胡晨晨，艾金偉,2，李德勝

1.湖北醫(yī)藥學院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院整形外科（湖北襄陽 441000）

2.福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院整形外科和再生醫(yī)學科（福州 350001）

全世界約1%的人口因創(chuàng)面而遭受痛苦，約5%的醫(yī)療費用花費在創(chuàng)面修復上[1]。慢性創(chuàng)面發(fā)病機制復雜、遷延不愈、易復發(fā)，不僅給患者造成了沉重的經(jīng)濟及精神壓力，也給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負擔。本文就慢性創(chuàng)面的治療作一綜述，以期為慢性創(chuàng)面的臨床診療提供參考。

1 慢性創(chuàng)面概述

慢性創(chuàng)面也稱慢性潰瘍、慢性難愈性創(chuàng)面，目前對慢性創(chuàng)面暫無統(tǒng)一的定義，國際創(chuàng)傷愈合學會將無法通過正常、有序、及時修復過程達到解剖和完整狀態(tài)的創(chuàng)面稱為慢性創(chuàng)面[2]。在臨床中，通常將經(jīng)過一個月正規(guī)治療，不愈合且無愈合傾向的創(chuàng)面稱為慢性創(chuàng)面[3]。國內(nèi)外對于慢性創(chuàng)面的分類標準不一，臨床上通常根據(jù)病因學分類，即按照創(chuàng)面發(fā)生的主要原因進行分類。病因治療也是慢性創(chuàng)面診療原則中臨床治療的核心。慢性創(chuàng)面可分為糖尿病性創(chuàng)面、各類創(chuàng)傷（燒傷、手術等）所致的創(chuàng)面、壓瘡、下肢血管性皮膚潰瘍、放射性皮膚潰瘍、感染性潰瘍、癌性潰瘍、醫(yī)源性潰瘍、其他原因所致的慢性潰瘍等[4]。付小兵院士分別于1998 年、2008 年、2018 年對慢性創(chuàng)面進行了流行病學研究，結果顯示，慢性創(chuàng)面的主要發(fā)病原因已由最初的創(chuàng)傷性潰瘍轉變?yōu)樘悄虿⌒詽儯@與我國老齡化程度不斷提高等有關，而在發(fā)病人群方面，男性慢性創(chuàng)面發(fā)病率仍大于女性[5-7]。

2 慢性創(chuàng)面的發(fā)病機制

創(chuàng)面愈合是一個復雜的過程，機體通過修復和再生使難以愈合的創(chuàng)面達到功能和解剖的完整性。該過程通常需要經(jīng)歷三個主要階段：炎癥反應期、增殖期、真皮重塑期[8]。這三個階段不是嚴格有序發(fā)生，而是存在部分重疊，其中任一階段被破壞，均會影響創(chuàng)面愈合，進而形成慢性創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面形成機制較為復雜，涉及多方面。

2.1 局部組織缺氧

機體在受到損傷后，創(chuàng)面修復需要消耗大量氧氣，導致創(chuàng)面局部形成低氧環(huán)境，在生理條件下，低氧環(huán)境可以促進組織的再生修復，而在病理或致病因素持續(xù)存在的情況下，細胞的低氧應答受損或低氧濃度達到機體不可調控時，創(chuàng)面愈合會受到影響，從而形成慢性創(chuàng)面[9]。

2.2 炎癥因素

創(chuàng)面表面炎癥無法清除會影響創(chuàng)面愈合。近年來部分研究認為，慢性創(chuàng)面表面存在著細菌生物膜，因其特殊的結構，很難被抗菌藥物清除，進而引起持續(xù)炎癥反應，導致創(chuàng)面難以愈合[10-11]。炎癥因子使巨噬細胞M1 型向M2 型轉化受阻，炎癥因子進一步分泌，導致創(chuàng)面處于持續(xù)炎癥階段，難以愈合，最終形成慢性創(chuàng)面[12-13]。

