安緒平 張文杰 楊曉娟

摘要：布魯氏桿菌病簡稱布病，農(nóng)牧業(yè)發(fā)達(dá)的北方是其高發(fā)地區(qū)。該病的治療在國內(nèi)外都有一個相對成熟的方案，但部分患者的治療效果仍不理想，早發(fā)現(xiàn)、早治療對布病患者預(yù)后有重要意義。布魯氏桿菌可感染多系統(tǒng)，除骨骼、脊柱、神經(jīng)系統(tǒng)外，還可造成肝臟、心血管、雙眼等感染，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。本文對布魯氏桿菌種類及結(jié)構(gòu)，常見感染部位及機(jī)制進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：布魯氏桿菌；骨關(guān)節(jié)；神經(jīng)型布魯氏菌病

中圖分類號：R516.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.038

文章編號：1006-1959（2024）11-0180-04

Study on the Infection Site and Mechanism of Brucellosis

Abstract：Brucellosis is referred to as brucellosis. The northern region is a high incidence area of brucellosis due to the development of agriculture and animal husbandry. The treatment of the disease has a relatively mature program at home and abroad， but the treatment effect of some patients is still not ideal. Early detection and early treatment are of great significance to the prognosis of brucellosis patients. Brucella can infect multiple systems. In addition to bone， spine and nervous system， it can also cause liver， cardiovascular， binocular and other infections. The clinical manifestations are complex and diverse. In this paper， the species and structure of Brucella， common infection sites and mechanisms is reviewed.

Key words：Brucellosis;Bone and joint;Neurobrucellosis

布魯氏桿菌病，簡稱布病，又名地中海弛張熱、馬耳他熱、波浪熱或波狀熱，是布魯氏菌屬細(xì)菌感染導(dǎo)致的常見人畜共患疾病，在全球范圍內(nèi)廣泛傳播。2020年我國報告的布氏桿菌病病例數(shù)為47 245例，2021年則為69 767例，發(fā)病率增加了46.9%。布魯氏桿菌病具有明顯的人群聚集、地域聚集、季節(jié)性分布等特點(diǎn)[1]。近年來表現(xiàn)出上升趨勢，提示布魯氏桿菌病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療仍是目前的主要研究熱點(diǎn)之一。布魯氏桿菌除直接與骨細(xì)胞等作用損傷機(jī)體外，還可影響某些關(guān)鍵蛋白、細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而影響機(jī)體，對流行病學(xué)史不詳?shù)幕颊?，一旦表現(xiàn)出上述感染應(yīng)盡早完善布病篩查與診治，避免病程過長造成不可逆的損傷。本文通過闡述布魯氏桿菌種類及結(jié)構(gòu)，進(jìn)而分析布魯氏桿菌感染骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的臨床特點(diǎn)，并對相應(yīng)的最新發(fā)病機(jī)制做一綜述。

1布魯氏桿菌種類及結(jié)構(gòu)

目前已被成功分離出的布魯氏桿菌共有12種，牛、羊、犬及豬等是主要宿主。馬耳他布魯氏菌（羊種布魯氏菌，B.melltensis）、流產(chǎn)布魯氏菌（牛種布魯氏菌，B.abortus）及豬種布魯氏菌 （B.suis）是導(dǎo)致人體感染的主要原因。此外，還在某些布病患者體內(nèi)分離出了罕見的鯨類海洋布魯氏菌（B.ceti）、鰭足類海洋布魯氏（B.pinipialis）、菌株B01及菌株B02等[2]。布魯氏桿菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)可分為3層，從內(nèi)層到外層依次為細(xì)胞質(zhì)膜、外周胞質(zhì)膜與外膜。布魯氏桿菌可累及全身多器官、多系統(tǒng)，發(fā)熱、多汗、乏力、骨關(guān)節(jié)痛、局部膿腫形成等是布魯氏桿菌感染的常見癥狀[3]，也可累及主動脈導(dǎo)致感染性主動脈瘤、布菌性心內(nèi)膜炎等[4，5]?？紤]到布魯氏菌感染具有非特異性，對于考慮布魯氏桿菌感染的患者，應(yīng)進(jìn)行多系統(tǒng)、多器官癥狀分析盡量避免漏診。

2骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)

脊柱、骨骼是布魯氏菌感染最常累及的部位。布魯氏桿菌感染后通常表現(xiàn)為劇烈的腰背部疼痛、脊髓壓迫、日常活動受限，甚至可能出現(xiàn)不可逆的永久性損傷。對于布魯氏菌感染性脊柱炎的人群特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)40～60歲的男性農(nóng)牧民是主要的感染人群，經(jīng)常規(guī)治療后僅76%患者的功能得到良好恢復(fù)[6，7]。

