楊士芳 高興林 李靜 姬路鵬

南方醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院） 1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2老年呼吸一科，廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所（廣州 510080）；3珠海市第五人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（廣東珠海 519055）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive lung disease， COPD）全球創(chuàng)議一直將改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量作為COPD 治療的主要目標(biāo)之一。但近年的研究［1］發(fā)現(xiàn)COPD 患者運(yùn)動(dòng)耐量下降不僅與肺功能受損有關(guān)，還與骨骼肌功能障礙有關(guān)。肌少癥既往被認(rèn)為是與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量下降伴有肌肉力量下降和（或）活動(dòng)能力減退的老年綜合征，會(huì)顯著增加患者摔倒、骨折、殘疾、死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2］。但現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥在多種慢性疾病中的發(fā)病率更高，尤其COPD、癌癥、腎功能不全等慢性病，是引發(fā)COPD 骨骼肌功能障礙的重要機(jī)制。且有研究［3］發(fā)現(xiàn)，確診COPD 患者與未確診COPD 的患者相比，COPD 患者的衰老速度加快，提示COPD患者可能在早期出現(xiàn)繼發(fā)性肌少癥。流行病學(xué)調(diào)查已發(fā)現(xiàn)COPD 患者如合并肌少癥，其呼吸功能、活動(dòng)耐量、健康狀態(tài)明顯變差，病死率增加［4］。故早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)肌少癥對(duì)于提高COPD 患者的生存質(zhì)量、改善疾病預(yù)后具有重要意義。但目前臨床上對(duì)COPD 患者是否合并肌少癥仍不夠重視，2023 年有薈萃分析［5］發(fā)現(xiàn)臨床上僅有1.1%的COPD 患者進(jìn)行了肌肉量和功能評(píng)估，導(dǎo)致診治延遲。本文將對(duì)COPD 合并肌少癥的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，尤其發(fā)病機(jī)制和藥物治療方面，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)COPD 人群肌少癥的重視，促進(jìn)進(jìn)一步研究和早期干預(yù)。

1 COPD 合并肌少癥表型的提出

COPD 患者身體成分有一些特征，尤其是在肌肉區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，有部分COPD 患者即使BMI 正常，但其去脂體質(zhì)量（fat-free mass index，F(xiàn)FMI）仍然低于無(wú)COPD 的對(duì)照組［6］；除了肌肉流失外，這些患者中還有多個(gè)組織如脂肪、皮膚、骨骼和肺等多個(gè)組織的同步損失，因此有學(xué)者提出了COPD合并肌少癥表型，認(rèn)為此種表型的患者可能存在間質(zhì)來(lái)源器官的破壞和修復(fù)缺陷，即同時(shí)失去多個(gè)器官的組織，其中肺和肌肉是受影響最嚴(yán)重的器官，與肺部和身體成分保存較好的患者相比，這種表型的患者并沒(méi)有表現(xiàn)出過(guò)度炎癥，但肺功能較差，整體上更瘦弱，反復(fù)急性加重率、入院次數(shù)和病死率更高［7］。此種表型患者具有易反復(fù)急性加重且病死率更高的特征，提示臨床醫(yī)生需要對(duì)此表型患者盡早識(shí)別并給予早期干預(yù)。

2 COPD 患者合并肌少癥的流行病學(xué)

2019 年一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告發(fā)現(xiàn)COPD 患者中肌少癥的患病率高于非COPD 患者，范圍從基于人群研究的8%，到基于門診病例的21%，而基于護(hù)理之家病例的研究中肌少癥患病率高達(dá)63%，匯總分析后COPD患者中肌肉減少癥的總體患病率為21.6%（95%CI：14.6% ～ 30.9%）［8］。2021 年薈萃分析報(bào)告稱，COPD 患者中肌肉減少癥的患病率為27.5%（95%CI：18.4% ～ 36.5%），如果僅用肌肉量低作為肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，COPD 合并肌少癥的患病率為34.0%（95%CI：20.6% ～ 47.3%），而如果聯(lián)合肌肉量和肌肉力量和（或）活動(dòng)能力作為肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，COPD 合并肌少癥的患病率為15.5%（95%CI：11.8% ～ 19.1%）［9］。雖然來(lái)自不同人群的流調(diào)顯示COPD 患者肌少癥的患病率存在差異，但薈萃分析結(jié)果均顯示COPD 患者并發(fā)肌少癥的患病率高。

