本文探討了現(xiàn)代生活中壓力如何通過(guò)增加活性氧（ROS）和炎癥反應(yīng)促進(jìn)衰老。壓力不僅會(huì)引起心理和生理疲勞，還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致ROS累積過(guò)度，所引起的氧化應(yīng)激致DNA斷裂，細(xì)胞增殖受損，最終致使細(xì)胞衰老。此外，慢性壓力還通過(guò)影響免疫系統(tǒng)，加劇免疫衰老。細(xì)胞衰老與長(zhǎng)期壓力之間存在一定相關(guān)性，各類生活壓力引起的皮膚困擾已成為現(xiàn)代人群廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題，也為皮膚護(hù)理行業(yè)提供新的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)思路。

關(guān)鍵詞：應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激，自由基，細(xì)胞衰老

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展，中國(guó)居民的生活條件大幅改善，但現(xiàn)代生活方式也伴隨著種種壓力，社交媒體上頻繁出現(xiàn)“累丑”“疲憊式衰老”“熬夜臉”等說(shuō)法。各類生活壓力引起的皮膚困擾已成為現(xiàn)代人群廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題，這值得皮膚相關(guān)研究者引起注意。

消費(fèi)者口中提到的“疲憊式衰老”，從研究角度來(lái)說(shuō)，指由于壓力/應(yīng)激反應(yīng)（stress response）引起的衰老。從心理學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，壓力是一種個(gè)體內(nèi)部的緊張狀態(tài)和情緒。從生理學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，壓力是一種對(duì)軀體的喚醒，也可以說(shuō)是人體的一種生理防御反應(yīng) 機(jī)制[1]，人體在面對(duì)壓力時(shí)會(huì)激活一系列復(fù)雜的生理過(guò)程，以恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)、保護(hù)生命，并最終實(shí)現(xiàn)物種的進(jìn)化成功。壓力反應(yīng)的重要性在于其通過(guò)神經(jīng)和激素網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化認(rèn)知、心血管、免疫和代謝功能，從而提高生存機(jī)會(huì)。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic–pituitary– adrenal axis， HPA）是人類應(yīng)對(duì)壓力反應(yīng)的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)系統(tǒng)，HPA軸輸出的皮質(zhì)醇通過(guò)抗炎作用、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、影響代謝和情緒認(rèn)知，對(duì)生理機(jī)能產(chǎn)生廣泛影響[2]。

適度壓力有助于機(jī)體調(diào)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但過(guò)度壓力/應(yīng)激反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，主要表現(xiàn)之一則是產(chǎn)生疲勞。疲勞是一種復(fù)雜的生理和心理現(xiàn)象，早在20世紀(jì)初就已經(jīng)存在相關(guān)研究[3]。疲勞在人們?nèi)粘Ｉ钪蟹譃槎喾N，比如學(xué)習(xí)疲勞、職業(yè)疲勞等等，是指?jìng)€(gè)體在工作學(xué)習(xí)等勞動(dòng)中產(chǎn)生的一種倦怠感。疲勞通常伴隨著困倦、無(wú)力、煩躁等主觀感受，表現(xiàn)為精神水平或身體活動(dòng)能力的下降[4]。生活中如果疲勞感嚴(yán)重，不僅影響工作效率，還會(huì) 因疲勞累積而導(dǎo)致心理和生理方面發(fā)生各種不適。心理方面表現(xiàn)在出現(xiàn)低迷、煩躁、低落等負(fù)面情緒反應(yīng)；生理方面如腰、頸、肩等部位出現(xiàn)酸痛和酸麻，這些心理和生理變化可能也會(huì)影響到皮膚狀態(tài)，如面部皮膚出現(xiàn)出油氧化、暗沉、細(xì)紋等問(wèn)題。