2.3 生長因子缺乏

細胞生長因子（growth factor，GF）能刺激靶細胞、促進分裂增殖和各種損傷組織修復、增加細胞外基質合成，對創(chuàng)面愈合起著重要作用[14]。王瑩等研究顯示，慢性創(chuàng)面分泌的GF 不足[15]；Koenen 等認為，慢性創(chuàng)口液中基質金屬蛋白酶2和基質金屬蛋白酶9 比例過高，使得GF 降解，進而導致創(chuàng)面難以愈合[16]。

3 慢性創(chuàng)面的治療

3.1 清創(chuàng)術

法國軍醫(yī)Pierre Joseph Desault 于1790 年首次提出了清創(chuàng)術的概念。清創(chuàng)術是治療慢性創(chuàng)面最基礎的手段，其他治療方案均以清創(chuàng)為基礎[17]。手術清創(chuàng)能徹底清除創(chuàng)面表面感染及壞死組織，保留新鮮、血供良好的組織，為創(chuàng)面愈合提供一個良好的微環(huán)境。目前，尖銳手術清創(chuàng)、機械清創(chuàng)、超聲清創(chuàng)等是臨床中常用的清創(chuàng)方法，此外，還有酶學清創(chuàng)、自溶性清創(chuàng)、生物清創(chuàng)等[18]。超聲清創(chuàng)對慢性創(chuàng)面清創(chuàng)比較徹底，但可能對周圍正常組織造成損傷。自溶性清創(chuàng)是在創(chuàng)面表面覆蓋一種可以保持創(chuàng)面濕潤的特殊敷料，以達到清除創(chuàng)面壞死組織的目的，其作用溫和，不會損傷創(chuàng)面周圍組織，但清創(chuàng)效果有限，且需要較長時間[19]。酶學清創(chuàng)常用的有膠原、胰蛋白酶、透明質酸酶等，通常需要聯(lián)合機械清創(chuàng)使用，且費用較高，不利于廣泛應用[20]。生物清創(chuàng)又稱蛆蟲療法，具有清除創(chuàng)面壞死組織、抗感染及促進肉芽組織生長的作用[21]。清創(chuàng)是所有治療方法的基礎，無論選擇何種治療方式，首先均要進行徹底清創(chuàng)，但對于較大創(chuàng)面，一期不能直接閉合，通常需要聯(lián)合其他治療手段。

3.2 高壓氧

慢性創(chuàng)面處于一種缺氧狀態(tài)，而創(chuàng)面愈合的每一階段都需要氧氣的參與[22]。有研究表明，缺氧環(huán)境對創(chuàng)面愈合有阻礙作用，包括影響血管生成，使各種促進創(chuàng)面愈合的細胞增殖速度減慢，甚至停止分裂，影響創(chuàng)面愈合，進而形成慢性創(chuàng)面[23]。高壓氧治療是以一個大氣壓以上的壓力運轉100%氧氣，通過增加皮膚和周圍組織的氧量促進創(chuàng)面愈合。有研究對11 例糖尿病及軟組織放射性壞死所致慢性創(chuàng)面的患者進行高壓氧治療，患者接受連續(xù)30～40 次高壓氧治療，每周治療5天，治療前后造影顯示，經(jīng)高壓氧治療后，灌注顯著增加，且灌注改善的創(chuàng)面均在高壓氧治療結束后30 天內(nèi)愈合[24]。高壓氧不僅能改善創(chuàng)面的缺氧環(huán)境，對創(chuàng)面的炎癥因子也有一定清除作用，從而為創(chuàng)面修復提供一個有利環(huán)境，但高壓氧療需要多次治療，治療周期較長。