3 肌少癥對(duì)COPD 急性加重期（AECOPD）預(yù)后的影響

2021年ATTAWAY等［10］對(duì)美國(guó)2011年174 808例COPD 住院患者進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然住院患者診斷有肌少癥的比例僅為7.4%，但相較于無(wú)肌少癥患者，COPD 合并肌少癥患者住院時(shí)間長(zhǎng)，住院花費(fèi)高，病死率更高，作者在研究中指出該研究中肌少癥的診斷率低可能與2011 年采用ICD-9編碼有關(guān)，造成很多肌少癥漏診有關(guān)。ZHAO 等［10］2023 年同樣發(fā)表了肌少癥對(duì)中國(guó)COPD 患者急性加重期臨床結(jié)局的影響，該研究采用血清肌酐/胱抑素比值作為肌少癥的生物標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭和重癥肺炎的發(fā)生率與血清肌酐/胱抑素比值呈負(fù)相關(guān)，調(diào)整潛在的混雜因素后，仍顯示較高的血清肌酐/胱抑素比值與較低的呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)（OR= 0.27，95%CI：0.13 ～ 0.56，P＜0.05）［11］。因此。合并肌少癥會(huì)對(duì)AECOPD 的臨床結(jié)局造成負(fù)面影響。

4 COPD合并肌少癥的分子機(jī)制及遺傳因素

雖然已有研究［12-13］表明多種因素與COPD 患者肌少癥發(fā)生有關(guān)，例如炎癥、能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激、慢性缺氧、口服糖皮質(zhì)激素、肌肉廢用性萎縮、營(yíng)養(yǎng)不良、香煙暴露和維生素D 缺乏等，但導(dǎo)致COPD 合并肌少癥的內(nèi)在機(jī)制仍不明，現(xiàn)就近年關(guān)于COPD 合并肌少癥發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

4.1 肌衛(wèi)星細(xì)胞再生能力不足 肌衛(wèi)星細(xì)胞作為骨骼肌干細(xì)胞，通常處于沉默狀態(tài)，在力學(xué)刺激或受損情況下可被激活，進(jìn)而分化為骨骼肌細(xì)胞，完成骨骼肌的更新修復(fù)。有研究［14］對(duì)COPD 患者的股外側(cè)肌中肌衛(wèi)星細(xì)胞狀態(tài)、肌纖維類型轉(zhuǎn)換、肌肉損傷、肌肉再生標(biāo)志物（Pax-7、Myf-5、myogenin和MyoD）和肌生成抑制素水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在COPD 合并肌少癥患者的股外側(cè)肌中，肌生成抑制素含量、活化的肌衛(wèi)星細(xì)胞、TUNEL 陽(yáng)性細(xì)胞、肌肉損傷明顯增加；而靜止/再生潛能態(tài)肌衛(wèi)星細(xì)胞及肌肉再生標(biāo)志物表達(dá)下降。上述結(jié)果提示雖然在COPD 合并肌少癥患者中肌肉再生過(guò)程會(huì)被觸發(fā)，但肌衛(wèi)星細(xì)胞再生能力不足，此種結(jié)果可能促進(jìn)了COPD 合并肌少癥的發(fā)生。

4.2 免疫異常阻礙肌肉再生 骨骼肌修復(fù)是一個(gè)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程，涉及免疫細(xì)胞和肌肉的相互作用。免疫系統(tǒng)在肌肉再生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，促進(jìn)了肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化，肌肉也可以通過(guò)分泌肌肉因子的方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。目前在COPD 患者股四頭肌中免疫細(xì)胞變化的研究很少。MONTES DE OCA 等［15］的研究發(fā)現(xiàn)COPD 患者股四頭肌中巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加；MENON 等［16］研究發(fā)現(xiàn)COPD 患者股四頭肌中的中性粒細(xì)胞升高，而且定期訓(xùn)練可減輕股四頭肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)?；A(chǔ)研究［17］發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可通過(guò)釋放蛋白水解酶和氧自由基對(duì)肌肉產(chǎn)生損傷；巨噬細(xì)胞從M1 狀態(tài)轉(zhuǎn)變到M2 狀態(tài)，參與肌肉修復(fù)的炎癥階段；T 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞可促進(jìn)和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞這種轉(zhuǎn)變，還能激活肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化。上述研究結(jié)果提示免疫異常導(dǎo)致的慢性低級(jí)別炎癥破壞了免疫細(xì)胞和肌肉的相互作用，參與了COPD 合并肌少癥的發(fā)生發(fā)展。

