【摘要】 背景 藥物性肝損傷是僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病的第3大肝臟疾病，及時診斷并給予有效治療是阻斷疾病進展、提高治愈率的關鍵?？帱S制劑已被廣泛應用于治療各種原因導致的急慢性肝炎，尤其是伴有黃疸的患者，其臨床療效及安全性確切。但是，尚缺乏對急性藥物性肝損傷患者保肝退黃療效和安全性的循證醫(yī)學證據(jù)。目的 評價苦黃注射液序貫苦黃顆粒治療藥物性肝損傷的療效及安全性。方法 采用隨機、陽性對照、非劣效性試驗設計，選擇2021年11月—2023年9月在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院診斷為急性藥物性肝損傷患者93例，采用單中心隨機化的方法，將患者隨機分配到試驗組（49例）和對照組（44例）。在常規(guī)保肝治療4周的基礎上，試驗組和對照組分別應用苦黃注射液/注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療2周，再改用苦黃顆粒/丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片治療2周。比較兩組患者入組時、治療2周、治療4周的退黃有效率、主要肝功能指標［丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、總膽汁酸（TBA）］水平變化及其復常率。結果 治療期間共脫落4例患者，其中試驗組3例，對照組1例。兩組治療2、4周后退黃有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。兩組治療2、4周時ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TBA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。兩組治療2、4周時ALT、AST、ALP、GGT、TBIL復常率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論 苦黃注射液序貫苦黃顆粒治療藥物性肝損傷療效確切，安全性良好，非劣效于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸序貫丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片。

【關鍵詞】 藥物性肝損傷；苦黃注射液；苦黃顆粒；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；非劣效性試驗

【中圖分類號】 R 575.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0025

Study on the Efficacy and Safety of Kuhuang Injection and Kuhuang Granules in the Sequential Treatment of Drug-induced Liver Injury：a Non-inferiority Randomized Controlled Trial

ZHANG Jiateng1，2，KONG Ming1，2，CHEN Yu1，2，DUAN Zhongping1，2*

1.Difficult amp; Complicated Liver Diseases and Artificial Liver Center/Fourth Department of Liver Disease Center，Beijing Youan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

2.Beijing Municipal Key Laboratory of Liver Failure and Artificial Liver Treatment Research，Beijing 100069，China

*Corresponding author：DUAN Zhongping，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：duan@ccmu.edu.cn

【Abstract】 Background Drug-induced liver injury is the third major liver disease，following viral hepatitis and fatty liver disease. Timely diagnosis and effective treatment are crucial in halting disease progression and improving cure rates. Kuhuang preparation has been widely used in treating acute and chronic hepatitis stemming from various causes，particularly in patients manifesting jaundice，demonstrating clear clinical efficacy and safety. Nonetheless，there remains a dearth of evidence-based medical data concerning the efficacy and safety of hepatoprotective measures in patients with acute drug-induced liver injury. Objective To evaluate the efficacy and safety of Kuhuang injection sequential Kuhuang granules in the treatment of drug-induced liver injury. Methods Using a randomized，positive-controlled，non-inferiority trial design，93 patients diagnosed with acute drug-induced liver injury at Beijing Youan Hospital，Capital Medical University，between November 2021 and September 2023 were selected. These patients were allocated through single-center randomization，with 49 cases assigned to the experimental group and 44 cases to the control group. After receiving conventional hepatoprotective therapy for 4 weeks，the experimental group and the control group were treated with Kuhuang injection/ adenosylmethionine butanedisulfonate for injection for 2 weeks，followed by Kuhuang granules/enteric-coated tablets of adenosylmethionine butanedisulfonate for another 2 weeks. The efficacy rates of jaundice regression，as well as changes in key liver function parameters ［alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），alkaline phosphatase（ALP），gamma-glutamyltransferase（GGT），total bilirubin（TBIL），total bile acid（TBA）］ at baseline，2 weeks，and 4 weeks of treatment，along with their normalization rates，were compared between the two groups. Results A total of 4 patients fell off during treatment，including 3 patients in the experimental group and 1 patient in the control group. Following 2 and 4 weeks of treatment，there was no significant difference observed in the efficient rate of jaundice regression between the two groups（Pgt;0.05）. Similarly，no significant differences were detected in the levels of ALT，AST，ALP，GGT，TBIL，and TBA between the two groups at the 2-week and 4-week marks of treatment（Pgt;0.05）. Additionally，there were no notable variations in the recurrence rates of ALT，AST，ALP，GGT，TBIL，and TBA between the two groups following 2 and 4 weeks of treatment（Pgt;0.05）. Conclusion Kuhuang Injection Sequential Kuhuang Granules has definite efficacy and good safety in the treatment of drug-induced liver injury，and is not inferior to adenosylmethionine butyldisulfonate for injection sequential enteric-coated tablets of adenosylmethionine butanedisulfonate.

