崔雅琪 唐 溫 胡淑萍

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津市 300380; 2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心

特發(fā)性矮小癥(ISS)是指病因尚未明確、不伴有潛在病理狀況并且生長激素(GH)水平正常的身材矮小,其特點是患兒身體比例正常,身高低于同種族、同地區(qū)、同性別、同年齡正常兒童的2個標準差,或低于正常兒童生長曲線的第3百分位數(shù)[1]。據(jù)報道,中國矮小癥的發(fā)病率約為3%,其中ISS是兒童期身材矮小的最常見原因,并呈逐年上升趨勢[2]。如果沒有針對性干預(yù),ISS兒童的最終身高可能明顯低于遺傳目標身高,這可能會對其身心健康產(chǎn)生深遠的影響。因此,盡早治療改善ISS患兒成年終身高具有顯著的臨床和社會意義[1]。以下ISS的中西醫(yī)治療進展展開綜述。

1 西醫(yī)治療

GH是主要由垂體前葉分泌的一種肽類激素,具有促進生長的作用,在人體生長發(fā)育的過程中起著重要作用。因此,重組人生長激素(rhGH)逐漸成為兒童ISS的主要治療方法。補充外源性rhGH能夠促進軟骨板細胞的增殖和分裂,從而對骨骼生長起到促進作用[3]。

1.1 短效重組人生長激素

1.1.1 作用機制。2003年,美國食品和藥物管理局批準重組人生長激素用于ISS的治療,并成為治療ISS的主要方法[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn),生長激素—胰島素樣生長因子1軸是調(diào)節(jié)兒童生長發(fā)育的最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸,生長激素能夠作用于GH-IGF-1軸,從而促進軟骨細胞發(fā)育及生長,達到增高的目的,其中IGF-1和生長激素釋放肽(Ghrelin)是目前已經(jīng)表明的調(diào)控GH-IGF-1軸上的重要調(diào)節(jié)因子[4]。李金娟等[4]對比ISS患兒和健康兒童的血清Ghrelin水平及IGF-1水平,發(fā)現(xiàn)治療前ISS患兒血清Ghrelin水平顯著高于健康兒童,IGF-1水平顯著低于健康兒童;經(jīng)rhGH治療后,血清Ghrelin水平顯著降低,IGF-1水平顯著升高,研究結(jié)果表明Ghrelin通過負反饋調(diào)節(jié)IGF-1、GH的分泌參與兒童生長發(fā)育的過程,并且可以成為評價兒童生長發(fā)育的指標。

1.1.2 劑量。rhGH治療ISS的劑量選擇上尚無統(tǒng)一標準,目前我國學(xué)者的推薦推薦劑量為0.1～0.2IU/(kg·d)[5]。最新研究表明,劑量約為0.2IU/(kg·d)可以提供更好的療效,同時不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。

1.2 長效重組人生長激素 每天注射 rhGH 可能會給一些患兒及其父母帶來沉重負擔(dān),從而影響治療依從性。為了通過降低注射頻率來提高依從性,長效生長激素制劑已經(jīng)被批準上市。Chio等[7]進行的一項LAGH的初步隨機臨床試驗表明,使用LAGH治療ISS不會抑制夜間內(nèi)源性GH分泌,并能夠保持GH分泌的正常脈沖特征,其療效及安全性與短效rhGH相似。Luo等[8]研究表明PEG-rhGH劑量為0.1或0.2mg/(kg·周)時,具有良好的耐受性和有效性,52周治療結(jié)束后,兩種劑量都達到了追趕生長到正常范圍內(nèi)的身高標準差(HT-SDS)。

1.3 促性腺激素釋放激素類似物 青春期下丘腦—垂體—性腺軸被激活時,血清性激素水平升高,性激素和GH同步升高可加速線性骨生長。同時,性激素可導(dǎo)致骨骺成熟和閉合,青春期的身高增長取決于骨骺閉合前的生長持續(xù)時間和速度。理論上,每月注射一次GnRHa,可以通過抑制垂體—性腺軸的功能,延緩干骺端閉合,為身高增長爭取更多的時間。Khawaja等研究評估了單獨使用GnRHa對ISS兒童身高的改善作用,結(jié)果表明GnRHa治療ISS女孩顯著提高最終成人身高(FAH)和FAH-SD評分,但男孩身高增長的幅度無顯著差異[9]。

