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        治療前格拉斯哥評(píng)分及血液炎性指標(biāo)與鼻咽癌患者預(yù)后相關(guān)性研究

        2024-06-07 01:02:07李曉惠許嘯范元平文娟陳靜茹夏云飛
        新醫(yī)學(xué) 2024年5期

        李曉惠 許嘯 范元平 文娟 陳靜茹 夏云飛

        【摘要】目的 探討治療前格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GPS)及血液炎性指標(biāo)與鼻咽癌患者預(yù)后相關(guān)性。方法 將來(lái)自2個(gè)臨床中心的鼻咽癌患者428例分成訓(xùn)練集和驗(yàn)證集,比較2組臨床特征是否均衡。在訓(xùn)練集中分析治療前GPS及血液炎性指標(biāo)對(duì)鼻咽癌患者5年疾病特異生存率的影響,尋找鼻咽癌獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素,并計(jì)算每位患者的預(yù)后指數(shù),將其分為低危、中危和高危組。在驗(yàn)證集中進(jìn)一步驗(yàn)證。結(jié)果 訓(xùn)練集Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)治療前年齡>50歲、T分期T3~T4、N分期N2~N3、GPS 1~2分、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)>2.5、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)≤

        2.35是影響鼻咽癌患者5年疾病特異生存率的不良預(yù)后因素,驗(yàn)證集得以驗(yàn)證。結(jié)論 治療前GPS、NLR、LMR等聯(lián)合年齡、TNM分期可能為鼻咽癌患者預(yù)后評(píng)估提供了新途徑。

        【關(guān)鍵詞】鼻咽癌;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;格拉斯哥預(yù)后評(píng)分;血小板與淋巴細(xì)胞比值;

        淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值

        Study on the correlation between pre-treatment Glasgow score and blood inflammatory markers and prognosis of nasopharyngeal carcinoma patients

        LI Xiaohui1, XU Xiao1, FAN Yuanping1, WEN Juan1, CHEN Jingru1, XIA Yunfei2,3

        (1.Department of Oncology, Army 32265, Guangzhou 510318, China; 2.Department of Radiation Oncology, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou 510060, China; 3.Sun Yat-sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou 510060, China)

        Corresponding authors: XIA Yunfei, E-mail: xiayf@sysucc.org.cn

        【Abstract】Objective To investigate the correlation between Glasgow score and blood inflammatory markers before treatment with the efficacy of nasopharyngeal carcinoma. Methods Cases from the two clinical centers were divided into training set and validation set, and the clinical characteristics of the two groups were compared to be balanced. To search the independent prognostic risk factors of nasopharyngeal carcinoma and then the prognostic index of each patient was calculated, and the patients were divided into high-risk, intermediate-risk and low-risk groups. Further validation in the validation set. Results Cox multivariate analysis of the training set showed that age >50, T3-T4, N2-N3, GPS score of 1-2, NLR>2.5, and LMR≤2.35 before treatment were poor prognostic factors affecting the 5-year disease-specific survival rate of patients with nasopharyngeal carcinoma. Conclusion The combination of GPS, NLR, LMR and age, TNM staging may provide a new way for the prognosis evaluation of patients with nasopharyngeal carcinoma before treatment.

        【Key words】Nasopharyngeal carcinoma; Glasgow prognostic score; Neutrophil lymphocyte ratio; Platelet lymphocyte ratio;

        Lymphocyte mononuclear ratio

        鼻咽癌具有獨(dú)特的生物學(xué)行為、明顯種族及地域差異,我國(guó)南方各省鼻咽癌發(fā)病率占我國(guó)發(fā)病人數(shù)的80%[1]。由于腫瘤異質(zhì)性存在很大差異,在臨床工作中,僅僅依靠TNM分期判斷鼻咽癌患者的預(yù)后,會(huì)有比較大的局限性。因此,積極尋找一些常規(guī)、經(jīng)濟(jì)、易于基層單位推廣的炎癥及營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)聯(lián)合TNM分期是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌患者個(gè)體化治療的關(guān)鍵[2-3]。既往研究發(fā)現(xiàn)被感染組織癌變的概率較正常組織大大增加,可能是因?yàn)樵谘装Y狀態(tài)下惡性腫瘤患者免疫耐受,從而激活致癌信號(hào)通路,活化致癌信號(hào)因子及血管生成因子等,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)散[4]。因此,機(jī)體的全身炎癥狀態(tài)通常與腫瘤患者不良預(yù)后相關(guān)[5-6]。近年來(lái)多項(xiàng)研究提示,血液炎性指標(biāo)如CRP、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)等與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)[7-8]。鼻咽癌患者在放射治療期間常常因?yàn)榭谇火つぱ锥M(jìn)食困難,能量攝入不足,導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良。白蛋白與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)關(guān)系密切,血漿白蛋白水平較低者往往預(yù)后較差。格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GPS)以外周血CRP和白蛋白為基礎(chǔ),既反映炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用,又考慮了營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)患者預(yù)后的影響,已被發(fā)現(xiàn)是多種類型癌癥的預(yù)后標(biāo)志物[9-10]。本研究旨在通過(guò)對(duì)營(yíng)養(yǎng)綜合指標(biāo)GPS以及血液炎癥指標(biāo)的研究,進(jìn)一步探討其與鼻咽癌患者預(yù)后的關(guān)系。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 研究對(duì)象