衰老（Aging）是一個(gè)自然發(fā)生、復(fù)雜的整體性生理過(guò)程。其特點(diǎn)是生理完整性逐漸喪失，導(dǎo)致功能受損，甚至死亡。López-Otín C等在2013年和2023年共提出與衰老相關(guān)的12個(gè)分子、細(xì)胞和系統(tǒng)特征（hallmarks），12個(gè)特征之間互相作用制衡，彼此密切相關(guān)，且每個(gè)特征都可被視為探索衰老過(guò)程和開(kāi)發(fā)新式抗老產(chǎn)品的切入點(diǎn)。12個(gè)衰老特征模型中：①基因組不穩(wěn)定（genome instability）主要涉及DNA損傷和修復(fù)機(jī)制的失衡導(dǎo)致基因突變累積，這可能影響干細(xì)胞功能，加速組織老化和增加老年病風(fēng)險(xiǎn)；②端粒是染色體末端的保護(hù)帽，端粒磨損（telomere attrition）與細(xì)胞分裂能力下降相關(guān)，可能導(dǎo)致細(xì)胞衰老或凋亡；③細(xì)胞衰老（cellular senescence）是由于細(xì)胞經(jīng)歷一定次數(shù)的分裂后進(jìn)入永久性的生長(zhǎng)停滯狀態(tài)，這些細(xì)胞可能通過(guò)分泌炎癥因子影響周圍細(xì)胞；④慢性炎癥（chronic inflammation）則是隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)炎癥水平上升，可能導(dǎo)致組織損傷和修復(fù)能力下降[5，6]。皮膚作為人體最大的器官，不僅在保護(hù)身體免受外界侵害中起著關(guān)鍵作用，而且其衰老過(guò)程與整體性老化緊密相關(guān)。皮膚衰老的特征是結(jié)構(gòu)、細(xì)胞和分子層面的變化，以及衰老細(xì)胞的累積。衰老細(xì)胞，即處于永久性細(xì)胞周期停滯的細(xì)胞，會(huì)分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP），這些因子能誘導(dǎo)鄰近正常細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)[7]。

本文基于以上四個(gè)衰老特征，結(jié)合胞內(nèi)氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞增殖受損和胞外炎性因子對(duì)免疫系統(tǒng)造成的損傷，討論了壓力反應(yīng)對(duì)整個(gè)機(jī)體衰老的影響，以及近年來(lái)壓力應(yīng)激和衰老兩個(gè)領(lǐng)域的研究?jī)?nèi)容對(duì)皮膚護(hù)理行業(yè)的啟發(fā)，并展望護(hù)膚品行業(yè)未來(lái)潛在的應(yīng)用場(chǎng)景。

Part 1

壓力/應(yīng)激造成的氧化應(yīng)激過(guò)度會(huì)加速衰老

近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明，伴隨氧化應(yīng)激出現(xiàn)的ROS上調(diào)被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是人體衰老的關(guān)鍵因素之一[8]。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體各個(gè)層面的功能逐漸下降，對(duì)壓力、損傷和疾病的抵抗力逐年降低。除了基因表達(dá)和受代謝所控的生理自然變化以外，與衰老速度有關(guān)的還與高水平的ROS和/或RNS（活性氧和活性硝化物）的產(chǎn)生有關(guān)。

研究表明，ROS水平的特定增加可能對(duì)細(xì)胞衰老過(guò)程的誘導(dǎo)和維持起到關(guān)鍵作用。ROS、衰老、衰老相關(guān)病理和細(xì)胞衰老之間的因果關(guān)系正在被廣泛研究。由內(nèi)源性和外源性誘因產(chǎn)生的ROS，包括H2O2、超氧自由基、陰離子自由基和羥基自由基，以環(huán)境依賴的方式抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和衰老[9]。

綜上，對(duì)于ROS的深入研究，可以幫助研究者更進(jìn)一步討論研究由壓力引起的氧化應(yīng)激。

1.1 ROS

自由基理論最早由 Denham Harman提出[10] 。自由基是指原子中含有一個(gè)或多個(gè)未成對(duì)電子的任何存在物種。包括活性氧（Reactive Oxygen Species， ROS）和活性氮（Reactive Nitrogen Species， RNS），二者在衰老過(guò)程中起到關(guān)鍵作用[11]。

