王金秀，毛大華，楊森果，王玉佳，楊丹

作者單位：1貴州醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550001；

2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，貴州 貴陽 550001；

3貴黔國際總醫(yī)院乳腺甲狀腺科，貴州 貴陽550023

據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN）報(bào)告（2020）版顯示［1］，2020 年新發(fā)乳腺癌占總體癌癥發(fā)病的11.7%，躍居癌癥之首，同時(shí)乳腺癌也是造成女性病人癌癥相關(guān)死亡的第二大疾病［2］，是威脅女性健康的重要因素。身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）介于25.0～29.9 kg/m2時(shí)診斷為超重，而當(dāng)BMI≥30 kg/m2時(shí)則視為肥胖。有報(bào)告［3］顯示，我國超過二分之一的成人超重/肥胖，其中，面臨超重的女性超過40%且10%被診斷為肥胖［4］。有報(bào)告［5］預(yù)測2030 年將會(huì)有超過一半的全球人口面臨著肥胖問題，屆時(shí)中國的肥胖人群將進(jìn)一步增長，人數(shù)可能達(dá)到78 995 萬（65.3%）。Pearson-Stuttard 等［6］研究表明，全世界范圍內(nèi)約3.9%的新發(fā)惡性腫瘤與高BMI相關(guān)，而高BMI值在影響人類健康方面，對于女性的影響相比于男性更大，特別是對女性乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的危害。因此肥胖與乳腺癌的關(guān)系受到極大的關(guān)注。關(guān)于肥胖在乳腺癌中的作用，目前已有多項(xiàng)研究進(jìn)行探索，但其研究結(jié)論不一。現(xiàn)綜合已有的研究，從肥胖影響乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和對絕經(jīng)前后女性乳腺癌發(fā)生的影響以及肥胖乳腺癌病人可能治療方法等方面進(jìn)行闡述，以期在肥胖相關(guān)乳腺癌病人的診療中，為臨床醫(yī)師提供更多選擇及新思路。

1 肥胖影響乳腺癌發(fā)病的機(jī)制

1.1 胰島素及胰島素樣生長因子肥胖病人體內(nèi)白色脂肪含量較正常人明顯增高，而白色脂肪除儲(chǔ)存能量外，還參與機(jī)體內(nèi)分泌代謝的調(diào)節(jié)，它能夠促進(jìn)機(jī)體分泌如脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等多種物質(zhì)，并將這些物質(zhì)傳遞至周圍組織及全身血管中，參與機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)［7］。肥胖病人體內(nèi)高水平的IL-6 可改變脂肪細(xì)胞表型，脂肪細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)下降，進(jìn)而介導(dǎo)胰島素抵抗［8］。為探索抗胰島素抵抗藥物是否可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，Chou 等［9］建立了具有2 型糖尿病和人表皮生長因子受體2 過表達(dá)的小鼠乳腺癌模型，研究結(jié)果提示抗胰島素抵抗治療能夠延緩乳腺癌的發(fā)病進(jìn)程。一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)婦女的前瞻性隊(duì)列研究［10］發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)婦女體內(nèi)胰島素水平升高，其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高［HR=1.46，95%CI：（1.00，2.13），P=0.02］。Christopoulos 等［11］發(fā)現(xiàn)體內(nèi)高水平胰島素可使胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的合成增加，IGF-1可以直接通過作用于乳腺癌MCF-7 細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞因子形成，進(jìn)而促進(jìn)生成腫瘤組織血管，且IGF-1 的抗凋亡作用可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞異常生長。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果［12］顯示，無論月經(jīng)狀況如何，高水平IGF-1 婦女的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［OR=1.28，95%CI：（1.14，1.44），P＜0.001］。有相關(guān)研究［13］表明，體內(nèi)高水平的胰島素可調(diào)控PI3K/AKT 信號通路，影響三大物質(zhì)蛋白質(zhì)、葡萄糖及脂質(zhì)的代謝，從而促使癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。還有研究［14］發(fā)現(xiàn)IGF-1 與IGF-1 受體相結(jié)合，可導(dǎo)致胰島素受體底物-1 激活，從而引起PI3K/AKT 及RAS/MAPK 信號通路發(fā)生聯(lián)級反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌疾病進(jìn)展。因此，對于高IGF-1 病人阻斷其受體下游相關(guān)信號通路可能是治療肥胖相關(guān)乳腺癌的可行靶點(diǎn)。