        428例鼻咽癌患者分別來(lái)源于中山大學(xué)腫瘤防治中心2006年12月27日至2011年7月27日收治的初診鼻咽癌患者(249例),以及32265部隊(duì)2013年3月1日至2016年5月31日收治的接受根治性放射治療的初診鼻咽癌患者(179例)。入組標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷為鼻咽癌;②首次接受放射治療;③Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分;④無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑤無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及系統(tǒng)性疾??;⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):①未完成根治性放射治療;②治療前一般臨床特征及血常規(guī)、生化等化驗(yàn)結(jié)果不完善。本研究經(jīng)過(guò)32265部隊(duì)倫理委員會(huì)審批(倫理審批時(shí)間2012年12月22日)。

        1.2 治療方法

        采用直線加速器6~8 MV高能X線放射治療,放射治療技術(shù)采用適形或者調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)。鼻咽原發(fā)灶(GTVnx)劑量為68~70 Gy,區(qū)域淋巴結(jié)(GTVnd)劑量為60~66 Gy,高危區(qū)臨床靶體積(CTV1)劑量為60 Gy,低危區(qū)臨床靶體積(CTV2)劑量為54 Gy。放射治療1天1次,1次1.8~2.3 Gy,1周5次,6~7周內(nèi)完成放射治療。

        425例患者采用同期放射化學(xué)治療,化學(xué)治療方案主要采用PF方案,順鉑(江蘇豪森制藥有限公司,H20010743)用法為80~100 mg/m2,靜脈滴注,第1日;氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè),H31020593)用法為500~1 000 mg/m2,靜脈滴注,第2~5日,每21~28日一個(gè)周期,化療2~3周期。

        1.3 觀察指標(biāo)

        開(kāi)始治療前1周收集患者血常規(guī)及生化指標(biāo)。包括:①GPS,對(duì)鼻咽癌患者CRP升高(外周血CRP質(zhì)量濃度>10 mg/L)和低蛋白血癥(血清白蛋白質(zhì)量濃度<35 g/L)2項(xiàng)均陽(yáng)性者記作GPS 2分;1項(xiàng)異常的記作GPS 1分;無(wú)異常的記作GPS 0分。按GPS值的不同分為3組。②NLR,NLR定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值除以淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。③LMR,LMR定義為淋巴細(xì)胞絕對(duì)值除以單核細(xì)胞絕對(duì)值。④PLR,PLR定義為血小板絕對(duì)值除以淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。⑤TNM分期依據(jù)中國(guó)鼻咽癌分期2017版(2008鼻咽癌分期修訂專家共識(shí))。

        1.4 分 組

        將中山大學(xué)腫瘤中心的249例鼻咽癌患者作為訓(xùn)練集,篩選與鼻咽癌療效相關(guān)的指標(biāo);32265部隊(duì)179例鼻咽癌患者作為驗(yàn)證集。

        1.5 預(yù)后模型的建立及驗(yàn)證

        在訓(xùn)練集中將單因素分析中有意義因子通過(guò)多因素分析建立預(yù)后模型,并計(jì)算每例患者的預(yù)后指數(shù)。根據(jù)預(yù)后指數(shù)將患者分為低危組、中危組和高危組。

        計(jì)算驗(yàn)證集每例患者的預(yù)后指數(shù),并按照訓(xùn)練集確定的危險(xiǎn)分組界值進(jìn)行分組,對(duì)驗(yàn)證集的低危組、中危組和高危組生存率進(jìn)行比較。

        1.6 隨 訪

        隨訪時(shí)間從開(kāi)始治療第1日起算,患者放射化學(xué)治療結(jié)束后前2年每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪,2年后間隔從3個(gè)月逐漸增加到6個(gè)月。隨訪形式包括電話、微信、門診等,末次隨訪以微信隨訪為主,失訪者以末次門診隨訪結(jié)果為準(zhǔn)。中山大學(xué)腫瘤防治中心患者中位隨訪時(shí)間為67個(gè)月;32265部隊(duì)患者中位隨訪時(shí)間77個(gè)月。

