徐振華 向世強(qiáng)

摘要：目的? 探討立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療對(duì)中晚期肝癌的療效及毒副反應(yīng)。方法? 收集2020年6月-2022年2月廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者33例，采用立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療治療，分析患者臨床療效、生存情況及毒副反應(yīng)。結(jié)果? 全組患者中有32例患者可評(píng)估療效，其中獲CR 1例（3.13%），PR 24例（75.00%）、SD 4例（12.50%）、PD 3例（9.38%），RR為78.13%，DCR為90.63%。32例患者總生存時(shí)間為5～26個(gè)月，中位總生存時(shí)間為12.6個(gè)月，1年的總生存率為81.25%。常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為血液性毒性和胃腸道反應(yīng)，大部分為輕度到中度，無(wú)治療相關(guān)性死亡。結(jié)論? 立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療在中晚期肝癌中的療效確切，且安全性較高，有望彌補(bǔ)單一放射治療所致的不足。

關(guān)鍵詞：中晚期肝癌；立體定向放射治療；深部熱療

中圖分類號(hào)：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.021

文章編號(hào)：1006-1959（2024）11-0112-04

Clinical Application of Stereotactic Body Radiotherapy Combined with Deep Hyperthermia

in Advanced Liver Cancer

Abstract：Objective? To investigate the efficacy and toxicity of stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer.Methods? A total of 33 patients with advanced liver cancer admitted to Jinshazhou Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from June 2020 to February 2022 were collected and treated with stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia. The clinical efficacy， survival and side effects of the patients were analyzed.Results? There were 32 patients who could be evaluated for efficacy， including 1 case （3.13%） of CR， 24 cases （75.00%） of PR， 4 cases （12.50%） of SD and 3 cases （9.38%） of PD， with RR of 78.13% and DCR of 90.63%. The overall survival time of 32 patients was 5-26 months， the median overall survival time was 12.6 months， and the 1-year overall survival rate was 81.25%. The common side effects were hematological toxicity and gastrointestinal reactions， most of which were mild to moderate， and there was no treatment-related death.Conclusion? Stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia is effective and safe in the treatment of advanced liver cancer， which is expected to make up for the deficiency caused by single radiotherapy.

Key words：Advanced liver cancer;Stereotactic body radiotherapy;Deep hyperthermia

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是全世界最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是全球發(fā)病率第6位和死亡率第4位的惡性腫瘤[1]。根據(jù)國(guó)家癌癥中心收集的全國(guó)各腫瘤登記處提交的《2019中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》[2]統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年我國(guó)肝癌發(fā)病率居癌癥發(fā)病譜第4位，死亡率高居第2位，疾病負(fù)擔(dān)較重。臨床上肝癌起病隱匿、進(jìn)展迅速，易侵犯肝內(nèi)血管，有44%～62.2%的肝癌患者合并門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT）[3-5]，意味著絕大多數(shù)患者失去手術(shù)及根治機(jī)會(huì)。隨著醫(yī)療水平不斷的提高及治療手段的多樣化，雖然近些年晚期肝癌患者的生存期有所延長(zhǎng)，但整體中位生存期仍十分有限，5年生存率僅12.1%[6]。肝癌的放射治療經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐探索[7]，已經(jīng)充分的顯示出肝癌對(duì)放療敏感，劑量越高，其治療效果越顯著[8]。但隨著劑量的增加，放射性肝病的發(fā)生率也隨之增加，與肝癌患者多有基礎(chǔ)性肝病、肝功能儲(chǔ)備有不同程度下降等因素有一定的關(guān)系[9，10]。因此，如何在不提高放射劑量的同時(shí)又能保證放射生物學(xué)效應(yīng)成為臨床研究的難點(diǎn)。而熱療作為一種物理治療手段，通過(guò)設(shè)置一定的溫度，對(duì)患者病灶部位加熱，具有抗腫瘤作用，但單獨(dú)使用作用較弱，臨床中主要作為輔助抗腫瘤手段，常與放療聯(lián)用，已在多個(gè)瘤種中得到廣泛的應(yīng)用[11]。本研究通過(guò)回顧性分析，探討立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療在不可手術(shù)切除中晚期肝癌治療中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院2020年6月-2022年2月采用立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療治療的中晚期肝癌患者33例，其中男21例，女12例，年齡31～72歲，中位年齡56歲。23例患者經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)或穿刺活檢確診為HCC，其中包括肝細(xì)胞癌17例，膽管細(xì)胞癌6例；10例經(jīng)臨床診斷為HCC。納入標(biāo)準(zhǔn)：①不可手術(shù)切除；②均接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療（血管介入±靶向藥物）；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；⑤血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖符合行放療、熱療的標(biāo)準(zhǔn)；⑥均有可測(cè)量的病灶，且病灶數(shù)目小于5個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重內(nèi)科疾病如心力衰竭、腦卒中、控制的感染等；②肝臟病灶接受任何方式的放射治療；③肝功能轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)上限的3倍或Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；④卡氏評(píng)分（karnofsk performance score， KPS）≤60分。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2儀器與設(shè)備? 瓦里安Truebeam直線加速器（配置KV級(jí)CBCT圖像引導(dǎo)系統(tǒng)及呼吸門(mén)控系統(tǒng)）、美國(guó)第四代BSD2000深部熱療機(jī)、西門(mén)子大孔徑模擬CT定位機(jī)。

