王希望 金晶晶 王瑩 王晨曉 張永華 顧亞嬌 王曉

摘要： 胰源性糖尿病是一種繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的糖尿病， 2014年被美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)正式提出， 其最常見(jiàn)的病因是慢性胰腺炎， 其次是胰腺癌。目前該病的臨床誤診率極高， 且胰源性糖尿病患者相較于2型糖尿病患者有更高的死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)。因此， 充分了解、 并早期正確識(shí)別及診斷胰源型糖尿病， 對(duì)降低該病的致殘率與病死率具有重要意義。本文全面總結(jié)了繼發(fā)于胰腺炎及胰腺癌的胰源性糖尿病的可能發(fā)病機(jī)制、 診治與管理等方面的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞： ?胰腺疾??； ?糖尿病； ?胰島素； ?診斷； ?治療學(xué)

基金項(xiàng)目： ?河南省特色骨干學(xué)科中醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目 （STG-ZYX02-202116）； ?河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)課題 （2019JDZX2050）

Pathogenesis， diagnosis， and treatment of pancreatogenic diabetes

WANG Xiwang1， JIN Jingjing1， WANG Ying1， WANG Chenxiao2， ZHANG Yonghua2， GU Yajiao2， WANG Xiao2. （1. The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China；2. Spleen， Stomach and Hepatobiliary Department， The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou 450000， China）

Corresponding author： ?WANG Xiao， ?wangxiao1113@126.com ?（ORCID： ?0000-0002-4676-2487）

Abstract：

Pancreatogenic diabetes is a type of diabetes mellitus secondary to exocrine pancreatic disease， and it was officially proposed by the American Diabetes Association in 2014， with chronic pancreatitis as the most common etiology， followed by pancreatic cancer. At present， the misdiagnosis rate of this disease is extremely high， and patients with pancreatogenic diabetes have a higher risk of death and readmission than patients with type 2 diabetes. Therefore， it is of great significance to fully understand， correctly identify， and diagnose pancreatogenic diabetes in the early state， so as to reduce the disability rate and mortality rate of this disease. This article reviews the advances in the possible pathogenesis， diagnosis， treatment， and management of pancreatic diabetes secondary to pancreatitis and pancreatic cancer.

Key words： ?Pancreatic Diseases； ?Diabetes Mellitus； ?Insulin； ?Diagnosis； ?Therapeutics

Research funding： ?Henan Characteristic Backbone Discipline Construction Project of Traditional Chinese Medicine ?（STG-ZYX02-202116）； ?Special Project of Traditional Chinese Medicine in Henan Province ?（2019JDZX2050）

2014年， 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)將由胰腺外分泌疾病導(dǎo)致的糖尿病命名為胰源性糖尿病或3c型糖尿病。胰源性糖尿病的綜合發(fā)病率約6/100 000例［1］ ， 約占所有糖尿病的8%［2］ 。胰源性糖尿最常見(jiàn)的病因是慢性胰腺炎， 約占79%； 其次是胰導(dǎo)管腺癌， 約占8%［3］ 。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 胰源性糖尿病的患病率顯著高于1型糖尿病， 但仍顯著低于2型糖尿病。胰源性糖尿病患者因各種原因?qū)е碌摩录?xì)胞或α細(xì)胞缺乏， 其血糖水平難以控制， 故更易發(fā)生低血糖相關(guān)并發(fā)癥， 甚至死亡。研究［4］ 表明， 胰源性糖尿病患者相較于2型糖尿病患者的死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)更高。作為一種由胰腺外分泌疾病引起的糖尿病， 胰源性糖尿病常被誤診為2型糖尿病。研究［5-6］顯示， 45%～90%的胰源性糖尿病患者被誤歸為2型糖尿病。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于胰源性糖尿病的研究尚少， 充分了解、 正確識(shí)別并診斷胰源型糖尿?qū)μ岣呋颊叩纳婕吧钯|(zhì)量具有重要意義。