1.2 炎癥細(xì)胞因子肥胖人群脂肪組織特征為血管密度下降、脂肪細(xì)胞肥大及低級別炎癥反應(yīng)［15-16］。因肥胖組織結(jié)構(gòu)重塑過快，導(dǎo)致低氧狀態(tài)，同時(shí)引起促炎反應(yīng)發(fā)生導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活，從而使炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)［17］，如TNF-α、IL-6、性氧自由基等。這些上調(diào)的炎癥因子的釋放不僅可以直接作用于腫瘤上皮細(xì)胞，還對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生間接影響，導(dǎo)致局部和全身炎癥，從而推進(jìn)乳腺癌的發(fā)病進(jìn)程［18］。另有研究表明，存在于腫瘤局部或者遠(yuǎn)處脂肪庫中的炎癥細(xì)胞因子，例如IL-6 和IL-8 不僅可以促進(jìn)乳腺癌疾病進(jìn)展［19］，還與抗腫瘤藥物的耐藥相關(guān)［15］。

1.3 雌激素女性體內(nèi)的雌激素在絕經(jīng)前后的來源有所不同。絕經(jīng)前女性其體內(nèi)雌激素主要來源場所為卵巢，而對于絕經(jīng)后的女性，除腎上腺分泌外，大部分來自于脂肪組織。在芳香化酶的作用下，肥胖病人體內(nèi)脂肪組織中的睪酮可轉(zhuǎn)化為雌二醇［20］，雌二醇可使強(qiáng)表達(dá)雌激素受體的腫瘤細(xì)胞增殖及血管再生。既往研究發(fā)現(xiàn)肥胖女性乳房中存在促使乳腺癌進(jìn)展的炎癥因子，如前列腺素E-2 和缺氧誘導(dǎo)因子-1α［21］，這些炎癥因子能提高芳香化酶活性，使雌激素含量上升，從而提高了患激素依賴型乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［22］。國外學(xué)者研究［23］進(jìn)一步表明肥胖病人體內(nèi)芳香化酶活性表達(dá)增加與NF-kB信號通路激活相關(guān)。此外，在肥胖者的乳腺脂肪組織中，顯微鏡下觀察到的被巨噬細(xì)胞包圍的瀕死脂肪細(xì)胞，也表現(xiàn)出增強(qiáng)芳香化酶活性的作用［24］。Savage 等［25］發(fā)現(xiàn)，異常雌激素水平及其代謝物可導(dǎo)致正常乳腺上皮細(xì)胞和雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的DNA 雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。還有研究［26-27］表明，雌激素受體下調(diào)了DNA 損傷反應(yīng)的重要啟動(dòng)子ATM 和ATR，從而降低細(xì)胞感知和修復(fù)損傷的能力。這些研究為雌激素如何促進(jìn)乳腺癌發(fā)生提供了一種新的理論，即雌激素不僅通過誘導(dǎo)DNA 損傷，而且還可能降低細(xì)胞感知能力和修復(fù)損傷能力來促使乳腺癌的發(fā)生。

1.4 瘦素及脂聯(lián)素瘦素是由肥胖基因編碼、脂肪細(xì)胞合成的蛋白，它可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)而控制正常人體食欲水平、并保持體內(nèi)能量代謝相對均衡，在肥胖的人群中，高水平的瘦素導(dǎo)致瘦素抵抗機(jī)制的出現(xiàn)，使得瘦素?zé)o法維持其正常功能［28］。脂聯(lián)素是被稱為胰島素增敏劑的細(xì)胞因子，在肥胖病人體內(nèi)，其含量下降［29］。因此，在肥胖人群體中瘦素與脂聯(lián)素的比例明顯升高。瘦素與其受體相結(jié)合，可使包括PI3K/Akt、Jak/Stat、MAPK/ERK 和SOCS 等多個(gè)信號通路被活化，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而加快了乳腺癌的疾病進(jìn)展［30-31］。此外，瘦素相關(guān)通路的激活還能直接促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞聚集和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)與肥胖相關(guān)的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）細(xì)胞的增殖分化［32］。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素除了可以抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝，還能抑制癌細(xì)胞增殖及促癌細(xì)胞凋亡，這可能與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)［33］。脂聯(lián)素作為一種可以暫時(shí)中斷瘦素相關(guān)通路信號傳遞的抗炎性脂肪因子，通過激活MAPK、AMPK、PPAR 等信號通路，有效抑制并阻斷由瘦素引起的乳腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，低水平的脂聯(lián)素則可能導(dǎo)致乳腺癌的進(jìn)展［31］。有研究［22］提示，絕經(jīng)后乳腺癌病人體內(nèi)的循環(huán)脂聯(lián)素含量顯著少于未患乳腺癌的絕經(jīng)婦女，這從側(cè)面反映了脂聯(lián)素能降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2 肥胖和絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)生的關(guān)系