1.3方法? ①放療定位：所有患者均采用發(fā)泡膠聯(lián)合體部熱塑模進(jìn)行體位固定，采用碘佛醇對(duì)比劑行增強(qiáng)CT定位，同時(shí)通過(guò)自由呼吸采集4D-CT圖像；②靶區(qū)勾畫(huà)：通過(guò)Eclipse TPS計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行增強(qiáng)CT及磁共振多模態(tài)融合并精準(zhǔn)勾畫(huà)靶區(qū)，通過(guò)4D-CT評(píng)估病灶的活動(dòng)度并形成ITV；③處方劑量：40～50 Gy，分割次數(shù)5～12次，中位生物等效劑量（biological equal dose， BED）為72 Gy，每周治療5次；正常肝（Liver-GTV）劑量限制：肝功能Child-Pugh A級(jí)，正常肝臟體積超過(guò)700 ml，Liver-GTV受量小于15 Gy。肝功能Child-Pugh B級(jí)，Liver-GTV受量小于6 Gy；④計(jì)劃設(shè)計(jì)：采用非均準(zhǔn)模式（flattening filter free， FFF）、立體定向放療技術(shù)（stereotactic body radio-therapy， SBRT）進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，65%～80%等劑量曲線包繞病灶；⑤實(shí)施治療：所有患者均采用圖像引導(dǎo)技術(shù)進(jìn)行治療，治療前通過(guò)CBCT進(jìn)行復(fù)位及調(diào)整擺位誤差；⑥熱療：同步開(kāi)始熱療，熱療需經(jīng)過(guò)TPS計(jì)劃系統(tǒng)確定大體治療部位及深度，并加熱至41.5 ℃，持續(xù)30 min/次，2次/周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效? 于治療前、治療中及治療后3個(gè)月均每1～2周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。每3個(gè)月全面復(fù)查和評(píng)估病情一次，隨訪至2023年2月。按照RECIST 1.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。其中，CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；PD：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開(kāi)始之后所記錄到的最小的靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；SD：介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間。以CR+PR計(jì)算總緩解率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.4.2生存情況? 總生存期（OS）指從放療開(kāi)始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪采取復(fù)查或電話詢問(wèn)方式。1.4.3毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)? 按照RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行評(píng)價(jià)，毒副反應(yīng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為血液學(xué)[白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）、中性粒細(xì)胞（N）、血紅蛋白（Hb）]、胃腸道、肝、腎功能7項(xiàng)指標(biāo)，分為0～4級(jí)，見(jiàn)表1。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1客觀療效分析? 所有患者均按計(jì)劃完成放療及熱療，隨訪過(guò)程中有1例患者未返院復(fù)查及失聯(lián)，余患者均通過(guò)復(fù)查評(píng)估療效。獲CR 1例（3.13%），PR 24例（75.00%）、SD 4例（12.50%）、PD 3例（9.38%），RR為78.13%，DCR為90.63%。