        1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0。以患者開(kāi)始放射治療始計(jì)算生存期,以5年疾病特異生存作為結(jié)局,采用受試者操作特征(ROC)曲線來(lái)選擇治療前NLR、PLR、LMR的最佳臨界值。最佳臨界值是指在ROC曲線上離理想點(diǎn)(靈敏度=特異度=100%)最近的點(diǎn),在該點(diǎn)時(shí)約登指數(shù)為最大[11]。根據(jù)該界值將患者分為2組進(jìn)行生存分析。

        采用Kaplan-Meier法計(jì)算5年疾病特異生存率(DSS),組間差別采用Log-rank檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ 2檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素、多因素生存分析,P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 治療前NLR、PLR、LMR最佳臨界值的選取

        以5年疾病特異生存作為結(jié)局,選擇ROC曲線上的最佳臨界值,將患者分為低NLR組(NLR≤

        2.5,n = 149)和高NLR組(NLR>2.5,n = 100)(圖1A);低PLR組(PLR≤166,n = 193)和高PLR組(PLR>166,n = 56)(圖1B);低LMR組(LMR≤2.35,n = 76)和高LMR組(LMR>2.35,n = 173)(圖1C)。

        2.2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床特征

        訓(xùn)練集和驗(yàn)證集鼻咽癌患者的基本特征及相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)表1,對(duì)2集患者的各項(xiàng)臨床特征進(jìn)行比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均> 0.05)。

        2.3 單因素分析

        單因素分析顯示年齡>50歲、T3~T4、N2~N3、GPS1~2分、NLR>2.5、PLR>166、LMR≤2.35是鼻咽癌患者疾病特異生存率的不良預(yù)后因素,見(jiàn)表2。

        2.4 多因素分析

        多因素分析顯示年齡>50歲、T分期T3~T4、N分期N2~N3、GPS 1~2分、NLR>2.5、LMR≤2.35是鼻咽癌患者疾病特異生存的不良預(yù)后因素,見(jiàn)表3。

        2.5 預(yù)測(cè)模型的建立及危險(xiǎn)分組

        根據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,預(yù)后指數(shù)(prognostic index,PI)計(jì)算公式如下:PI=βl×Χl+β2×Χ2+β3×

        Χ3+β4×Χ4+β5×Χ5+β6×Χ6。

        β值以上表結(jié)果為依據(jù),進(jìn)行了調(diào)整,重新給予賦值,為便于臨床使用,采用其相對(duì)應(yīng)的β轉(zhuǎn)換值,模型如下:PI=3×年齡+4×T+2×N+3×

        GPS+2×NLR+2×LMR。計(jì)算訓(xùn)練集中每例患者的預(yù)后指數(shù)。訓(xùn)練集中PI為0到16,根據(jù)預(yù)后指數(shù),將其分為3組,0~5分為低危組,6~10分為中危組,11~16分為高危組。

        2.6 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

        分別計(jì)算驗(yàn)證集中每例患者的PI,通過(guò)ROC曲線分析該模型預(yù)測(cè)效果,結(jié)果顯示PI值在預(yù)測(cè)患者5年DSS時(shí)曲線下面積(AUC)為0.742,95%CI為0.655~0.829,國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期預(yù)測(cè)患者5年DSS時(shí)AUC為0.634,95%CI為0.539~0.729。該模型AUC大于UICC TNM分期,兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05;圖2)。

        分別計(jì)算驗(yàn)證集中每例患者的預(yù)后指數(shù),根據(jù)訓(xùn)練集得出的危險(xiǎn)分組標(biāo)準(zhǔn),將驗(yàn)證集中患者分為低危組、中危組、高危組,分別作出各組生存曲線,各組生存率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)圖3。

        3 討 論

        近年來(lái),多項(xiàng)研究深入剖析了鼻咽癌患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與治療效果及預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)治療前的營(yíng)養(yǎng)狀況是鼻咽癌患者生存率的重要預(yù)后因素,并且局部晚期鼻咽癌患者更易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不

        良[12-15],主要是因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)不良和體重減輕可能會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能和對(duì)疾病的抵抗力降低。鼻咽癌患者常常在放射治療第2周開(kāi)始出現(xiàn)急性放射性黏膜炎,隨著放射治療劑量的累積,患者的不適感逐漸加重,逐漸從口咽部黏膜紅腫演變?yōu)榧倌じ采w、觸痛,甚至出現(xiàn)糜爛、潰瘍,嚴(yán)重妨礙了患者攝入固體食物,甚至攝入液體食物也會(huì)出現(xiàn)吞咽困難,從而導(dǎo)致食物攝入減少,進(jìn)而影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況。GPS是納入炎癥指標(biāo)CRP和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)血清白蛋白兩項(xiàng)指標(biāo),可以反映全身炎癥及營(yíng)養(yǎng)狀況[16]。關(guān)于GPS和腫瘤預(yù)后的相關(guān)性尚未完全清楚,但也許和惡病質(zhì)相關(guān),因其往往提示患者營(yíng)養(yǎng)缺失包括體質(zhì)量下降、能量消耗增加、預(yù)后不良。而CRP是一種炎癥相關(guān)蛋白,也被報(bào)道和機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān),且CRP水平直接影響到疾病的預(yù)后,與生存期呈負(fù)相關(guān)[17]。