ROS 是分子氧（O2）的代謝產(chǎn)物，其反應(yīng)活性高于O2。ROS 包括超氧自由基（O2·ˉ）和羥自由基（HO·）等不穩(wěn)定氧自由基，以及過(guò)氧化氫（H2O2）等非自由基分子。這些 ROS 是正常有氧代謝不斷產(chǎn)生的副產(chǎn)物，尤其出現(xiàn)在線粒體的呼吸作用中?？梢詮耐獠凯h(huán)境中吸收，在壓力和病理?xiàng)l件下細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生更多的 ROS。由此可見(jiàn)，生活在有氧環(huán)境中的所有生物都會(huì)持續(xù)暴露于ROS中[12，13]。

ROS參與調(diào)節(jié)生理功能，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)和細(xì)胞增殖。 ROS 在眾多信號(hào)通路中作為信號(hào)分子發(fā)揮作用，目前關(guān)于ROS的研究已不再被視為單純的細(xì)胞代謝副產(chǎn)物研究，而被視作“氧化還原生物學(xué)”的重要組成部分[14]。

通常維持在正常水平的ROS能夠誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)（adaptive response）來(lái)強(qiáng)化防御機(jī)制，對(duì)壽命延長(zhǎng)和抵御應(yīng)激反應(yīng)均有益處；但長(zhǎng)期暴露于環(huán)境壓力中，ROS的產(chǎn)生量驟增或抗氧化劑水平不足會(huì)導(dǎo)致ROS水平異常，機(jī)體適應(yīng)性反應(yīng)不足（insufficient adaptive response），細(xì)胞中的促氧化-抗氧化劑平衡（pro-oxidant/anti-oxidant balance）被破壞。平衡向促氧化方向移動(dòng)，過(guò)量ROS 超過(guò)細(xì)胞解毒（抗氧化）能力，對(duì)包括 DNA 在內(nèi)的重要生命物質(zhì)（如核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、多不飽和脂肪酸、碳水化合物）造成氧化損傷，這種狀態(tài)又被稱為氧化應(yīng)激（oxidative stress）[9，15]。

氧化應(yīng)激損傷根據(jù)不同應(yīng)激源，一般分為外源性和內(nèi)源性損傷。外源性損傷包括紫外線照射、電離輻射和其它環(huán)境有害物質(zhì)（重金屬、有害化學(xué)物質(zhì)、空氣污染、噪音污染等），機(jī)體暴露于這類外源性損傷則會(huì)產(chǎn)生過(guò)量ROS。人體內(nèi)源性損傷往往來(lái)自長(zhǎng)期不健康的生活方式，一般包含幾個(gè)方面：①高 糖、高脂肪、高鹽等不健康飲食；② 缺乏運(yùn)動(dòng)；③吸煙、酗酒、熬夜等不良習(xí)慣；④工作、學(xué)習(xí)、人際等帶來(lái)的壓力和焦慮。內(nèi)源性損傷同樣會(huì)引起人體ROS過(guò)度累積，產(chǎn)生氧化應(yīng)激[16]。以上因素造成的ROS累積過(guò)度也會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)前發(fā)育造成不利影響[17]。