2.2 生存情況? 32例患者的總生存時(shí)間為5～26個(gè)月，中位總生存時(shí)間為12.6個(gè)月，1年的總生存率為81.25%（26/32）。

2.3毒副反應(yīng)? 全組1～2級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為40.63%（13/32），1～2級(jí)血小板減少發(fā)生率12.50%（4/32）。全組惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)均為1～2級(jí)，對(duì)癥處理后可恢復(fù)；治療過(guò)程有1例急性消化道出血患者，與治療無(wú)直接關(guān)系，考慮與患者基礎(chǔ)病情有關(guān)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，延遲1周以后完成治療。無(wú)治療相關(guān)性死亡。

3討論

我國(guó)作為肝癌大國(guó)，80%以上患者具有基礎(chǔ)肝病（乙肝和肝硬化），該疾病起病隱匿、侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展迅速，未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)仍然為嚴(yán)重威脅人民健康的主要惡性腫瘤之一[13，14]。盡管近些年不斷有新靶向藥物、免疫藥物進(jìn)入臨床并獲得肝癌適應(yīng)證[15]，但肝癌晚期的生存期及生活質(zhì)量仍然不容樂(lè)觀。立體定向放射治療作為一種新的放射治療技術(shù)，在多個(gè)病種中的療效已經(jīng)得到充分證實(shí)，其對(duì)小肝癌的治療效果與傳統(tǒng)的外科手術(shù)或射頻消融相當(dāng)，可作為早期肝癌的根治性治療手段之一[16]。

放射治療（radiation theraphy， RT），主要包括三維適形放療（3 dimensional conformal radiation theraphy， 3D-CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy， IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiation therapy， IGRT）和立體定向放療（stereotactic body radio-therapy， SBRT）。既往臨床因放療精準(zhǔn)度不夠、呼吸動(dòng)度控制不足等因素，對(duì)正常肝組織的保護(hù)不到位，進(jìn)而導(dǎo)致不可逆的肝功能損傷，因此放療很少應(yīng)用于HCC患者的治療。自從CT技術(shù)應(yīng)用于RT計(jì)劃中后，目前SBRT放射治療技術(shù)已成為治療晚期HCC的一種有效而安全的技術(shù)[17]，既可以充分地給予腫瘤病灶高殺瘤劑量（有效性），又可以將放射性肝病的風(fēng)險(xiǎn)降至最低（放射性肝病發(fā)生率<5%）[18]。SBRT具有高生物有效劑量、高局控率、侵襲性小等特點(diǎn)，可在短期（通常1～2周左右）內(nèi)完成[19，20]。但放療畢竟是局部治療，對(duì)于中晚期肝癌來(lái)說(shuō)，仍然需要一個(gè)綜合的治療方案才能取得更佳的治療效果及生存期。van der Zee J等[21]研究表明，熱放療治療晚期宮頸癌3年的病灶控制率和生存率得到明顯改善?？紤]原因?yàn)?，熱療的機(jī)制主要包括以下方面：對(duì)腫瘤細(xì)胞直接殺傷作用；對(duì)腫瘤血管的影響；可引起腫瘤細(xì)胞的凋亡；提高機(jī)體免疫力；熱休克蛋白的表達(dá)在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，熱療的相關(guān)設(shè)備逐漸更新進(jìn)步，近年來(lái)相關(guān)研究逐漸增多。熱療作為輔助抗腫瘤的手段之一，與放療有相互協(xié)同增敏的作用。本研究結(jié)果顯示，所有患者均能順利完成治療，耐受性良好，毒副反應(yīng)較小，部分病例毒副反應(yīng)表現(xiàn)為1～2級(jí)，未發(fā)生3級(jí)以上的不良反應(yīng)，未發(fā)生治療相關(guān)死亡，因此安全性較高。肝癌作為我國(guó)的常見(jiàn)惡性腫瘤，近10年生存率未獲明顯提高，新的治療模式一直在不斷的探討之中，SBRT應(yīng)用于早期肝癌的療效已經(jīng)得到證實(shí)，但對(duì)于中晚期肝癌病灶較大、浸潤(rùn)范圍較廣、常合并血管侵犯等特點(diǎn)，SBRT無(wú)法有效提高生物劑量，生物效應(yīng)大打折扣。而聯(lián)合深部熱療可以有效增加腫瘤細(xì)胞對(duì)于放療的敏感性，從而提高療效，在中晚期肝癌的治療中有著積極的作用。但因本研究為回顧性分析，且樣本量有限，未來(lái)仍需大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)SBRT治療聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌的局部控制情況及遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療在中晚期肝癌中的療效確切，且安全性較高，有望彌補(bǔ)單一放射治療所致的不足。

致謝：感謝廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)：

[1]Llovet JM，Kelley RK，Villanueva A，et al.Hepatocellular carcinoma[J].Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：6.