對女性絕經(jīng)前BMI 增高與乳腺癌相關(guān)性的研究結(jié)論，至今仍有爭議［34］。在一項(xiàng)薈萃分析［35］中，對比絕經(jīng)前BMI≥30 kg/m2和BMI＜21kg/m2女性，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前女性高BMI 組患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)低于低BMI 組［RR=0.78，95%CI：（0.64，0.93）］。而部分研究得出相反結(jié)論。一項(xiàng)包含22 362 例亞洲絕經(jīng)前女性的Meta 分析結(jié)果［36］顯示，肥胖［OR=1.36，95%CI：（1.26，1.47），P＜0.001］和超重［OR=1.17，95%CI：（1.10，1.25），P＜0.001］與絕經(jīng)前亞洲女性乳腺癌有顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)共納入2 659 例乳腺癌病人的回顧性研究［37］表明，對于絕經(jīng)前女性，其發(fā)生TNBC 概率與BMI 之間呈正相關(guān)關(guān)系，且BMI 每提高5 kg/m2，TNBC 的發(fā)病率就增加16%。但還有研究［38］發(fā)現(xiàn)BMI 與絕經(jīng)前女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間并無明顯相關(guān)性。因此，對于絕經(jīng)前的肥胖婦女其BMI大小與其乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之間存在著怎樣的關(guān)聯(lián)目前尚無明確定論。

3 肥胖與絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病的關(guān)系

目前，大部分研究均表明肥胖是絕經(jīng)后女性發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素。一個(gè)關(guān)于亞洲女性肥胖狀況和乳腺癌發(fā)生可能性的調(diào)查研究［39］結(jié)果顯示，對于絕經(jīng)后的女性，BMI值每增高5 kg/m2，其患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)顯著升高［HR=1.90，95%CI：（1.20，3.01）］。Chen 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，對于絕經(jīng)后的女性，其BMI 大小和乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在正的非線性關(guān)系。Bhaskaran 等［41］的研究也表明對524 萬例英國婦女長達(dá)7.5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，BMI水平和絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病率之間呈明顯正相關(guān)，且BMI 在正?；€上每升高5 kg/m2，其罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可提升約5%。從以上多項(xiàng)研究結(jié)果可以看出，對大多數(shù)絕經(jīng)后的婦女而言，肥胖可能是導(dǎo)致其發(fā)生乳腺癌的可確定風(fēng)險(xiǎn)，而體內(nèi)雌激素含量異常升高，是造成絕經(jīng)后女性發(fā)生乳腺癌潛在的危險(xiǎn)因素［42］。

4 肥胖與乳腺癌發(fā)病的其他研究

雖然BMI 是評價(jià)肥胖的常用指標(biāo)之一，但由于它對軀體脂肪含量或表征體脂的分布并不能準(zhǔn)確區(qū)分，因而存在一定程度的局限性。研究［43-44］表明即使BMI 正常，但那些患有中心型肥胖或代謝綜合征的絕經(jīng)女性其發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。目前，腰臀圍比和腰圍是最常用于評價(jià)腹部皮下脂肪的指標(biāo)，研究表明較高的BMI、腰臀圍比和腰圍水平均可增加一些癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)［45］。一項(xiàng)以50 844例女性為研究對象的隊(duì)列研究［46］揭示BMI、腰臀圍比及腰圍三個(gè)指標(biāo)都與乳腺癌患病概率呈正相關(guān)的關(guān)系，同時(shí)也表明，對于絕經(jīng)后女性，腰圍是其患乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)薈萃分析［47］對成年后體質(zhì)量增加與絕經(jīng)后女性患乳腺癌可能進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成年后體質(zhì)量增加與絕經(jīng)后患乳腺癌的可能性呈正相關(guān)。此外，有研究直接對體脂進(jìn)行測量，Arther 等［48］運(yùn)用雙能X 線吸收法，發(fā)現(xiàn)全身脂肪量及軀干脂肪量的最高組與最低組相比，最高組患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均增加了1倍。也有研究［38］使用生物電阻抗技術(shù)測量人體成分，進(jìn)而評價(jià)體脂含量和乳腺癌發(fā)病可能的關(guān)系，結(jié)果表明BMI 和體脂量與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?，除BMI 外，仍有諸如腰臀圍比、腰圍、成年后體質(zhì)量增加、體脂量等可作為乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)潛在的評估指標(biāo)，但相關(guān)研究較少，后續(xù)仍需更多大樣本詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以支持。