4.3 COPD 合并肌少癥表型的基因多態(tài)性 遺傳因素可以與個(gè)體間肌肉強(qiáng)度、下肢功能和日常生活能力的變異有關(guān)。近期有研究對(duì)在COPD 合并肌少癥人群中是否存在遺傳因素進(jìn)行了探索。EFNA2基因編碼膜結(jié)合蛋白ephrin-A2，參與調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程和成人組織（如骨骼?。┑钠胶?，BAIAP2基因編碼質(zhì)量為53 kDa 的胰島素反應(yīng)蛋白，它是肌原分化的負(fù)調(diào)控因子，有研究［18］對(duì)COPDGene、ECLIPSE 和SPIROMICS 三項(xiàng)研究中的4308COPD患者進(jìn)行基因分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EFNA2和BAIAP2與非裔美國(guó)人和非西班牙裔白人的COPD 患者體質(zhì)量減輕顯著相關(guān)。另有一項(xiàng)研究［19］對(duì)脂肪和肥胖相關(guān)（fat mass and obesity-associated， FTO）基因與COPD 合并肌少癥的關(guān)系進(jìn)行了探索。FTO 是骨骼肌細(xì)胞肌源性分化和線粒體生物發(fā)生所必需的。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FTO基因中AC090771.2 基因的遺傳變異與COPD 患者的肌肉質(zhì)量損失之間存在很強(qiáng)的聯(lián)系，基因變異導(dǎo)致了COPD 患者肌肉減少癥嚴(yán)重程度的異質(zhì)性。上述結(jié)果顯示遺傳因素與COPD 患者肌少癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但目前這些與肌少癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因結(jié)果均來(lái)自非亞裔人群，還需在不同種族、更多人群一致的證實(shí)。

4.4 線粒體動(dòng)力學(xué)失衡與自噬異常 線粒體動(dòng)力學(xué)和線粒體自噬是線粒體質(zhì)量控制的主要機(jī)制，線粒體動(dòng)力學(xué)對(duì)于維持線粒體的正常形態(tài)，線粒體自噬（mitophagy）能夠及時(shí)清除損傷線粒體，維持細(xì)胞內(nèi)線粒體穩(wěn)態(tài)。筆者曾在動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)香煙煙霧可誘導(dǎo)股四頭肌細(xì)胞線粒體分裂蛋白Drp-1 表達(dá)升高，線粒體表現(xiàn)為過(guò)度分裂狀態(tài)，肌細(xì)胞凋亡增加［20］。PINK1-Parkin（一種E3-泛素連接酶）途徑在線粒體自噬中起著至關(guān)重要的作用，Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體損傷來(lái)調(diào)節(jié)肌管萎縮。有研究［21］發(fā)現(xiàn)COPD 合并肌少癥患者Parkin 蛋白水平顯著降低，且肌肉中的受損線粒體積累增加，結(jié)果提示COPD 相關(guān)的肌萎縮與Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬不足有關(guān)。上述研究結(jié)果提示COPD 合并肌少癥的發(fā)病與肌細(xì)胞線粒體動(dòng)力學(xué)失衡和線粒體自噬異常有關(guān)，為進(jìn)一步研發(fā)阻斷線粒體通路的治療藥物提供科學(xué)依據(jù)。

5 肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)更新

如前所述，COPD 合并肌少癥的患病率存在廣泛差異，除與研究人群不同外，主要與采用的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，這種差異會(huì)對(duì)充分評(píng)估其影響帶來(lái)挑戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)外采用的肌少癥專家共識(shí)很多，國(guó)際上采用較多是歐洲老年人肌少癥工作組（European working group on sarcopenia in older people， EWGSOP）和亞洲肌少癥工作組（Asian working group for sarcopenia，AWGS）發(fā)表的肌少癥共識(shí)，EWGSOP 發(fā)表于2010年，于2018年進(jìn)行了更新修正診斷，AWGS 于2014 年首次發(fā)布，2019 年進(jìn)行了更新。我國(guó)肌少癥專家也在探尋肌少癥各種評(píng)估方法［22］，并分別在2016 年和2021 年發(fā)布了中國(guó)肌少癥專家共識(shí)。比較所有專家共識(shí)發(fā)現(xiàn)，不同的共識(shí)肌少癥的診斷流程和診斷標(biāo)準(zhǔn)cut-off值均不完全相同，所以明確不同種族、不同性別及不同疾病狀態(tài)下的cut-off 值是準(zhǔn)確評(píng)估肌少癥對(duì)疾病所起作用的前提。

6 COPD 合并肌少癥的治療策略

6.1 肺康復(fù)運(yùn)動(dòng) 肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)是干預(yù)COPD 患者肌少癥的首要推薦手段，大量證據(jù)表明肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)不僅有助于緩解呼吸困難和疲勞，還能有效改善COPD 患者肌肉功能和運(yùn)動(dòng)耐量。肺康復(fù)方案有多種模式可以選擇，可根據(jù)對(duì)患者病情的綜合評(píng)估制定個(gè)體化的康復(fù)方案，康復(fù)計(jì)劃中包括但不限于有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻訓(xùn)練、拉伸運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)肌肉電刺激等，運(yùn)動(dòng)方式可采用持續(xù)運(yùn)動(dòng)模式和間歇運(yùn)動(dòng)模式，運(yùn)動(dòng)處方的制定遵循FITT（frequencyintensity-time-type）原則［23］。目前已有研究證明COPD 合并肌少癥患者經(jīng)過(guò)肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)，使一部分患者脫離肌少癥，提示肺復(fù)康運(yùn)動(dòng)有可能可以逆轉(zhuǎn)肌少癥。