[2]國(guó)家癌癥中心.2019中國(guó)腫瘤登記年報(bào)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2021.

[3]張思維，鄭榮壽，孫可欣，等.2016年中國(guó)惡性腫瘤分地區(qū)發(fā)病和死亡估計(jì)：基于人群的腫瘤登記數(shù)據(jù)分析[J].中國(guó)腫瘤，2023，32（5）：321-332.

[4]Zhang ZM，Lai EC，Zhang C，et al.The strategies for treating primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Int J Surg，2015，20：8-16.

[5]Lu J，Zhang XP，Zhong BY，et al.Management of patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumour thrombosis： comparing east and west[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2019，4（9）：721-730.

[6]Zhou M，Wang H，Zeng X，et al.Mortality，morbidity，and risk factors in China and its provinces，1990-2017： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J].Lancet，2019，394（10204）：1145-1158.

[7]Cuneo KC，Herr DJ.Advances in Radiation Therapy for Primary Liver Cancer[J].Surg Oncol Clin N Am，2023，32（3）：415-432.

[8]Rognoni C，Barcellona MR，Bargellini I，et al.Cost-effectiveness analysis of personalised versus standard dosimetry for selective internal radiation therapy with TheraSphere in patients with hepatocellular carcinoma[J].Front Oncol，2022，12：920073.

[9]Chino F，Stephens SJ，Choi SS，et al.The role of external beam radiotherapy in the treatment of hepatocellular cancer[J].Cancer，2018，124（17）：3476-3489.

[10]Li JX，Zhang RJ，Qiu MQ，et al.Non-classic radiation-induced liver disease after intensity-modulated radiotherapy for Child-Pugh grade B patients with locally advanced hepatocellular carcinoma[J].Radiat Oncol，2023，18（1）：48.

[11]Seeun K，Sumin J，Ho SB.Combination Therapy of Radiation and Hyperthermia，F(xiàn)ocusing on the Synergistic Anti-Cancer Effects and Research Trends[J].Antioxidants （Basel，Switzerland），2023，12（4）：924.

[12]李曄雄.腫瘤放射治療學(xué)第五版下冊(cè)[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2018.

[13]Sung H，F(xiàn)erlay J，Siegel RL，et al.Global Cancer Statistics 2020： GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[14]蔣益蘭，潘敏求，黃鋼.原發(fā)性肝癌中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)[J].中醫(yī)藥報(bào)，2021，27（9）：101-107.

[15]Gao YX，Ning QQ，Yang PX，et al.Recent advances in recurrent hepatocellular carcinoma therapy[J].World J Hepatol，2023，15（4）：460-476.

[16]曾昭沖.肝細(xì)胞癌的立體定向放射治療[J].中華腫瘤雜志，2015（9）：650-652，653.

[17]Kimura T，Doi Y，Takahashi S，et al.An overview of stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2020，14（4）：271-279.

[18]Yeh SA，Chen YS，Perng DS.The role of radiotherapy in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].J Radiat Res，2015，56（2）：325-331.

[19]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)精確放療學(xué)組，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)放射腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)肝癌學(xué)組，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤放射生物與多模態(tài)診療專業(yè)委員會(huì)，等.原發(fā)性肝癌放射治療專家共識(shí)（2020年版）[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（2）：296-301.

[20]Chen W，Chiang CL，Dawson LA.Efficacy and safety of radiotherapy for primary liver cancer[J].Chin Clin Oncol，2021，10（1）：9.

[21]van der Zee J，van Rhoon GC.Cervical cancer： radiotherapy and hyperthermia[J].Int J Hyperthermia，2006，22（3）：229-234.