布魯氏桿菌是一種兼性胞內(nèi)寄生菌，可以直接與骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等作用影響骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)，也可以通過調(diào)節(jié)免疫因子進(jìn)而間接影響骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)[8]。骨細(xì)胞是骨組織的主要組成部分，布魯氏桿菌感染宿主后，可以直接進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，直接影響細(xì)胞調(diào)節(jié)功能[9]。布魯氏桿菌直接侵入成骨細(xì)胞并進(jìn)行復(fù)制[10]，可以抑制骨細(xì)胞的進(jìn)一步分化，導(dǎo)致骨質(zhì)流失并表現(xiàn)出功能障礙。布魯氏桿菌可以間接影響骨功能，通過下調(diào)縫隙連接蛋白Cx43的表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞分化進(jìn)而影響骨重塑[11]，也可以傳遞骨分解代謝的信號加速骨質(zhì)分解，進(jìn)一步表現(xiàn)出骨骼系統(tǒng)的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，布魯氏桿菌可以誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡，當(dāng)骨細(xì)胞水平明顯下降時，除了骨質(zhì)流失外，還導(dǎo)致其表達(dá)的骨橋蛋白、整合素ɑνβ3水平明顯下降；這一反應(yīng)進(jìn)一步減少了透明質(zhì)酸的含量，給關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)及代謝穩(wěn)態(tài)的維持帶來了持續(xù)的損傷[11，12]，并導(dǎo)致骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等表達(dá)核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-17等進(jìn)一步加劇骨損傷，同時調(diào)動免疫細(xì)胞參與不斷增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)對機(jī)體造成進(jìn)行性損傷。這是導(dǎo)致布菌性骨關(guān)節(jié)炎的重要作用機(jī)制之一。有研究[13，14]對布菌性脊柱炎患者分析發(fā)現(xiàn)，布魯氏桿菌感染時，肥大細(xì)胞等發(fā)生不同程度的激活，上調(diào)P38MAPK、NF-κB等表達(dá)水平，誘導(dǎo)血液中IL-1β、IL-6、IL-4、TNF-α、IFN-γ、CXCR3等炎癥因子水平升高，骨組織周圍這些炎癥因子的水平也隨之增加，這進(jìn)一步說明了布魯氏桿菌可以與免疫細(xì)胞作用，激發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致骨組織的持續(xù)受損。此外，IL-6、TNF-α、IL-4等水平的升高與布菌性脊柱炎疼痛程度也密切相關(guān)，當(dāng)疼痛程度越強(qiáng)時炎癥因子水平相應(yīng)升高。高水平IL-4抑制Th1細(xì)胞增殖，減弱了體內(nèi)細(xì)胞免疫的強(qiáng)度，為布魯氏桿菌逃避免疫清除提供了條件[15]。

3泌尿生殖系統(tǒng)

泌尿生殖系統(tǒng)是布魯氏桿菌感染累及的另一重災(zāi)區(qū)[16]。對布魯氏桿菌感染的適齡期男女進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，感染后均表現(xiàn)出不同程度的睪丸炎、附睪炎、子宮內(nèi)膜炎、卵巢炎、輸卵管炎等，且男性感染生殖系統(tǒng)感染后表現(xiàn)出顯著睪丸水腫，伴有發(fā)熱、疼痛等臨床表現(xiàn)。也可影響腎小球、腎小管、腎盂等生理功能，導(dǎo)致腎功能損傷[17，18]。對此類患者進(jìn)行規(guī)范的抗布魯氏桿菌治療后，癥狀明顯改善。

Alarbid A等[19]和Bapir R等[20]通過對分析急性附睪-睪丸炎患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，9%的患者均為布魯氏桿菌感染陽性，淋巴細(xì)胞含量明顯升高，需進(jìn)一步與睪丸腫瘤鑒別。部分患者感染布魯氏桿菌后，睪丸未見明顯炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞未見明顯異常，臨床可見睪丸占位性改變，規(guī)范執(zhí)行抗菌治療方案時，睪丸占位減小。因此，對流行病學(xué)接觸史合并有睪丸異常，應(yīng)進(jìn)一步排除布魯氏桿菌性睪丸炎可能。布魯氏桿菌感染導(dǎo)致腎小球、腎小管、腎間質(zhì)等多處損傷。抗布魯氏桿菌感染治療6周，表現(xiàn)出明顯的腎病綜合征、腎功能衰竭等癥狀；行腎臟穿刺活檢顯示毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎伴少量新月形形成，免疫熒光染色僅顯示C3陽性染色[21]，這進(jìn)一步證明了在布魯氏桿菌感染慢性化過程中，腎病綜合征、急性腎損傷及冷球蛋白血癥等可以共存，提示布魯氏桿菌可能直接影響腎小球等，也可激發(fā)免疫反應(yīng)，造成免疫復(fù)合物沉積加重腎臟損傷。對于此類患者減少免疫復(fù)合物沉積是治療的一個重要方面，糖皮質(zhì)激素治療的選擇時期顯得尤為重要。通過觀察小鼠妊娠前后子宮的變化，發(fā)現(xiàn)布魯氏桿菌對非妊娠子宮有更強(qiáng)的侵襲能力并在其中定居，通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等炎細(xì)胞聚集并高表達(dá)腫瘤壞死因子受體Ⅱ（TNFR2）進(jìn)削弱子宮對感染的清除能力，從而減少成功懷孕的次數(shù)，導(dǎo)致布魯氏桿菌長期潛伏[22]。布魯氏桿菌不僅導(dǎo)致生殖系統(tǒng)的慢性炎癥，也在一定程度影響生育能力。因此，早期診斷并開始治療布魯氏桿菌病可以在一定程度上減少泌尿生殖系統(tǒng)的損傷，減少對人體的長期危害。