GnRHa能夠延長青春期持續(xù)時間和延緩BA進展,rhGH可提高或維持較高的生長速度。因此,rhGH聯(lián)合GnRHa已被用于增加ISS兒童的身高。Zhou等[10]對rhGH聯(lián)合GnRHa治療正常青春期發(fā)育狀態(tài)的ISS兒童的有效性進行meta分析,通過對8個臨床試驗和245例ISS患兒的綜合分析,研究發(fā)現(xiàn)GnRHa和rhGH聯(lián)合治療對青春期發(fā)育正常的ISS患兒的最終身高有一定的提高作用,但效果不明顯。同時應(yīng)考慮到費用和身心負擔(dān)。Zhou等[10]不建議將GnRHa和rhGH聯(lián)合治療作為ISS的常規(guī)治療。

1.4 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑(AI)通過抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,減少雌激素產(chǎn)生,從而達到延遲骨齡的作用。目前,第三代AI阿那曲唑及來曲唑已被應(yīng)用于治療ISS男性患兒[11]。對于單獨使用AI治療ISS患兒是否能夠改善成年身高仍存在爭議。Varimo等[12]通過一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)在青春期前和青春期早期接受來曲唑或安慰劑治療2年的男孩,(治療停止時的平均骨齡分別為10.2歲和10.8歲),具有相似的成年身高,研究結(jié)果表明給予青春期前或青春期早期的ISS患兒AI治療是無意義的。李燕虹等[13]評估了來曲唑改善中樞性腺軸已經(jīng)啟動的青春期ISS男性患兒成年身高的療效,研究結(jié)果表明來曲唑可有效抑制骨齡進展,并且不會明顯降低患兒身高增長速度,從而有效改善患兒成年身高。AI能夠延遲骨骺融合,從而延長rhGH促生長效應(yīng)的療程,AI聯(lián)合rhGH治療ISS男性患兒已顯示出良好療效[11]。國內(nèi)、外研究表明[11,14],AI聯(lián)合rhGH治療青春期ISS男性患兒能夠改善成年后身高,且效果優(yōu)于單獨使用rhGH。

1.5 心理干預(yù)治療聯(lián)合重組人生長激素 ISS會對兒童心理產(chǎn)生應(yīng)激刺激,給部分患兒帶來自信心不足、抑郁等心理障礙,嚴重者導(dǎo)致患兒發(fā)生抑郁癥、自閉癥等,從而影響臨床治療效果。步佳霖等[2]在rhGH藥物主導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上制定心理干預(yù)方案,引導(dǎo)患兒及家屬積極面對疾病、參與疾病治療,改善不良心理及情緒,研究顯示聯(lián)合心理干預(yù)治療可有效緩解患兒焦慮情緒,提高rhGH治療的依從性,進而提升整體療效。

2 中醫(yī)治療

重組人生長激素治療可以一定程度上改善ISS患兒身高,但其長期療效及安全性尚不明確。近年來,中醫(yī)藥憑借其價格、個體化治療、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢成為治療ISS的良好選擇[15]。ISS是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名,中醫(yī)學(xué)中并無對應(yīng)病名,根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“五遲”等范疇,脾弱腎虛是本病的基本病機,腎為先天之本,主骨生髓,人體生長發(fā)育有賴于腎中精氣,若先天稟賦不足,腎精虧虛,骨髓生化乏源,則導(dǎo)致骨骼生長緩慢;脾為后天之本,氣血生化之源,脾失健運則化源不足,生長遲緩。所以本病治法以健脾益氣、補腎填精為主[16]。

2.1 中醫(yī)內(nèi)治法 洪建英[17]辨證治療ISS患兒38例,將其按臨床表現(xiàn)分為脾虛型、腎虛型、肝腎陰虛型,分別予參苓白術(shù)散加減、補腎地黃丸加減、加味六味地黃丸加減,療效顯著,所以洪認為ISS主要責(zé)之脾腎虧虛,亦與肝有關(guān),肝血虧虛,筋骨失養(yǎng),也能導(dǎo)致生長緩慢。王建玲等[18]觀察ISS患兒40例,隨機分為兩組,對照組患兒加強運動,注意營養(yǎng)均衡,觀察組予桂枝湯加味顆粒劑(藥物組成:山藥、大棗、桂枝、炒白芍、山茱萸、干姜、炙甘草),連續(xù)治療12個月后發(fā)現(xiàn)燮利陰陽、健脾益腎法能夠通過提高血清IGF-1、IGFBP-3水平達到改善患兒身高和骨齡的效果?？坐P平等[16]觀察40例脾虛失運證ISS患兒,治療組在對照組生活方式干預(yù)治療的基礎(chǔ)上予補中助長顆粒(藥物組成:人參、白術(shù)、茯苓、陳皮、香附、郁金、木香、雞內(nèi)金、神曲、山楂),治療1年后發(fā)現(xiàn)治療組患兒GV(身高增長速度)、PAH(預(yù)測成人身高)、HtSDS、IGF-1、GHP(生長激素峰值)均高于對照組,且BMI、CA/BA均無增加,研究結(jié)果表明中藥可能通過促進患兒體內(nèi)GH、IGF-1表達從而起到促進生長的作用,并且中藥并無促進患兒發(fā)育的不良反應(yīng)。

