)生壞死、變性，臨床大多表現(xiàn)為偏癱、偏盲、偏感覺功能障礙等，嚴重者甚至威脅患者的生命[9-10]。阿替普酶是一種糖蛋白結(jié)構(gòu)的溶栓藥，臨床上常用于治療急性心肌梗死、血流不穩(wěn)定的大面積肺栓塞、急性缺血性腦卒中等，但禁忌證較多，且對發(fā)病時間窗有限制[11]。研究表明發(fā)病時間<3.0h的輕型AIS患者行阿替普酶靜脈溶栓的效果最好[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶靜脈溶栓治療發(fā)病4.5h以內(nèi)的AIS患者的總有效率為91.67%，而發(fā)病4.5～12h患者的總有效率則降為78.33%，說明阿替普酶靜脈溶栓治療有較大的時間窗限制，且對伴有嚴重血管狹窄的患者溶栓效果較差，因此臨床上通常將血管內(nèi)介入治療等輔助手段用于彌補阿替普酶靜脈溶栓最佳時間窗之外的治療效果[13-14]。目前，血管內(nèi)介入治療包括球囊擴張、支架植入、血栓抽吸等，本研究使用血栓抽吸，創(chuàng)口微小，可擴張狹窄的血管，利用機械性技術(shù)使堵塞的責任血管再通并防止動脈粥樣硬化斑塊脫落堵塞血管，減少血管再阻塞率，治療效果較好。曹光宇等[15]研究發(fā)現(xiàn)阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療患者的血管再通率由47.8%提升至67.8%，且NIHSS評分明顯更低，說明二者聯(lián)合可有效改善患者腦部血流動力學指標，恢復腦組織供血，改善患者的神經(jīng)功能，提高血管再通率。胡靈芝[16]研究不同時間窗靜脈溶栓對AIS患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓時間控制在4.5h內(nèi)的患者日常生活能力、生活質(zhì)量均明顯提高，且NIHSS評分顯著降低，血管再通率明顯提升。本研究結(jié)果與之相似，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療的最高血管再通率時間窗為4.5h內(nèi)（A組、B組和C組），雖然三組患者的NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義，但研究發(fā)現(xiàn)越早溶栓患者的NIHSS評分越低，神經(jīng)功能越好。

眾所周知，腦血管疾病患者的預后與即時病情有直接關(guān)系。治療越早，AIS患者的預后情況、日常生活能力恢復越好。黃澄鵬等[17]研究發(fā)現(xiàn)預后不良的AIS患者的血壓變異性相關(guān)參數(shù)明顯升高，說明患者預后不良與神經(jīng)功能缺損密切相關(guān)，由此推測溶栓時間越早、患者神經(jīng)功能恢復和預后越好，提示AIS患者控制血壓或可提升預后水平。徐炳東等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與非介入治療相比，發(fā)病6～24h內(nèi)行血管內(nèi)介入治療的AIS患者72h內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血的風險并無差異，但3個月后患者的mRS評分降低，日常生活能力更強。本研究發(fā)現(xiàn)，在4.5h內(nèi)進行溶栓治療的患者預后較好，日常生活能力最佳。白永杰等[19]回顧性分析行靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓的124例急性前循環(huán)串聯(lián)性閉塞卒中患者的90d預后與不良癥狀發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)90d預后極好的患者占比58.82%，組間癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義，證實靜脈溶栓聯(lián)合血管介入的安全性。張霞等[20]對40例靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療低灌注性腦梗死的安全性觀察發(fā)現(xiàn)，僅1例患者術(shù)后發(fā)生大面積腦梗死及腦疝，另有1例患者術(shù)后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，相對較為安全。本研究中，五組患者的顱內(nèi)出血、口腔出血、院內(nèi)感染、腦疝等并發(fā)癥發(fā)生率較低，且比較無統(tǒng)計學意義，進一步證實阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療AIS的安全性。

綜上所述，發(fā)病4.5h內(nèi)，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療AIS患者的血管再通率最高，患者預后水平、日常生活能力較好，且安全性良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

• HASNAIN?M?G，?PAUL?C?L，?ATTIA?J?R，?et?al.?Door-to-needle?time?for?thrombolysis：?A?secondary?analysis?of?the?TIPS?cluster?randomised?controlled?trial[J].?BMJ?Open，?2019，?9（12）：?e032482.
• 《中國腦卒中防治報告》編寫組.?《中國腦卒中防治報告2019》概要[J].?中國腦血管病雜志，?2020，?17（5）：?272–281.?
• ZHAO?T，?NI?J，?HU?X，?et?al.?The?efficacy?and?safety?of?intermittent?low-dose?urokinase?thrombolysis?for?the?treatment?of?senile?acute?intermediate-high-risk?pulmonary?embolism：?A?pilot?trial[J].?Clin?Appl?Thromb?Hemost，?2018，?24（7）：?1067–1072.?
• LIU?X，?RAO?S，?WANG?J.?Intravenous?thrombolysis?in?combination?with?mild?hypothermia?therapy?in?the?treatment?of?acute?cerebral?infarction[J].?Pak?J?Med?Sci，?2019，?35（4）：?1161–1166.
• 孔琦.?血管內(nèi)介入療法治療急性缺血性腦卒中的療效[J].?中國衛(wèi)生標準管理，?2021，?12（7）：?40–42.
• 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，?中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.?中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].?中華神經(jīng)科雜志，?2018，?51（9）：?666–682.
• XIONG?W，?ZHAO?C?M，?AN?L?X，?et?al.?Efficacy?of?acupuncture?combined?with?local?anesthesia?in?ischemic?stroke?patients?with?carotid?artery?stenting：?A?prospective?randomized?trial[J].?Chin?J?Integr?Med，?2020，?26（8）：?609–616.
• ZHOU?Y，?ZHONG?W，?WANG?A，?et?al.?Hypoperfusion?in?lenticulostriate?arteries?territory?related?to?unexplained?early?neurological?deterioration?after?intravenous?thrombolysis[J].?Int?J?Stroke，?2019，?14（3）：?306–309.?
• ASSIS?Z，?MENON?B?K，?GOYAL?M，?et?al.?Acute?ischemic?stroke?with?tandem?lesions：?Technical?endovascular?management?and?clinical?outcomes?from?the?ESCAPE?trial[J].?J?Neurointerv?Surg，?2018，?10（5）：?429–433.
• 陳錢利.?圍絕經(jīng)期女性腦血管功能積分值?體質(zhì)指數(shù)?血壓調(diào)查及相關(guān)性研究[J].?中國婦幼保健，?2022，?37（8）：?1517–1520.
• 何元發(fā)，?曹群，?高紅安.?阿替普酶不同溶栓時間對急性缺血性腦卒中患者血清PRDX1?LPA的影響及療效探究[J].?河北醫(yī)學，?2019，?25（1）：?127–131.
• 吳慧君，?王立敏，?李倩，?等.?rt-PA靜脈溶栓和雙聯(lián)抗血小板聚集治療不同發(fā)病時間輕型急性缺血性腦卒中的效果觀察[J].?臨床誤診誤治，?2019，?32（1）：?28–35.
• 蔣云秋，?劉健，?趙丹，?等.?rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合介入治療對急性缺血性腦卒中患者MRS評分、Barthel指數(shù)、腦部血流動力學的影響[J].?臨床和實驗醫(yī)學雜志，?2023，?22（15）：?1583–1586.