5 體型肥胖的乳腺癌病人的相關(guān)治療

靶向線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)悄壳耙环N很有前景的抗癌方法之一［49］。據(jù)報(bào)道［50］，二甲雙胍能夠有效阻斷糖原代謝中線粒體電子傳遞鏈，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，目前已被認(rèn)為是潛在的抗腫瘤藥物。有研究［51-52］說明二甲雙胍能激活A(yù)MPK 信號通路，可以有效抑制體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞的增殖。Omega-3 脂肪酸在用于治療卵巢切除乳腺癌小鼠模型的研究［53］中發(fā)現(xiàn)，它可以顯著緩解肥胖相關(guān)乳腺癌的發(fā)病進(jìn)程。還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物同樣有一定抗腫瘤活性［54］，其抗乳腺癌的作用目前認(rèn)為是由垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1表達(dá)抑制［55］、PI3K/Akt 信號通路［56］、放射增敏作用［57］以及LKB1-AMPK- p38MAPK-p53-survivin 級聯(lián)反應(yīng)［58］等相關(guān)聯(lián)的幾種機(jī)制介導(dǎo)。Wang 等［59］評估了7 種他汀類藥物對乳腺癌細(xì)胞抑制的效果，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移，其中匹伐他汀的效果最佳。Bytautaite 等［60］評估了4 種他汀類藥物對MDA-MB-231 及MCF-7 兩種乳腺癌細(xì)胞系的抗癌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和匹伐他汀的活性最高，且發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅可以抑制細(xì)胞集落形成，還能降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力。調(diào)控膽固醇代謝的關(guān)鍵物質(zhì)之一是PCSK9，有研究［61］發(fā)現(xiàn)抑制其表達(dá)可提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對人類TNBC 細(xì)胞MDA-MB-231 或小鼠TNBC 細(xì)胞4T1 等的療效，研究結(jié)果提示，抑制PCSK9 表達(dá)有可能是提高TNBC 等癌癥免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果的可行方法。此外，很多中藥也可用于治療肥胖相關(guān)腫瘤，如雷公藤紅素、姜黃素、野黃芩苷等藥物在治療腫瘤和改善代謝綜合征等方面都表現(xiàn)出了較好的效果［62-63］，這些中藥將來可能給肥胖相關(guān)乳腺癌病人的治療提供新的選擇。運(yùn)動(dòng)不僅能降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)［64］，對乳腺癌病人生存也有積極的影響，還可使腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約26%～69%［65］。研究［66］發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以改善機(jī)體代謝的穩(wěn)態(tài)，抑制PI3K-AKT、MAPK 和MYC 等通路信號的傳導(dǎo)，減少能量吸收，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。因此對于乳腺癌病人，尤其是肥胖的乳腺癌女性病人，合理有效的運(yùn)動(dòng)應(yīng)被作為一種常規(guī)生活方式。

6 小結(jié)

肥胖是目前已公認(rèn)的絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)病的明確危險(xiǎn)因素，其通過影響胰島素、脂肪細(xì)胞因子和雌激素水平等來促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。隨著肥胖人數(shù)逐日增加，與肥胖相關(guān)的乳腺癌問題也受到了關(guān)注。本文通過總結(jié)近年來關(guān)于肥胖與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究，充分認(rèn)識了肥胖與乳腺癌發(fā)病的關(guān)系。因此，肥胖女性減低體質(zhì)量可以作為降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)、有效的措施。目前，降糖藥二甲雙胍、他汀類藥物等有望成為肥胖乳腺癌病人可行治療方法，也期望根據(jù)肥胖相關(guān)乳腺癌治療機(jī)制探索出更加有效的新型治療策略。