3.3 負壓創(chuàng)面治療技術

1992 年，德國Ulm 大學創(chuàng)傷外科Felischman博士首創(chuàng)負壓創(chuàng)面治療技術（negative pressure wound therapy, NPWT），用于治療四肢軟組織感染；1994 年，裘華德教授首次將負壓封閉引流技術引入我國[25]。NPWT 是在創(chuàng)面表面覆蓋或在創(chuàng)面腔隙中填充醫(yī)用泡沫敷料后，用生物半透膜覆蓋，形成一個閉合環(huán)境，通過與負壓裝置連接，充分引流出滲血、滲液及壞死組織，從而保持創(chuàng)面清潔，促進創(chuàng)面愈合[26]。Borys 等的研究認為，NPWT 的應用也改變了基質金屬蛋白酶的存在和功能，基質金屬蛋白酶不僅重構細胞外基質，還參與炎癥和皮膚傷口愈合過程，在應用NPWT后，其表達減少，從而促進慢性創(chuàng)面愈合[27]。Ma 等對48 例軟組織缺損患者進行研究，其中試驗組26 例進行NPWT 治療，對照組22 例用凡士林紗布覆蓋，結果顯示，試驗組應用NPWT 后第7 天和第15 天有大量的高灌注和再灌注區(qū)域，而對照組在同一時間點的高灌注和再灌注區(qū)域面積減少；研究后期，試驗組新生血管豐富，膠原纖維排列緊密有序，而對照組新生血管較少，且膠原纖維排列紊亂；在第7 天、第15 天，試驗組新生血管的成熟度明顯高于對照組[28]。NPWT 能夠促進肉芽組織形成，增加血管生成量，加速傷口新生血管形成，增加血流灌注，從而加速傷口上皮化，促進創(chuàng)面愈合。NPWT 是目前臨床中應用較為廣泛的治療手段，對于一期無法閉合的創(chuàng)面，NPWT 可以提供一個相對無菌的環(huán)境，并且可以減少換藥次數(shù)，減輕換藥帶給患者的痛苦，但NPWT 費用較高，且使用1 周就需要更換。

3.4 植皮術

在解除病因、急性炎癥控制后，較小、較淺的慢性創(chuàng)面可通過換藥等保守治療方式治愈，而對于面積、深度較大的創(chuàng)面，手術治療是關鍵，其中，皮片移植及皮瓣修復是最常用的技術。創(chuàng)底新鮮、血供良好、無重要或深部外露的創(chuàng)面可運用皮片移植，該手術簡便易行，對患者創(chuàng)傷小，供區(qū)損傷小。根據(jù)皮片厚薄，可分為刃厚皮、中厚皮、全厚皮及直皮下血管網(wǎng)皮片[29]。刃厚皮含表皮及少量真皮，供皮區(qū)愈合后無瘢痕增生，但移植后皮片易攣縮、耐磨性差、關節(jié)功能欠佳，主要適用于非功能部位的大片創(chuàng)面及肉芽組織，或燒傷后期整復治療無中厚皮片供區(qū)時[30]。中厚皮含表皮和真皮的1/3～1/2，存活后耐磨性好、收縮性小，但有一定色素沉著，且供皮區(qū)會有瘢痕增生[31]。全厚皮包括表皮和真皮全層，存活后彈性好、色澤及耐磨性較好，接近正常皮膚，但皮片較厚，存活力較差，供區(qū)損傷也較大，僅用于面部、手掌、足底等部位慢性創(chuàng)面修復。真皮下血管網(wǎng)皮片，包括表皮、真皮全層以及真皮下血管網(wǎng)。該皮片易建立血液循環(huán)、彈性好、收縮小、色澤正常、耐磨性及柔軟性接近正常皮膚，主要適用于面部、頸部、手掌、足底等顯露部位及易摩擦、負重部位的慢性創(chuàng)面修復[32]。而對于有肌腱、骨、關節(jié)、重要血管、神經(jīng)等深部組織裸露的創(chuàng)面、不穩(wěn)定的貼骨瘢痕及局部血運不良的慢性創(chuàng)面則需行皮瓣移植。根據(jù)創(chuàng)面類型、創(chuàng)面周圍軟組織及血管情況，可選擇的皮瓣類型主要有隨意皮瓣、島狀皮瓣、遠處帶蒂皮瓣、穿支皮瓣及游離皮瓣等[33]。在臨床中，應根據(jù)患者病情、慢性創(chuàng)面部位、患者需求等選擇恰當?shù)钠て蚱ぐ晷迯吐詣?chuàng)面。植皮與皮瓣修復適用于不同慢性創(chuàng)面的治療，但轉移的皮瓣存在壞死風險，對于年齡較大、基礎疾病較多且不能耐受手術的患者，皮瓣移植術中時間較長，存在一定手術風險。