2.2 中醫(yī)外治法 穴位貼敷及推拿治療是ISS常用的外治法。孫穎等[19]采用兒童生長貼貼敷神闕、足三里、涌泉、關(guān)元及腎俞穴位,發(fā)現(xiàn)可以顯著提高IGF-1、IGFBP-3水平,從而促進兒童骨骼生長。吳麗琴等[20]采用開胃健脾貼聯(lián)合穴位按摩治療ISS患兒,認為通過按摩關(guān)元、足三里、命門、三陰交、腎俞、涌泉等穴位能夠起到補腎助陽、生發(fā)胃氣的作用,從而顯著提高患兒身高、體質(zhì)量、GV、BA、IGF-1、IGFBP-3水平。

2.3 內(nèi)治外治聯(lián)合應(yīng)用 臨床研究發(fā)現(xiàn)采用中藥內(nèi)服聯(lián)合穴位貼敷或小兒推拿的治療方法也能夠取得良好療效。吳莉城等[21]觀察脾腎兩虛證ISS患兒,對照組予有氧運動方案,治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合生長1號方(藥物組成:太子參、炒白術(shù)、茯苓、黃芪、山藥、山萸肉、熟地黃、菟絲子、補骨脂、枸杞子、桑枝、炙甘草)和推拿治療(補脾經(jīng),補腎經(jīng),按揉腎俞、脾俞、足三里、涌泉,摩百會,順時針摩腹、捏脊),治療6個月后發(fā)現(xiàn)治療組身高增長量顯著高于對照組,研究表明內(nèi)治外治聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高兒童生長速度,改善身高,療效滿意。蔡成思等[22]通過辯證分型將ISS患兒分為脾虛型、腎陰虛型、脾腎兩虛型,分別予參苓白術(shù)散加減、知柏地黃湯、八珍湯加減口服并制成貼敷劑外用,認為中藥內(nèi)服聯(lián)合穴位貼敷能夠加速藥物吸收,強化藥物療效,有效促進身高和體質(zhì)量增長,且不良反應(yīng)輕微,值得臨床推廣使用。

3 中西醫(yī)聯(lián)合治療

近年來,中藥聯(lián)合rhGH治療ISS的研究逐漸增多。馮斌等[23]使用金匱腎氣丸聯(lián)合rhGH治療脾腎兩虛型ISS患兒,與單獨使用rhGH相比聯(lián)合中藥能顯著調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子、Ghrelin等水平,改善骨代謝,促進患兒身高增長。李慧杰[15]自擬健脾腎助長方由太子參、山藥、白術(shù)、茯苓、陳皮、熟地黃、龍眼肉、玉竹、雞內(nèi)金、牡蠣、黃精、炙甘草組成,聯(lián)合rhGH治療1年后發(fā)現(xiàn)健脾腎助長方可以有效改善患兒脾腎兩虛證候,發(fā)揮促進骨形成的作用,有效改善身材矮小,同時能夠減輕rhGH不良反應(yīng)的發(fā)生,值得臨床進一步研究。

4 小結(jié)與展望

ISS發(fā)病機制復(fù)雜,目前尚未徹底闡明。西醫(yī)治療主要包括重組人生長激素、促性腺激素類似物、芳香化酶抑制劑或GnRHa、AI、心理干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用rhGH,研究提示西醫(yī)治療能夠有效改善ISS患兒成年終身高。由于rhGH價格昂貴,臨床療效個體差異性較大以及存在不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險,中醫(yī)藥在治療ISS兒童上發(fā)揮了獨特優(yōu)勢,但缺乏規(guī)范的辨證分型及治療標準,并且未進行大樣本和長期隨訪的臨床試驗,對于ISS患兒的成年終身高改善效果尚不清晰。而中西醫(yī)聯(lián)合能一定程度上提高rhGH療效,減輕不良反應(yīng)的發(fā)生,值得進一步研究和推廣。因此,今后的研究應(yīng)以明確ISS的發(fā)病機制及藥物作用靶點為主,同時開展多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的中西醫(yī)結(jié)合治療ISS的臨床研究,充分發(fā)揮中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)勢。