1 發(fā)病機(jī)制

1. 1 胰島功能障礙， 胰島素分泌不足 免疫介導(dǎo)下的胰島功能障礙是胰源性糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。在胰腺炎早期， 高水平的細(xì)胞因子和應(yīng)激性炎癥環(huán)境導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙。胰腺實(shí)質(zhì)因嚴(yán)重纖維化， 胰腺腺泡、 導(dǎo)管和神經(jīng)束等有功能的胰腺組織最終被結(jié)締組織取代，從而失去血管及分泌功能。而繼發(fā)于胰腺癌的糖尿病不同于其他原因引起的糖尿病， 并非因纖維炎癥破壞或胰腺切除引起， 而是由癌癥釋放的介質(zhì)引起的副腫瘤效應(yīng)［7］ 。研究［8］ 表明， 胰腺癌術(shù)后患者胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙均有所改善。加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析研究［9］ 證實(shí)， 巨噬細(xì)胞活化和Toll樣受體信號(hào)通路是胰源性糖尿病的重要病理生理學(xué)特征， 胰源性糖尿病患者巨噬細(xì)胞活化時(shí)， 胰島中ITGAM （整合素αM）、 ITGB2 （整合素β2）、 PTPRC （蛋白酪氨酸磷酸酶受體C） 和CSF-1R（集落刺激因子-1受體） 的表達(dá)均顯著上調(diào)， 上述生物標(biāo)志物可能有助于胰源性糖尿病的輔助診斷。

胰腺炎相關(guān)糖尿病的發(fā)生發(fā)展與巨噬細(xì)胞的募集和活化引發(fā)炎癥細(xì)胞大量釋放進(jìn)而導(dǎo)致胰島功能改變相關(guān)。研究［9］ 表明， 巨噬細(xì)胞的早期募集和活化是加重胰腺細(xì)胞損壞的重要環(huán)節(jié)之一。巨噬細(xì)胞是慢性胰腺炎發(fā)展過(guò)程中浸潤(rùn)胰腺的主要炎癥細(xì)胞， 在胰腺纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用 （圖1）。在巨噬細(xì)胞和慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中， 核因子κB （NF-κB） 是巨噬細(xì)胞募集到胰腺的主要參與者之一， 受損的腺泡細(xì)胞可釋放激活巨噬細(xì)胞的趨化因子和炎癥因子， 促進(jìn)NF-κB亞基P65和IL-6、 TNF-α、 單核細(xì)胞趨化蛋白-1等促炎細(xì)胞因子活化， 引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)［10］。促炎細(xì)胞因子如IL-10、TNF-α、 IFN-γ可抑制受葡萄糖刺激的胰島素釋放。高濃度IL-1受體和IL-1β可誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡［11］， 而高濃度的 IFN- γ 可導(dǎo)致胰十二指腸同源盒 1（pancreatic and duodenal homebox 1， PDX-1） 或胰島素啟動(dòng)子因子1的轉(zhuǎn)錄因子易位減少［12］。研究［13］表明， PDX-1對(duì)于胰腺細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要， 其參與β細(xì)胞的成熟和十二指腸的分化。在慢性胰腺炎患者中， 由于PDX-1水平的降低， β細(xì)胞的分化和存活率也隨之降低， 進(jìn)而導(dǎo)致胰島素的產(chǎn)生受損。另有研究［14］ 發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)素和泛酰巰基乙胺水解酶也是炎癥產(chǎn)生的結(jié)果， 可能改變胰源性糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能。此外， 巨噬細(xì)胞與胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cell， PSC） 相互作用可促進(jìn)慢性胰腺炎的進(jìn)展， 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和血小板源性生長(zhǎng)因子 （PDGF） 是PSC的有效激活劑， 活化的PSC釋放的細(xì)胞因子可能誘導(dǎo)胰腺巨噬細(xì)胞極化為M2表型，同時(shí)活化的M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和PDGF高表達(dá)， 直接與PSC相互作用， 促進(jìn)PSC的增殖和活化， 最終引起胰腺纖維化。

胰腺癌相關(guān)糖尿病患者的胰腺組織中存在高水平的鈣衛(wèi)蛋白 （S100A6/A8/A9） 和連接蛋白［15-17］。上述蛋白在胰腺導(dǎo)管癌患者的胰島中過(guò)度表達(dá)， 在中性粒細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞中可見(jiàn)大量S100A6/A8/A9， 原因可能在于胰腺癌早期單核細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞等細(xì)胞聚集。研究［18］ 發(fā)現(xiàn)， 與健康人相比， 胰腺癌合并糖尿病患者的胰腺組織中S100A6的表達(dá)上調(diào)。有學(xué)者［16， 19］提出， 半乳糖凝集素-3、 基質(zhì)金屬蛋白酶-9、 脂聯(lián)素和IL-1受體拮抗劑可作為鑒別2型糖尿病和胰腺癌相關(guān)糖尿病的生物標(biāo)志物［20］ 。