3.5 新型生物敷料療法

新型生物敷料包括水凝膠敷料、水膠體敷料、藻酸鹽敷料、泡沫敷料、親水性纖維敷料、銀離子敷料等，臨床中以銀離子敷料最常用。銀離子抗菌功能敷料含有可直接作用于致病菌的銀離子微粒，屬于銀離子抗菌劑，不僅可以干擾細菌細胞壁合成，破壞細菌細胞膜，對細菌蛋白質和DNA 的合成也有抑制作用[34]。其顯著的抗菌作用可以有效促進創(chuàng)面愈合。有研究表明，銀離子敷料對減輕創(chuàng)面感染及改善創(chuàng)面微環(huán)境具有明顯作用，可以縮短創(chuàng)面修復的時間[35]。張家平等在《含銀敷料在創(chuàng)面治療中應用的全國專家共識（2018版）》中提到不同的含銀敷料在慢性創(chuàng)面治療中所起的作用不同，應結合創(chuàng)面滲液情況、創(chuàng)面是否存在腔隙及壞死組織殘留情況等選擇合適的敷料[36]。水凝膠敷料為親水性網(wǎng)絡結構，以水為分散介質，具有高度交聯(lián)性和良好的組織相容性，不會引起毒性和炎癥反應，能夠有效保持創(chuàng)面的濕潤環(huán)境，且對創(chuàng)面滲出物有一定吸收作用，隔絕外部環(huán)境，避免細菌污染[37]。藻酸鹽敷料是一種從褐藻中提取的吸濕性較強的天然線性多糖，能保持創(chuàng)面濕潤，向創(chuàng)面釋放Ca+，誘導血小板活化，加速創(chuàng)面愈合[38]。不同類型生物敷料作用機理和適用范圍不同。Geng 等研究發(fā)現(xiàn)，在壓力性損傷中銀離子敷料和海藻酸鹽敷料是最佳的敷料類型[39]；Zhang 等及Wu 等的研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病足創(chuàng)面中，水凝膠敷料最佳[40-41]。因此，臨床上對于不同類型慢性創(chuàng)面，應結合新型敷料特性進行選擇。

3.6 光生物調節(jié)

光生物調節(jié)（photobiomodulation, PBM）又被稱為低強度激光治療，是一種安全、無痛、易操作的創(chuàng)面治療手段。該技術主要利用人工光源（可見光、紅外光、紫外光和激光等）對創(chuàng)面進行照射，通過減輕創(chuàng)面炎癥、緩解局部疼痛和減少氧化應激反應等途徑，達到促進創(chuàng)面組織再生修復的目的[42]。研究表明，不同的光波長度和能量密度對創(chuàng)面有不同的作用[43-44]。創(chuàng)面光照治療專家共識建議慢性創(chuàng)面治療首選半導體式激光二極管，波長660 nm 和890 nm、功率密度50 mW/cm2、能量密度2 J/cm2、輻照時間30 s、光源距離創(chuàng)面1 cm[45]。Taradaj 等分別用940 nm、808 nm 和658 nm 三種不同波長的激光治療壓力性潰瘍，結果顯示，658 nm 的激光對壓力性潰瘍治療效果更好[46]。因此，在應用PBM 時，需要選擇適當?shù)膮?shù)才能達到促進創(chuàng)面愈合的效果。光生物調節(jié)對慢性創(chuàng)面有改善作用，是一種無接觸、無創(chuàng)、舒適度高的治療方式，患者接受度高。紅藍光聯(lián)合治療可以縮短創(chuàng)面愈合時間，改善創(chuàng)面環(huán)境，減輕患者痛苦。但對于大面積創(chuàng)面，單純采用光照治療很難治愈，常需聯(lián)合其他治療手段。