        Sarraf等[18]對(duì)可手術(shù)完整切除非小細(xì)胞肺癌的患者研究發(fā)現(xiàn),分期越晚NLR升高越明顯,NLR是影響生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。Teramuka等[19]發(fā)現(xiàn),升高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是晚期非小細(xì)胞肺癌患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同樣,我們的研究發(fā)現(xiàn)NLR隨著腫瘤分期的增加而升高,NLR升高的患者預(yù)后明顯差于NLR未升高的患者。NLR升高的患者預(yù)后較差的原因考慮可能是由于NLR升高同中性粒細(xì)胞增加和(或)淋巴細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞既是免疫系統(tǒng)的第一道防線,同時(shí)也因其參與循環(huán)血管生成調(diào)節(jié)趨化因子和腫瘤血管生成的,使其為腫瘤發(fā)生發(fā)展提供了所需微環(huán)境[20]。單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞同屬于白細(xì)胞免疫防御系統(tǒng),其可分化為巨噬細(xì)胞,而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子和TNF-α,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成,影響患者預(yù)后。LMR降低提示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對(duì)或絕對(duì)減少或者單核細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)或者絕對(duì)增加。近來(lái)有研究報(bào)道,LMR的降低是惡性血液腫瘤和肺癌的不良預(yù)后因素[21-22],可能與單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞共同參與特異性免疫反應(yīng)有關(guān)。PLR的升高提示血小板計(jì)數(shù)的相對(duì)或絕對(duì)增加或者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)或者絕對(duì)減少。Gao等[23]發(fā)現(xiàn)血小板增多是影響鼻咽癌預(yù)后的獨(dú)立不良因素,分析原因可能是由于血小板分泌各種促血管生成因子或腫瘤生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤血管形成,為腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供條件。

        本研究發(fā)現(xiàn)隨著GPS的升高,NLR、PLR逐漸升高,LMR逐漸降低,可能是因?yàn)殡S著鼻咽癌患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的下降,機(jī)體的免疫力也逐漸下降,作為機(jī)體免疫防線的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞反倒促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及腫瘤血管的生成。本研究進(jìn)一步通過(guò)Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡>50歲、T3~T4、N2~N3、GPS 1~2分、NLR>2.5、LMR≤2.35是鼻咽癌患者的不良預(yù)后因素,進(jìn)一步證實(shí)了機(jī)體營(yíng)養(yǎng)免疫狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)炎性指標(biāo)具有相關(guān)性,提示它們可以共同反映鼻咽癌患者的營(yíng)養(yǎng)免疫情況,聯(lián)合應(yīng)用可以更好地預(yù)測(cè)鼻咽癌患者的療效。因?yàn)?,這些不良預(yù)后因素中既包含了解剖因素及機(jī)體因素,也包括了機(jī)體微環(huán)境因素,可以在治療前簡(jiǎn)單、直觀地向醫(yī)師及患者提供鼻咽癌生存預(yù)后情況。同時(shí),這些指標(biāo)均是臨床常規(guī)檢測(cè)指標(biāo),無(wú)需復(fù)雜檢測(cè)設(shè)備及技術(shù),花費(fèi)較低,便于臨床推廣使用,有利于開(kāi)展個(gè)體化治療。綜上所述,治療前GPS、NLR、LMR等聯(lián)合TNM分期可為鼻咽癌患者預(yù)后評(píng)估提供了新途徑。

        盡管如此,由于各種原因的限制,研究還有許多不足之處,首先,本研究為回顧性分析,治療方案、復(fù)查隨訪不能按照標(biāo)準(zhǔn)化流程進(jìn)行,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)影響;其次,本研究雖然采用了2個(gè)中心的數(shù)據(jù),但總的研究對(duì)象數(shù)量偏少,尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量為本研究提供更有力的證據(jù)。雖然存在許多欠缺,但本研究結(jié)果仍提示治療前GPS、NLR、LMR等指標(biāo),不論對(duì)于患者疾病的診斷治療,預(yù)后的判斷,還是對(duì)于患者及家屬了解病情發(fā)展,都提供了簡(jiǎn)潔可行的辦法。

        參 考 文 獻(xiàn)

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        (責(zé)任編輯:楊江瑜)

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