【Key words】 Drug-induced liver injury；Kuhuang injection；Kuhuang granules；Adenosylmethionine butanedisulfonate；Non-inferiority trial

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指藥物暴露導致的肝臟損傷，可分為肝細胞性、膽汁淤積性或混合性，也可能涉及免疫反應［1］。根據(jù)DILI病程不同，又分為急性DILI和慢性DILI，以前者為主，表現(xiàn)為應用藥物后，短期內發(fā)生肝臟損傷。據(jù)報道，我國DILI年發(fā)生率約為23.80/10萬，近年來，隨著各類新藥不斷上市及應用藥物的不合理性，其發(fā)病率不斷升高，DILI已成為僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病的第3大肝臟疾?。?］。DILI作為全球急性肝衰竭的主要病因，及時診斷并給予有效治療是阻斷疾病進展、提高治愈率的關鍵［3-4］。DILI的治療主要是在停用可疑導致肝損傷藥物的基礎上進行保肝退黃治療，常用藥物包括甘草酸類、水飛薊素類、谷胱甘肽類、多烯磷脂酰膽堿等，對伴有膽汁淤積和黃疸的患者，可應用熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療［5］?？帱S制劑來源于中醫(yī)經(jīng)典名方茵陳蒿湯，主要功效為清熱利濕、疏肝退黃，多年來臨床廣泛應用在各種原因導致的急慢性肝炎，尤其是伴有黃疸的患者，臨床療效確切［6］。但是，尚缺乏在急性DILI患者保肝退黃療效和安全性的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，本研究創(chuàng)新性設計了一項前瞻性、非劣效性臨床隨機對照試驗，以注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸序貫丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片作為陽性對照藥物，比較分析伴有黃疸的急性DILI患者應用苦黃注射液序貫苦黃顆粒治療4周的療效和安全性，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2021年11月—2023年9月在首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院診斷為急性DILI患者93例，采用單中心隨機化的方法，將患者隨機分配到試驗組（49例）和對照組（44例）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會審批，倫理存檔編號為LL-2020-188-K。

1.1.1 診斷標準：根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》［7］確定急性DILI診斷標準如下，（1）肝功能損傷生化指標升高；（2）排除由其他原因引起的肝功能損傷；（3）Roussel Uclaf因果關系評估法（RUCAM）量表評分≥3分。

1.1.2 納入標準：（1）年齡18～70歲，性別不限；（2）符合《藥物性肝損傷診治指南》［7］診斷標準，RUCAM因果關系評價量表評分≥6分，嚴重程度1～3級；（3）血清總膽紅素（TBIL）≥2 ULN，并且lt;20 ULN；（4）血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≥1 ULN；（5）病程不超過90 d；（6）能理解并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準：（1）本次肝損傷是由其他原因（如病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等）引起；（2）近4周內曾使用具有明確退黃作用的任何中藥或化學藥品（例如托尼萘酸片、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等）；（3）有急性肝衰竭或肝功能失代償表現(xiàn)者，如出現(xiàn)肝性腦病、腹腔積液、白蛋白（ALB）≤35 g/L、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）gt;1.5；

（4）血肌酐（Cr）大于正常值上限1.5倍；（5）白細胞計數(shù)（WBC）lt;3.0×109/L或血小板計數(shù)（PLT）lt;50×109/L；（6）合并嚴重的心血管、腎、內分泌、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神?。唬?）對研究藥物過敏；（8）妊娠期及哺乳期婦女；（9）篩選前3個月內參加過其他臨床試驗；（10）研究者認為有任何不適合入選的情況。

1.1.4 脫落標準：隨機化后無任何記錄者。

1.2 治療方法

試驗期間禁止使用除方案規(guī)定外的其他可能對本試驗造成影響的藥物。治療期內所有患者同時使用基礎保肝藥物治療，試驗組患者加用苦黃注射液（常熟雷允上制藥有限公司，國藥準字Z10960004），30 mL/次，1次/d，治療2周，再改服苦黃顆粒（雷允上藥業(yè)集團有限公司，國藥準字Z20030141），1袋/次，3次/d，治療2周。對照組患者加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（意大利/ABBVIE S.R.L，國藥準字HJ20171064），1.0 g/次，1次/d，治療2周，再改服丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（意大利/ABBVIE S.R.L，國藥準字HJ20150629），1片/次，2次/d，治療2周。