3.7 生長因子治療

GF 是一類通過與質膜上的特異受體結合而發(fā)揮作用的多肽，可以促進細胞增殖。成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF）是促進創(chuàng)面愈合的重要因子之一[47]。唐黎珺等將100 例慢性創(chuàng)面患者分為兩組，分別進行NPWT 聯(lián)用生理鹽水沖洗治療和NPWT 聯(lián)用重組堿性成纖維細胞生長因子（recombinant basic fibroblast growth factor, rh-bFGF）溶液持續(xù)沖洗，結果顯示，使用FGF 溶液沖洗的患者創(chuàng)面新生肉芽組織的覆蓋率增高，創(chuàng)面感染率降低[48]。胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）在組織修復與創(chuàng)面愈合中具有重要的促進作用。研究表明，糖尿病慢性潰瘍患者血漿及潰瘍創(chuàng)面的IGF-1 含量相對較低，影響了創(chuàng)面愈合[49]。臨床中常用含有GF 的凝膠、噴霧等涂抹于創(chuàng)面，使創(chuàng)面GF 水平升高，進而達到促進創(chuàng)面愈合的效果。

3.8 皮膚替代物治療

皮膚替代物是指移植于人體創(chuàng)面，能替代部分或全部皮膚功能的各類醫(yī)用材料，包括應用前進行過加工和培養(yǎng)的自體、異體及異種移植物，以及人工合成的移植材料[50]。皮膚替代物包括傳統(tǒng)皮膚替代物（同種人工合成膜、同種異體皮、異種皮）和組織工程皮膚（真皮替代物、表皮替代物和全皮替代物）。皮膚替代物主要有以下作用：一是防止水分與體液從創(chuàng)面蒸發(fā)和流失；二是防止感染；三是促進肉芽或上皮逐漸生長，從而促進創(chuàng)面愈合[51]。在臨床中，雙層人工真皮技術較為成熟，應用也較廣。對于存在肌腱、神經(jīng)、血管、骨骼外露的創(chuàng)面，使用人工皮膚替代物后，僅需植皮就可以閉合創(chuàng)面，對供區(qū)損傷較小，但人工皮膚替代物價格昂貴，抗感染能力較差，難以廣泛應用于慢性創(chuàng)面。

3.9 富血小板血漿治療

富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）是通過離心的方式從自體血液中提取血小板和血漿的濃縮物，即血漿中的血小板濃度比基礎值高[52]。目前臨床上使用的PRP 濃度至少為基礎血漿的2 倍以上。PRP 的制備方法較多，但目前關于最佳血小板濃度的PRP 制劑尚未達成共識[53]。PRP 治療慢性創(chuàng)面的機制包括：PRP 激活后釋放出可以促進組織修復的GF，從而加速創(chuàng)面愈合；PRP 中含有的高濃度白細胞使機體的抗感染能力增強；PRP 中包含的纖維蛋白能為細胞爬行提供支架[54-55]。Qu 等的Meta 分析結果顯示，與非PRP 組相比，PRP 可提高糖尿病下肢慢性潰瘍創(chuàng)面的愈合率、縮短愈合時間并減小傷口大小。Mi?ek 等對100 例壓力性潰瘍患者進行隨機對照試驗，結果顯示，治療20 天后表皮與肉芽組織一起出現(xiàn)，真皮形成；與傳統(tǒng)敷料相比，PRP 敷料治療可使?jié)兇笮★@著減小，50%以上的潰瘍完全愈合[57]。PRP 取材于自體，在治療慢性創(chuàng)面時對機體損傷較少，適用于老年患者。但目前PRP 的制備尚無統(tǒng)一標準，不同濃度PRP 對創(chuàng)面愈合效果也有所不同。