1. 2 胰島素抵抗 胰島素抵抗是糖尿病的一個(gè)突出特征［21］， 同時(shí)也可能是胰腺炎后繼發(fā)糖尿病的一個(gè)因素［22-23］ 。研究［24］ 證實(shí)， 胰源性糖尿病患者均存在肝胰島素抵抗， 胰多肽應(yīng)答不足在其中起著關(guān)鍵作用。目前， 胰多肽已被證實(shí)是一種調(diào)節(jié)肝臟胰島素敏感性的血糖調(diào)節(jié)激素， 可以逆轉(zhuǎn)胰腺炎中胰島素受體的減少［25］ ，對(duì)胰多肽缺乏的胰腺炎患者給予胰多肽可逆轉(zhuǎn)肝胰島素抵抗。除了胰島素受體可用性改變外， 慢性胰腺炎患者肝胰島素功能的改變也與肝細(xì)胞IκBβ和NF-κB的炎癥激活有關(guān)， 阻止NF-κB活化可改善肝臟的胰島素敏感性［26-27］ 。

1. 3 促胰島素效應(yīng)減少——腸促胰島素激素的減少胰高血糖素樣肽-1 （glucagon-like peptide-1， GLP-1） 和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 （glucose-dependent insulinotropic polypeptide， GIP） 是腸道消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)釋放的一種激素。GLP-1具有調(diào)節(jié)胰島素分泌、 延緩胃排空等功能， 能夠刺激胰島素的釋放， 抑制胰高血糖素的分泌， 降低食欲， 并減緩胃排空［28］ 。研究［29-30］ 發(fā)現(xiàn)， GLP-1還可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化， 保護(hù)β細(xì)胞的作用。GIP可促進(jìn)胰島素釋放而抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素。這2種激素均可被二肽基肽酶-4迅速滅活。胰腺功能不全時(shí)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙， 腸促胰島素激素釋放減少， 餐后胰島素也相應(yīng)減少， 血糖相應(yīng)升高。

1. 4 腸道菌群紊亂 腸道菌群在促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生中發(fā)揮獨(dú)特作用［31］ 。腸道微生物群對(duì)人體的代謝和炎癥反應(yīng)具有調(diào)節(jié)功能［32］ 。菌群紊亂與免疫細(xì)胞失調(diào)以及炎性細(xì)胞因子的水平有關(guān)， 因此被認(rèn)為是不同炎癥介導(dǎo)疾病的重要因素。慢性胰腺炎發(fā)生時(shí)的胰腺損傷和炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腸黏膜屏障完整性受損， 進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生物群發(fā)生變化［33］ 。腸道生態(tài)系統(tǒng)和細(xì)菌代謝的變化反之導(dǎo)致糖尿病和代謝異常。因此， 腸道微生物群有可能在胰源性糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。印度一項(xiàng)研究［34］ 招募的健康對(duì)照、 1型糖尿病患者、 2型糖尿病患者和繼發(fā)于慢性胰腺炎的胰源性糖尿病患者中， 某些細(xì)菌物種的豐度存在明顯組間差異， 包括瘤胃球菌屬和糞桿菌門。另有研究［35］ 在非糖尿病慢性胰腺炎患者中觀察到糞桿菌豐度降低和血漿內(nèi)毒素增加， 這一現(xiàn)象在糖尿病慢性胰腺炎中表現(xiàn)更為明顯； 空腹和餐后血糖與糞桿菌豐度呈負(fù)相關(guān)， 而內(nèi)毒素與血糖呈正相關(guān)， 與胰島素呈負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果提示， 腸道微生物疾病與慢性胰腺炎代謝變化相關(guān)。