1.3 觀察指標

本研究主要觀察指標為治療2周和4周后兩組退黃有效率（TBIL下降≥基線值50%）。次要療效指標為觀察治療2周、4周后ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉移酶（GGT）、TBIL、總膽汁酸（TBA）的水平變化以及ALT、AST、ALP、GGT、TBIL的復常率。

1.4 安全性評價

安全性分析包括監(jiān)控和記錄所有的不良事件和嚴重不良事件（包括事件數(shù)量與受試者發(fā)生率）。本研究根據(jù)《常見不良反應事件評價標準（CTCAE）V5.0》描述不良事件的強度，一般分為1～5級。1級：輕度；無癥狀或輕度癥狀；僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn)；無須治療。2級：中度；最小的、局部的或非侵入性治療指征；年齡相關工具性日常生活活動受限。3級：重度或重要醫(yī)學意義，但不會立即危及生命；住院治療或延長住院時間指征；致殘；個人日常生活活動受限。4級：危及生命，需緊急治療。5級：死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26軟件進行統(tǒng)計學處理。對兩組基線資料進行全分析集（FAS）分析，對所有觀察指標進行符合方案集（PPS）分析。對計量資料首先進行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（x-±s）表示，同組治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（QR）表示，同組治療前后比較采用Friedman檢驗，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

治療期間共脫落病例4例，其中試驗組3例，對照組1例。兩組ALP比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組年齡、性別、ALT、AST、TBA、GGT、ALB、TBIL、凝血酶原活動度（PTA）、INR、Cr、尿素氮（BUN）、血紅蛋白（HB）、WBC、PLT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者退黃有效率分析

通過PPS分析顯示，兩組治療2、4周的退黃有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者常規(guī)肝功能指標水平變化分析

通過PPS分析顯示，入組時、治療2周后、治療4周后，兩組ALT、AST、GGT、TBIL、TBA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組組內不同時間點ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TBA水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者常規(guī)肝功能指標復常率分析

通過PPS分析顯示，治療2周、4周時，兩組患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL指標復常率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 安全性分析

試驗組有1例患者出現(xiàn)不良反應，表現(xiàn)為皮疹，停藥后好轉。對照組有1例患者出現(xiàn)不良反應，表現(xiàn)為胃部不適，停藥后好轉。試驗組和對照組CTCAE均為1級，均無嚴重不良反應，安全性良好。

3 討論

DILI是指在藥物使用過程中因藥物本身或代謝產(chǎn)物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受降低所導致的肝臟損傷，其發(fā)生給多種疾病治療的連續(xù)性造成嚴重影響，是常見和嚴重的藥物不良反應之一［8］。DILI已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。因此，及時有效治療DILI、防止病情進展導致肝衰竭的發(fā)生具有重要的臨床意義。

近年來中藥已成為國內防治肝損傷研究的熱點。中藥的作用機制是多環(huán)節(jié)、多靶位的，例如可以減少肝細胞炎癥壞死、增強肝細胞的再生、改善肝臟的血液循環(huán)?？帱S注射液和苦黃顆粒源于醫(yī)圣張仲景所著《傷寒論》中的治療濕熱黃疸名方“茵陳蒿湯”，由五味中藥（苦參、大黃、茵陳、春柴胡、大青葉）組成。其中君藥茵陳是清熱利濕、利膽退黃的中藥要藥；春柴胡和大青葉二者為臣藥，具有疏肝、泄熱、涼血、解毒之功效；苦參和大黃二者為使藥，其中苦參主要用其燥濕之效，佐助君藥利濕，大黃主要用其瀉下之效，使“濕、熱、黃”排出體外［9-10］。現(xiàn)代藥理研究表明，苦黃可以改善肝細胞膜功能、恢復膽汁酸轉運受體表達，降低轉氨酶水平、防止肝細胞和毛細膽管壞死、下調促纖維化基因表達，從而起到緩解膽汁淤積和保肝護肝的作用［11-12］。此外苦黃注射液和苦黃顆粒善于治療濕熱內蘊而引起的黃疸型病毒性肝炎的退黃和降酶［13］?？帱S制劑多年來在各種肝功能異常和黃疸患者中得到廣泛應用，前期研究也證明了其在病毒性肝炎治療中的確切療效［14］。但是由于傳統(tǒng)中藥是我國DILI的常見藥物之一，以及中藥注射制劑靜脈滴注安全性等原因，苦黃制劑在DILI的安全性和療效尚需進一步循證醫(yī)學證據(jù)支持。