對(duì)皮膚這一代謝旺盛的屏障器官而言，其高速周轉(zhuǎn)有賴于表皮祖細(xì)胞的快速增殖和代謝活性，并依賴線粒體呼吸產(chǎn)生的三磷酸腺苷（ATP）來(lái)滿足能量需求。線粒體呼吸過(guò)程由位于線粒體內(nèi)膜上的一系列統(tǒng)稱為電子傳遞鏈（Electron Transport Chain， ETC）的蛋白質(zhì)復(fù)合物，通過(guò)線粒體內(nèi)的氧化磷酸化（OXPHOS）驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生ATP。不光皮膚細(xì)胞增殖相關(guān)，整個(gè)機(jī)體生命活動(dòng)都需要 ATP 來(lái)滿足能量需求。但線粒體呼吸過(guò)程中不可避免地會(huì)產(chǎn)生活性氧（ROS），如超氧化物、單線態(tài)氧和過(guò)氧化物。如前文所述，如果這些ROS不能被抗氧化系統(tǒng)淬滅，就會(huì)破壞大分子和細(xì)胞結(jié)構(gòu)。線粒體DNA（mtDNA）編碼13個(gè)OXPHOS蛋白質(zhì)，由于mtDNA與ETC在線粒體中距離相近，mtDNA極易因ROS驟增發(fā)生突變，而突變必然會(huì)破壞 OXPHOS，引發(fā) ROS 生成增加和 mtDNA 損傷的惡性循環(huán)[18]。有研究表明，H2O2或抑制抗氧化酶的外源性處理會(huì)引起人成纖維細(xì)胞的過(guò)早衰老[19]。同樣地，在高氧濃度環(huán)境下生長(zhǎng)的細(xì)胞通常會(huì)出現(xiàn)衰老，而與生理相關(guān)的低氧條件下生長(zhǎng)的細(xì)胞增殖周期則會(huì)延長(zhǎng)[20，21]。并且細(xì)胞衰老后，線粒體是首先受到影響的細(xì)胞器，生產(chǎn)ATP的能力也會(huì)因此受損，形成惡性循環(huán)。

細(xì)胞呼吸產(chǎn)生ROS所造成的氧化損傷已被證實(shí)是包括衰老和癌癥在內(nèi)的多種病理生理狀況的分子基礎(chǔ)。不光是皮膚，氧化應(yīng)激損傷的漸進(jìn)和不可逆積累會(huì)導(dǎo)致機(jī)體全身性生理功能受損、疾病發(fā)病率增加，從而加速機(jī)體衰老過(guò)程，這是目前氧化應(yīng)激領(lǐng)域研究者的普遍共識(shí)[22]。

1.2 ROS導(dǎo)致DNA斷裂

ROS 尤其是羥基自由基會(huì)對(duì) DNA 造成氧化損傷，其中包括 ① 堿基突變；②單鏈和雙鏈斷裂；③DNA 蛋白交聯(lián)；④形成 DNA 加合物[23]。已有證據(jù)表明，ROS 作為突變因子造成的 DNA 損傷會(huì)參與誘導(dǎo)、延長(zhǎng)細(xì)胞衰老過(guò)程[24]。根據(jù)衰老自由基理論，ROS是細(xì)胞衰老的誘因，包括超氧自由基（O2·ˉ）、羥自由基（HO·），以及過(guò)氧化氫（H2O2）。作為具有膜滲透性和長(zhǎng)壽命的分子，H2O2可以直接影響細(xì)胞DNA，誘導(dǎo)單鏈和雙鏈斷裂（分別為Single-strand breaks， SSBs和Double-strand breaks，DSBs）。其中雙鏈斷裂是較為嚴(yán)重的DNA 損傷反應(yīng)（DNA damage response， DDR）形式。通常DDR激活通過(guò)啟動(dòng)p53/p21 [25，26]或p16/pRb途徑導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。p53/p21WAF1/CIP1在端粒損耗、氧化或致癌壓力導(dǎo)致的DNA損傷時(shí)被激活。連續(xù)的DNA損傷應(yīng)答（DDR）信號(hào)導(dǎo)致p53長(zhǎng)期激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老[27，28]。持續(xù)的、未經(jīng)修復(fù)的DNA雙鏈斷裂是細(xì)胞衰老的一個(gè)廣泛特征[29，30，31]。

DNA 損傷后，DNA 損傷反應(yīng)（DNA damage response， DDR）被激活，細(xì)胞周期停止，以重塑和修復(fù) DNA。DNA 損傷反應(yīng)（DDR）是細(xì)胞對(duì) DNA 損傷做出反應(yīng)時(shí)啟動(dòng)的分子途徑。DNA 損傷反應(yīng)可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生三種情況：暫時(shí)性細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞衰老（永久性細(xì)胞周期停滯）或細(xì)胞凋亡 [32]。如果未能得到修復(fù)，DNA損傷會(huì)導(dǎo)致各種突變，并破壞翻譯和轉(zhuǎn)錄的穩(wěn)定性[33]；如果損傷被修復(fù)，DDR 介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯是短暫的（暫時(shí)性細(xì)胞周期停滯），細(xì)胞會(huì)重新進(jìn)入細(xì)胞周期。但如果 DNA 損傷水平過(guò)高，無(wú)法被修復(fù)，則會(huì)發(fā)生永久性細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞隨即進(jìn)入衰老或凋亡[23]。