1. 5 遺傳因素 研究已經(jīng)確定了慢性胰腺炎的特異性基因， 如PRSS1 （絲氨酸蛋白酶1）， SPINK1 （絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型1）、 CFTR （囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子）、 CTRC （胰凝乳蛋白酶-C） 和CASR （鈣敏感受體）。PRSS1基因的突變?cè)鰪?qiáng)了胰蛋白酶原的自身激活。研究［36］ 表明， PRSS1外顯子區(qū)域的突變與慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病有關(guān)。在慢性胰腺炎患者中， 外顯子異常有60%的概率發(fā)展為糖尿?。?7］ 。胰腺癌也具有遺傳異質(zhì)性， 早前已報(bào)道過(guò)的就包括CFTR、 BRCA1、 BRCA2、 CDKN2A、PALB2和ATM基因［39-40］ 。有研究表明， 有胰腺癌家族史的個(gè)體患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前已鑒定出許多易感基因。BRCA2和PALB2是遺傳性胰腺癌中最常見(jiàn)的突變基因。CFTR基因突變?cè)谀贻p時(shí)發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為中等［40］ 。ATM基因突變與家族性胰腺癌易感性相關(guān)［41］ 。

2 診斷

目前胰源性糖尿病尚無(wú)廣泛認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2021年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)［42］ 的敘述符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者可以做出診斷：（1） 符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，（2） 胰腺分泌功能不全，（3） 影像學(xué)表明胰腺病理性改變，（4） 不具有1型糖尿病相關(guān)的自身免疫標(biāo)志物。

3 治療與管理

目前尚未形成系統(tǒng)的胰源性糖尿病的治療指南， 這使胰源性糖尿病無(wú)法得到有效管理。此外在臨床中胰源性糖尿病常被誤診為2型糖尿病， 這導(dǎo)致治療效果常常不理想， 甚至?xí)?dǎo)致部分患者預(yù)后不良［4］ 。目前急需提高臨床醫(yī)生對(duì)胰源性糖尿病的了解以幫助他們決定使用何種方案來(lái)控制患者的癥狀， 進(jìn)而防止疾病惡化。目前可以從胰源性糖尿病發(fā)病機(jī)制入手， 對(duì)該型糖尿病進(jìn)行基礎(chǔ)的控制和治療。針對(duì)胰源性糖尿病應(yīng)嚴(yán)格控制血糖的升高、 解決外分泌功能不全、 預(yù)防并降低并發(fā)癥， 同時(shí)還應(yīng)重視飲食和營(yíng)養(yǎng)的管理。

3. 1 控制血糖 二甲雙胍和胰島素是胰源性糖尿病最常用的藥物， 這與近期的幾項(xiàng)專家推薦［43-45］ 一致。專家推薦將胰島素作為繼發(fā)于胰腺炎的糖尿病患者的一線治療［46］ ， 因?yàn)檫@可以解決胰島素缺乏的原發(fā)性缺陷。胰島素可有效解決繼發(fā)于慢性胰腺炎的晚期糖尿病患者胰島素缺乏所引起的高血糖。然而， 使用胰島素治療胰源性糖尿病有使患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)， 尤其是對(duì)外周胰島素敏感性可能增強(qiáng)的慢性胰腺炎患者來(lái)說(shuō)， 另外Wu等［47］ 的研究提及繼發(fā)于慢性胰腺炎的糖尿病患者使用胰島素有增加胰腺癌患病的風(fēng)險(xiǎn)。

二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑能降低肝葡萄糖的輸出并提高外周胰島素敏感性， 常用于大多數(shù)2型糖尿病患者的一線治療用藥。Yang等［48］ 的研究提及使用二甲雙胍不僅可以減少每天降血糖所需的胰島素量還具有保護(hù)β細(xì)胞的作用， 同時(shí)二甲雙胍的抗腫瘤作用可能降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［49-50］ 。另外Maida等［51］ 的實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍能增強(qiáng)小鼠胰腺GLP-1和GIP受體的基因表達(dá)， 可對(duì)胰島的胰島素分泌產(chǎn)生有利影響。二甲雙胍還被報(bào)道能夠延長(zhǎng)糖尿病合并非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存期。以上理論及研究可為二甲雙胍作為胰源性糖尿病一線用藥提供有力支撐。其他治療2型糖尿病的藥物如噻唑烷二酮類藥物、 α-葡萄糖苷酶抑制劑、 磺脲類和二肽基肽酶-4抑制劑等也可用于胰源性糖尿病的治療， 但考慮其副作用一般不作為常規(guī)治療用藥［52］ 。目前尚無(wú)確切的治療指南， 對(duì)于胰源性糖尿病的治療只能在監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上使用。