臨床上常應用復方甘草酸苷或多烯磷脂酰膽堿注射液和丁二磺酸腺苷蛋氨酸制劑治療DILI患者［15］。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是機體內重要的生理活性物質，可以通過促進膽汁分泌加強膽汁酸的排泄以及增加谷胱甘肽的合成，對促進肝細胞再生和肝功能恢復具有重要價值［16］。據(jù)報道，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效抑制DILI患者的炎癥發(fā)生，降低血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平，改善肝功能，提高臨床療效［15，17］。在藥物性肝炎患者中也同樣發(fā)現(xiàn)丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠改善ALT、TBIL水平，對肝臟起保護作用［18］。同時其也是指南推薦的可用于膽汁淤積型或混合型DILI的藥物［7］。因此，本研究根據(jù)苦黃擅長退黃的特點，選擇注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸序貫丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片作為陽性藥物對照，臨床觀察了在常規(guī)使用復方甘草酸苷注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液治療基礎上加用苦黃制劑的療效和安全性。

急性DILI一般無特異性臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)無癥狀的ALT水平輕微升高、黃疸（TBIL逆流入血導致）、腦病和急性肝功能衰竭［1］。肝臟疾病血生化指標的檢測至關重要，ALT和AST主要存在于肝組織細胞質的可溶性部分中，當肝細胞膜結構受到破壞，血清中兩種轉氨酶水平會迅速升高，是反映肝細胞完整性的重要指標；ALP和GGT主要存在于肝細胞血竇側、毛細膽管及膽管細胞微絨毛上，隨膽汁排泄，在藥毒性造成的膽汁淤積的初期表現(xiàn)中，ALP和GGT水平的升高最具特征性；膽紅素指標反映了肝臟部分功能（如排泄功能和合成功能）受損或障礙，因此這些指標可以反映DILI的嚴重程度和治療效果［19-22］。本研究的主要觀察指標為治療2周和4周后，兩組退黃有效率（TBIL下降≥基線值50%）比較無顯著性差異。已有研究在病毒性肝炎患者中應用苦黃注射液或苦黃顆粒，結果顯示其可以明顯改善臨床癥狀和體征，顯著降低血清TBIL、ALT水平，本研究結果與之一致［23-24］。此外，本研究結果顯示兩組患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL以及TBA水平組內比較有差異，其復常率不斷升高，且兩組組間比較均無顯著性差異。在81例DILI患者中應用苦黃注射液觀察其療效，本研究結果與之一致［25］。還有研究應用苦黃注射液治療慢性乙型肝炎患者，結果顯示TBIL、AST、ALT水平改善情況均優(yōu)于西藥常規(guī)治療，說明苦黃注射液可提高疾病療效，改善肝功能，本研究結果與之一致［26］。有研究顯示，在急性、慢性病毒性肝炎，尤其是黃疸型肝炎中，苦黃注射液降低TBIL和ALT水平療效與丁二磺酸腺苷蛋氨酸相當，且增加其劑量可提高療效水平，本研究的主要結果與之一致［27］。本研究安全性評價顯示試驗組與對照組均存在1例患者出現(xiàn)不良反應，均無嚴重不良反應發(fā)生。通過對以往應用苦黃注射液產(chǎn)生不良反應的案例進行分析，表明其導致嚴重不良反應發(fā)生的概率較小，罕見過敏反應，安全性良好，本研究結果與之一致［28］。

本研究具有一定的局限性，如病例均來自首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院，為單中心臨床研究；臨床樣本量較小；可能存在選擇偏倚。未來需要開展大樣本、多中心的臨床研究來進一步驗證其療效，探究其作用機制?？傊帱S注射液序貫苦黃顆粒治療DILI可明顯改善臨床癥狀，退黃療效確切，安全性良好，可有效進行保肝降酶治療。此外，其與丁二磺酸腺苷蛋氨酸序貫丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片療效水平相當，屬于非劣效性，進一步凸顯了中醫(yī)藥特色療法的優(yōu)勢。未來苦黃制劑在DILI患者的臨床治療中可發(fā)揮重要作用。

作者貢獻：張家騰進行數(shù)據(jù)的收集與整理，撰寫論文；孔明負責研究的實施，進行論文的修訂；陳煜、段鐘平提出主要研究目標，負責研究的構思與設計；段鐘平負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

張家騰：https：//orcid.org/0000-0002-6841-6358

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（本文編輯：賈萌萌）

*通信作者：段鐘平，主任醫(yī)師/教授/博士生導師；E-mail：duan@ccmu.edu.cn

引用本文：張家騰，孔明，陳煜，等.苦黃注射液序貫苦黃顆粒治療藥物性肝損傷的療效及安全性研究：一項非劣效性隨機對照試驗［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（26）：3249-3254. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0025. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.