以UV對(duì)表皮干細(xì)胞造成的損傷為例，紫外線輻射誘導(dǎo)的表皮干細(xì)胞 DNA 損傷會(huì)導(dǎo)致皮膚老化。如前文所述，紫外線輻射是外在的主要應(yīng)激源之一，紫外線造成的DNA損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和DNA修復(fù)蛋白激活、干細(xì)胞龕及真皮成纖維細(xì)胞受損。這些都會(huì)加速干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）完整性的喪失，從而導(dǎo)致皮膚過(guò)早老化[35]。

1.3 DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞增殖受阻，細(xì)胞衰老

細(xì)胞周期是一系列與細(xì)胞分裂有關(guān)的過(guò)程，整個(gè)過(guò)程高度有序，目的是將遺傳信息從一代細(xì)胞準(zhǔn)確復(fù)制到下一代，對(duì)多細(xì)胞生物體的發(fā)育和生存至關(guān)重要。此過(guò)程分為以下階段：G0期、M期、 G1期、S期、G2期。其中G1、S 和 G2 期稱為間期。G1期是有絲分裂（M 期）和 DNA 合成（S 期）之間的間隔期。在 G1 期，細(xì)胞受到胞外有絲分裂原和生長(zhǎng)因子的刺激，在這些刺激下，細(xì)胞經(jīng)過(guò) G1 期，在 S 期進(jìn)行 DNA 合成。G2 期是 DNA 合成（S 期）和有絲分裂之間的間隔期。M 期則是紡錘體形成、姐妹染色單體分離和細(xì)胞分裂時(shí)期。G0期是指處于靜止?fàn)顟B(tài)（暫時(shí)或永久脫離周期）的細(xì)胞。正常細(xì)胞依靠外部刺激（有絲分裂原或生長(zhǎng)因子）脫離 G0期，進(jìn)入 G1 早期[36]。

衰老細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯則發(fā)生在G1期，以防止受損細(xì)胞的 DNA 復(fù)制啟動(dòng)[37]；也可能停止在 G2 期，以阻止 DNA 損傷前提下的有絲分裂 [38]。如果細(xì)胞在S期遇到氧化損傷，更有可能進(jìn)入永久周期阻滯并經(jīng)歷過(guò)早衰老[39]。

以人類成纖維細(xì)胞為例，進(jìn)入衰老狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞增殖受阻同樣發(fā)生在G1期[40]。且衰老成纖維細(xì)胞的G1期增殖受阻不可逆，細(xì)胞不再對(duì)有絲分裂信號(hào)作出反應(yīng)。并且與年輕成纖維細(xì)胞相比，衰老的成纖維細(xì)胞中ROS水平更高 [41]。

綜合以上證據(jù)，細(xì)胞衰老雖然受多方面因素影響，但細(xì)胞周期被抑制是其決定性特征，細(xì)胞周期長(zhǎng)期受到阻滯則意味著細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)分裂，增殖受阻，這是細(xì)胞發(fā)生衰老不可或缺的重要標(biāo)志之一。細(xì)胞周期停滯可能是異常增殖或有害應(yīng)激刺激引發(fā)的警報(bào)，以防止功能失調(diào)細(xì)胞的異常增殖，一般認(rèn)為對(duì)所有細(xì)胞衰老表型（SASP）的發(fā)生和持續(xù)起關(guān)鍵作用[42]。