4神經(jīng)系統(tǒng)

布魯氏桿菌侵犯神經(jīng)系統(tǒng)稱為神經(jīng)型布魯氏菌病，這類疾病具有發(fā)病率低、診斷困難、預(yù)后差等特點(diǎn)[23]。分析神經(jīng)型布魯氏菌病患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)多表現(xiàn)出急性腦脊髓炎、局灶性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)感染特點(diǎn)[24，25]，部分患者腦脊液中雖未有明顯的布氏桿菌感染證據(jù)，但規(guī)范抗菌治療均可明顯改善患者預(yù)后。Dhar D等[26]指出某些具有雙耳聽力喪失、急性腦梗死、單純顱內(nèi)壓升高等表現(xiàn)的患者[27，28]，進(jìn)行規(guī)范治療后癥狀均改善。這提示神經(jīng)型布魯氏菌病具有非特異性的臨床表現(xiàn)。復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制可能是導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)多樣化的原因之一。血腦屏障是神經(jīng)系統(tǒng)重要防護(hù)屏障之一，布魯氏桿菌無法直接穿透血腦屏障，但可以通過影響血腦屏障、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等感染神經(jīng)系統(tǒng)。布魯氏桿菌粘附于人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞并大量復(fù)制，誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集、吞噬布魯氏桿菌，形成單核細(xì)胞-布魯氏桿菌復(fù)合體，該復(fù)合體可穿透人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。布魯氏菌脂蛋白與血小板相互作用并促進(jìn)血小板活化，活化后的血小板通過調(diào)節(jié)Erk1/2信號通路促進(jìn)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性及單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的遷移能力，從而提高布魯氏桿菌穿過血腦屏障的能力，加劇對血腦屏障的損傷。將單核細(xì)胞-布魯氏桿菌復(fù)合體與膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可見布魯氏桿菌活動[29，19]，從而完成了布魯氏桿菌的遷移。布魯氏桿菌合成的外膜蛋白Omp31通過調(diào)節(jié)p38MAPK/MK2信號通路，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，提高布魯氏桿菌復(fù)制、侵襲能力[30]。布魯氏桿菌在穿透血腦屏障時消耗大量單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀明顯，但免疫細(xì)胞反應(yīng)并不明顯時，應(yīng)完善神經(jīng)型布魯氏桿菌病的相關(guān)檢查及治療。

5其他

布魯氏桿菌可感染人體多個部位，除上述常見感染外還有一些罕見感染。Arriola Benitez PC等[31]利用布魯氏桿菌感染肝星狀細(xì)胞，其DNA和Ⅳ型分泌系統(tǒng)（type four secretion systems， T4SS）可以導(dǎo)致AIM2和NLRP活性水平增加，并分泌出IL-1β。高水平IL-1β可以明顯促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的增殖和纖維化轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致肝纖維化水平的增加。當(dāng)布魯氏桿菌感染合并有肝病基礎(chǔ)時，在肝功能允許的條件下應(yīng)盡快啟動抗菌治療，避免肝纖維化進(jìn)一步損傷肝臟。當(dāng)其累及動脈時，可表現(xiàn)為假性動脈瘤[32]；當(dāng)累及雙眼時，最常表現(xiàn)為葡萄膜炎、結(jié)膜炎、外展神經(jīng)麻痹，甚至可導(dǎo)致失明[33]。偶可表現(xiàn)為非自愿、不規(guī)則定時、非重復(fù)的隨機(jī)分布性突發(fā)舞蹈病伴發(fā)熱[34]。布魯氏桿菌感染的臨床表現(xiàn)多種多樣，累及不同的器官時常表現(xiàn)出不同癥狀。

6總結(jié)

布魯氏桿菌病的治療目前雖然已經(jīng)較為成熟，但對布魯氏桿菌感染尤其是特殊器官的罕見感染，目前仍缺乏足夠認(rèn)識。這需要對特殊患者流行病學(xué)史、既往史的采集更加重視，對明確診斷為布魯氏桿菌病的患者進(jìn)行長期跟蹤、隨訪，避免遺漏某些并發(fā)癥。目前，對布魯氏桿菌病的實驗室診斷仍以試管凝集試驗、虎紅平板試驗等為主，尋找一種更為高效、定量的診斷方式是進(jìn)一步研究的方向。

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