3.10 干細胞移植治療

近年來，以胚胎干細胞、間充質干細胞為主治療慢性創(chuàng)面的干細胞技術發(fā)展迅速[58]。干細胞可以分化成纖維細胞和角質細胞，在創(chuàng)面愈合中發(fā)揮重要作用，其分泌的可溶性介質具有血管生成和抗炎的特性，脂肪來源干細胞（adipose-derived stem cell, ADSCs）是當前臨床中運用較多的干細胞類型之一[59]。Ebrahim 等對成年雄性白化小鼠進行研究，結果顯示，與單獨使用PRP 相比，PRP+ADSCs 組在7 天和14 天后傷口愈合更好，聯(lián)合治療促進了再上皮化和肉芽組織形成，使表皮厚度和血管生成顯著增加[60]。Moon 等將59 例糖尿病潰瘍患者隨機分為ADSCs 治療組和聚氨酯薄膜對照組，結果顯示，治療組8 周創(chuàng)面完全閉合的受試者比例為73%、對照組為47%，治療組12 周創(chuàng)面完全愈合的比例為82%、對照組為53%[61]。由此可見，脂肪干細胞有利于加速創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時間。干細胞對慢性創(chuàng)面修復有良好的效果和應用前景，但是，目前干細胞治療慢性創(chuàng)面應用還不廣泛，處于臨床研究的初級階段，其安全性和有效性仍需大量臨床試驗加以驗證。

3.11 中醫(yī)藥物治療

中醫(yī)治療慢性創(chuàng)面包括內(nèi)治法和外治法。內(nèi)治法主要是根據(jù)患者的病情和證型辨證施治，需分清陽證和陰證，以達到去創(chuàng)面腐肉、長新肌的目的[62]。外治法有膏劑治療、針灸治療、散劑外敷、中藥熏洗等，可以緩解創(chuàng)面疼痛，減小創(chuàng)面面積，進而達到促進創(chuàng)面愈合的目的[63]。生肌玉紅膏具有活血化瘀、消腫止痛、斂瘡生肌等功效，是中醫(yī)治療慢性創(chuàng)面的常用方劑，包括輕粉、白蠟、紫草、白芷、甘草、當歸、血竭、麻油，諸藥合用可使腐肉易脫，新肉即生，瘡口自斂[64]。陳廣林等對56 例糖尿病足慢性創(chuàng)面患者進行研究，試驗組在對照組基礎上聯(lián)用生肌玉紅膏，結果顯示，在創(chuàng)面肉芽組織覆蓋率、創(chuàng)面縮小程度、菌落清除率等指標上，試驗組較對照組均有明顯優(yōu)勢[65]。

4 小結

隨著經(jīng)濟的快速增長、人口老齡化加劇及生活方式的改變，慢性創(chuàng)面發(fā)病率也隨之增加。慢性創(chuàng)面不僅影響患者的身心健康，給其日常生活帶來不便，也給患者家庭及社會帶來了負擔。隨著疾病譜的變化，因慢性病所致的慢性創(chuàng)面發(fā)生率也不斷提高。慢性創(chuàng)面的發(fā)病機制復雜，與創(chuàng)面局部組織缺氧、持續(xù)炎癥反應、GF 缺乏等有關。隨著對慢性創(chuàng)面的深入研究，針對慢性創(chuàng)面的病因及發(fā)病機制，臨床上對其有多種治療方法，均取得了一定療效，但在具體臨床應用中還需根據(jù)患者實際情況選擇適宜的治療方式。清創(chuàng)是治療慢性創(chuàng)面最基礎的手段，無論采用何種治療方案，均要保證創(chuàng)面的新鮮。NPWT、高壓氧、新型銀離子敷料、光生物調節(jié)對慢性創(chuàng)面的治療起輔助作用，但治療周期較長。通過改善創(chuàng)面GF 的水平，可以促進創(chuàng)面生長。目前，部分新型技術，如PRP、干細胞治療均處于臨床研究階段，仍需大量臨床試驗證明其療效。

綜上，在臨床中應根據(jù)慢性創(chuàng)面的病因，結合患者的病理生理特點，選擇適宜的治療方案，以提高慢性創(chuàng)面的治療效果及治愈率。