Part 2

壓力/應(yīng)激損傷免疫細(xì)胞導(dǎo)致衰老水平加劇

人類的壓力反應(yīng)（stess response）是為了在真實(shí)或感知的壓力條件下維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境平衡而進(jìn)化而來(lái)的，壓力反應(yīng)是一種機(jī)制，可以通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic–pituitary– adrenal axis， HPA）、中樞和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用來(lái)恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程并促進(jìn)自我保護(hù)[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系在不同的研究中均有所報(bào)道[43，44]。有研究表明，慢性壓力會(huì)影響免疫系統(tǒng)，誘發(fā)大腦和外周免疫系統(tǒng)的炎癥變化 [45，46，47]。從而抑制和失調(diào)免疫功能，導(dǎo)致免疫衰老[48，49]。壓力會(huì)激活HPA軸，下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素通過(guò)介導(dǎo)腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素來(lái)抑制免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)與HPA軸相互作用，形成負(fù)反饋機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)免疫系統(tǒng)也有促炎作用，糖皮質(zhì)激素通過(guò)應(yīng)答ATP提高 IL-1β分泌量，以此增強(qiáng)炎性小體NLRP3的功能[50，51]。炎癥體是多種蛋白質(zhì)復(fù)合物，可感知外部和內(nèi)部危險(xiǎn)信號(hào)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子裂解為成熟的細(xì)胞因子，包括 IL-1β 和 IL-18。另一方面，糖皮質(zhì)激素也能減少多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如白細(xì)胞介素IL-6 和腫瘤壞死因子TNF-α，并能增加抗炎細(xì)胞因子（如 IL-10 和 TNF-β）的表達(dá)[52，53，54]。

除了分裂周期永久性停滯，炎癥也是機(jī)體防御機(jī)制的一部分。當(dāng)免疫系統(tǒng)識(shí)別、消除內(nèi)部或外來(lái)有害刺激并開(kāi)始愈合時(shí)就會(huì)引發(fā)炎癥。炎性衰老（inflammaging）這一概念是從免疫衰老（immunosenescence）延伸出的。衰老過(guò)程中，機(jī)體由于持續(xù)性的抗原刺激和壓力誘導(dǎo)，出現(xiàn)應(yīng)對(duì)應(yīng)激能力下降，促炎反應(yīng)慢性進(jìn)行性加重，是免疫衰老最顯著的后果之一。免疫系統(tǒng)衰老后，無(wú)法清除衰老細(xì)胞和促炎因子，炎癥水平會(huì)相應(yīng)升高；而當(dāng)?shù)退降穆匝装Y逐漸累積，會(huì)進(jìn)一步加劇衰老，形成惡性循環(huán)[55]。

衰老是一種復(fù)雜通路交錯(cuò)的細(xì)胞生理過(guò)程，其特點(diǎn)是細(xì)胞周期不可逆轉(zhuǎn)的停滯和促炎癥表型，通常稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）[56]。從分子層面來(lái)看，細(xì)胞衰老后會(huì)分泌促炎因子，SASP 促進(jìn)衰老細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯，刺激免疫系統(tǒng)清除潛在的致癌細(xì)胞，限制纖維化，促進(jìn)傷口愈合和組織再生；但另一方面，SASP 也會(huì)促進(jìn)慢性炎癥發(fā)生，推動(dòng)正常細(xì)胞步入衰老進(jìn)程。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體的免疫功能下降、自噬失調(diào)和端?？s短等變化導(dǎo)致衰老細(xì)胞的積累增多，從而引發(fā)了炎癥因子水平的上升，這可能進(jìn)一步促使各種疾病發(fā)生。因此，SASP 可被視為細(xì)胞老化的一個(gè)重要特征[57]。從細(xì)胞層面上看，免疫細(xì)胞是衰老細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，肩負(fù)著清除衰老細(xì)胞的重任，一直是衰老研究的重點(diǎn)。免疫細(xì)胞由骨髓造血干細(xì)胞分化而來(lái)，造血干細(xì)胞衰老后，免疫細(xì)胞會(huì)發(fā)生功能障礙，加劇免疫系統(tǒng)衰老。并且，隨著生命的流逝，大部分免疫細(xì)胞各自呈現(xiàn)出衰老特征，對(duì)內(nèi)表現(xiàn)為清除衰老或損傷細(xì)胞困難，對(duì)外表現(xiàn)為機(jī)體抵抗力減弱[58]。