6.2 營(yíng)養(yǎng)支持 充足的營(yíng)養(yǎng)是COPD 合并肌少癥患者的重要治療手段，高品質(zhì)的蛋白攝取可以使受損的肌肉同時(shí)達(dá)到蛋白合成增加和分解減少的目的。但關(guān)于營(yíng)養(yǎng)成分補(bǔ)充對(duì)于COPD 患者肌肉功能的改善仍存在爭(zhēng)議，例如維生素D 缺乏在COPD 人群中比較普遍，尤其在老年患者中，但Remelli 薈萃分析［24］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D 對(duì)肌少癥的預(yù)防或逆轉(zhuǎn)作用尚待商榷。歐洲腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)建議COPD患者蛋白質(zhì)日攝入量為1.5 g/kg，重癥患者可達(dá)到2.0 g/kg。我國(guó)老年人肌少癥防控干預(yù)專家共識(shí)建議老年肌少癥患者蛋白質(zhì)的推薦攝入量為1.2 ～ 1.5 g/（kg·d），優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)比例最好能達(dá)到50%，并均衡分配到一日三餐中；如血清25（OH）D ＜ 50 nmol/L 時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充維生素D。

6.3 藥物治療 鑒于肌少癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，雖然目前正在開(kāi)展的針對(duì)肌少癥的藥物臨床前研究為數(shù)不少，但臨床上針對(duì)肌肉減少癥的治療仍缺乏證據(jù)充分的有效藥物，需要后續(xù)更多的研究支持。

6.3.1 合成代謝類藥物 COPD 患者單獨(dú)使用睪酮或與鍛煉相結(jié)合可降低住院率，增加了肌量和肌肉力量，但是并沒(méi)有增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力。生長(zhǎng)激素補(bǔ)充劑雖然可以增加了體質(zhì)量、肌肉質(zhì)量、呼吸能力和COPD 患者的肌肉力量，但其副作用（例如心血管并發(fā)癥和胰島素抵抗）同樣需要引起臨床關(guān)注。Ghrelin 可改善食欲，改善6 min 步行距離，但對(duì)肌肉力量和軀體功能無(wú)明顯改善［25］。

6.3.2 肌生成抑制素拮抗劑 肌生成抑制素是骨骼肌生長(zhǎng)和發(fā)育的負(fù)調(diào)節(jié)因子，很多研究報(bào)道了COPD 中肌生成抑制素的表達(dá)異常且與骨骼肌功能障礙相關(guān)。COPD患者的血清肌生成抑制素水平升高，且與總肌肉量呈負(fù)相關(guān)。Bimagrumab 是一種全人單克隆抗體，可以通過(guò)阻斷激活素Ⅱ受體，從而抑制肌生成抑制素和其他負(fù)性骨骼肌調(diào)節(jié)劑的活性。2018 年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［26］評(píng)估了Bimagrumab 對(duì)改善低肌量COPD 患者的骨骼肌含量和功能中的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用Bimagrumab治療的患者，股四頭肌量從第4周增加，一直持續(xù)到第24周；但經(jīng)24周治療，與安慰劑相比Bimagrumab治療組6MWD 并沒(méi)有明顯改變，未能改善COPD患者的運(yùn)動(dòng)功能。

目前的研究結(jié)果顯示僅靠藥物治療難以達(dá)到肌量和肌肉功能的雙提升，肌少癥的治療需要包括藥物、營(yíng)養(yǎng)和康復(fù)在內(nèi)的綜合性治療方式。

7 展望

COPD合并肌少癥患病率高，且肌少癥對(duì)COPD患者帶來(lái)很大的負(fù)面影響，不僅肺功能、活動(dòng)耐量和生活質(zhì)量下降，而且一旦急性加重，合并肌少癥的COPD 患者住院時(shí)間長(zhǎng)，住院花費(fèi)高，病死率更高。目前對(duì)COPD 合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制和治療雖有一些令人振奮的發(fā)現(xiàn)，但仍然存在有來(lái)自于各方面的挑戰(zhàn)，如診斷標(biāo)準(zhǔn)到藥物治療，還需要更多標(biāo)準(zhǔn)化的長(zhǎng)期研究來(lái)證實(shí)和探索。

【Author contributions】GAO Xinglin and YANG Shifang conceived and designed the paper. LI Jing， JI Lupeng and YANG Shifang Collected and organized the paper. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.