3. 2 解決外分泌功能不全 胰源性糖尿病患者常因合并外分泌功能不全而導(dǎo)致消化吸收障礙， 進(jìn)而引發(fā)代謝并發(fā)癥［53］ 。臨床上針對(duì)胰腺外分泌障礙常采用胰酶代替治療的方法。即進(jìn)食的同時(shí)給予胰酶， 并持續(xù)監(jiān)測(cè)其療效。胰酶有助于改善胰源性脂肪瀉患者對(duì)胰島素的反應(yīng)， 并可逆轉(zhuǎn)GIP反應(yīng)性的下降。此外， 胰腺外分泌功能不全可能導(dǎo)致脂溶性維生素 （維生素A、 D、 E和K）的吸收障礙。Duggan等［54］ 的研究提及慢性胰腺炎患者尤其是晚期疾病合并脂肪瀉患者有極高概率會(huì)發(fā)生骨量丟失甚至骨質(zhì)疏松。故應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素D以預(yù)防代謝性骨疾病。

3. 3 日常營(yíng)養(yǎng)與管理 一旦被診斷為糖尿病后應(yīng)該立即改變生活方式。在日常生活中應(yīng)該有意識(shí)地調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)， 應(yīng)優(yōu)先選擇低升糖指數(shù)飲食并限制碳水類食物的攝入， 以盡可能減少高血糖發(fā)生的頻率， 降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)應(yīng)避免飲用含糖飲料， 除非是發(fā)生低血糖時(shí)。肥胖患者同時(shí)應(yīng)積極減重、 規(guī)律運(yùn)動(dòng)并戒煙戒酒。

3. 4 預(yù)防并降低并發(fā)癥的發(fā)生 胰源性糖尿病又被稱為 “脆性糖尿病”， 因胰腺炎癥導(dǎo)致胰島破壞， β細(xì)胞 （胰島素）、 α細(xì)胞 （胰高血糖素）、 δ細(xì)胞 （生長(zhǎng)抑素） 和PP細(xì)胞 （胰多肽） 丟失導(dǎo)致該類糖尿病患者的血糖較難控制［55］ ， 也因此胰源性糖尿病更容易發(fā)生低血糖及低血糖相關(guān)并發(fā)癥。故在飲食管理中應(yīng)優(yōu)先預(yù)防患者經(jīng)常發(fā)生的低血糖事件。促進(jìn)低血糖的因素還包括碳水化合物吸收不良和不規(guī)律的飲食等。針對(duì)這些問(wèn)題應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行低血糖相關(guān)方面的教育， 同時(shí)患者還應(yīng)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)， 并詳細(xì)記錄血糖水平、 飲食攝入、 胰酶替代療法使用情況和運(yùn)動(dòng)情況， 以積極調(diào)整飲食及藥物的使用， 進(jìn)而減少患者低血糖及其并發(fā)癥的發(fā)生［56］ 。

4 展望

現(xiàn)階段由于缺乏對(duì)胰源性糖尿病系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)， 該類型糖尿病常會(huì)被誤診為2型糖尿病。但與2型糖尿病相比， 胰源性糖尿病患者的血糖控制更難， 低血糖發(fā)作更頻繁、 胰島素使用劑量多、 方案更復(fù)雜， 發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高， 死亡年齡更早， 死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。所以及時(shí)正確地診斷胰源性糖尿病的影響是深遠(yuǎn)的， 能大大提高此類型糖尿病患者的生存和生活質(zhì)量并大大降低致殘率和死亡率。遺憾的是目前胰源性糖尿病完整的發(fā)病機(jī)制尚不明確， 國(guó)內(nèi)尚缺乏有關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)， 尚無(wú)系統(tǒng)高效的用藥安全性評(píng)估， 更未形成得到廣泛認(rèn)可的診斷、治療和管理指南， 這無(wú)疑給臨床工作帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)， 給胰源性糖尿病患者帶來(lái)巨大的傷痛， 給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。期待未來(lái)能有更多相關(guān)方向的研究來(lái)解決目前臨床存在的問(wèn)題。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 王希望、 王晨曉、 張永華對(duì)研究思路或設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)， 參與研究數(shù)據(jù)的獲取、 分析、 解釋工作；金晶晶、 王瑩參與撰寫及修改文章； 王曉、 顧亞嬌對(duì)文章關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行指導(dǎo)與修改。

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錄用日期：2023-09-14

本文編輯：邢翔宇