研究指出， IL-6與由DNA損傷引起的角質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的老化過(guò)程相關(guān)聯(lián)[59]。在老化的成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及由化療誘導(dǎo)的老化腫瘤細(xì)胞中，IL-1的表達(dá)增加，能夠與IL-1 受體或Toll 樣受體結(jié)合， 進(jìn)而激活NF-kB， 促進(jìn)SASP 的表達(dá)[60]。Quan 等在年齡老化和光老化的皮膚中觀察到MMPs 的高水平表達(dá)，以及膠原蛋白基質(zhì)的快速降解[61，62]。

在人的一生中，細(xì)胞衰老、炎癥和皮膚功能低下之間的關(guān)系可能會(huì)循環(huán)往復(fù)，衰老細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥皮膚環(huán)境加速了皮膚 ECM 的損傷和重塑，同時(shí)破壞人體細(xì)胞的適應(yīng)性免疫過(guò)程。此外，衰老免疫細(xì)胞的積累和適應(yīng)性免疫反應(yīng)下降，可能會(huì)促進(jìn)衰老皮膚細(xì)胞的存活以及胞外基質(zhì)的破壞[63]。

Part 3

小結(jié)和展望

綜合壓力對(duì)機(jī)體氧化損傷的累積和炎性因子上升來(lái)看，細(xì)胞衰老和機(jī)體經(jīng)歷的長(zhǎng)期壓力之間存在高度相關(guān)性：隨著外源壓力和內(nèi)源壓力不斷積累，ROS 因氧化損傷上升，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受阻，衰老細(xì)胞的積累增多；老化細(xì)胞影響其鄰近細(xì)胞的健康狀態(tài)，并改變細(xì)胞間通訊，擾亂內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。另一方面，免疫功能下降，炎癥因子水平同步上調(diào)，進(jìn)一步促使機(jī)體細(xì)胞衰老發(fā)生。日常生活中不同應(yīng)激源導(dǎo)致的衰老是一個(gè)綜合衰老狀態(tài)，各類細(xì)胞長(zhǎng)期處于慢性壓力應(yīng)激下，細(xì)胞功能下降，主觀感受包括但不限于“困倦/疲倦感”“皮膚狀態(tài)不佳”等等。如文中所述，細(xì)胞增殖從啟動(dòng)到終止的整個(gè)過(guò)程都需要能量代謝的參與。持續(xù)的能量供給才能保障機(jī)體持續(xù)新生的需求?；谝陨险{(diào)研，能量供給和細(xì)胞增殖之間存在著緊密的關(guān)聯(lián)。綜合上述的機(jī)制分析，促進(jìn)細(xì)胞新生增殖能力和提升細(xì)胞新生相關(guān)的能量，不失為一個(gè)最具應(yīng)用前景的抗“疲倦式衰老”解決方案。希望基于該篇綜述，應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的衰老機(jī)理可以展開(kāi)更深入的討論研究，能引起皮膚護(hù)理等行業(yè)重視，為開(kāi)發(fā)抗衰功效型產(chǎn)品提供更多的方向和解決思路。

作者介紹

黃 焱：化工博士 主要從事化妝品科學(xué)機(jī)理及應(yīng)用研究 供職于上海黛芊信息科技有限公司。

姜山山：醫(yī)學(xué)博士 主要從事化妝品科學(xué)機(jī)理及應(yīng)用研究 供職于上海自然堂集團(tuán)有限公司。

Youssef Maach：藥學(xué)博士 主要從事化妝品科學(xué)機(jī)理及應(yīng)用研究 供職于上海自然堂集團(tuán)有限公司

通訊作者：

劉 瑋：主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師 醫(yī)學(xué)博士 主要研究方向?yàn)榛瘖y品皮膚科學(xué)，涉及光敏感性皮膚病、化妝品不良反應(yīng)以及化妝品功效研究等，供職于空軍特色醫(yī)學(xué)中心。

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