閆瑞娟 焦俊喆 黃玉 閆曙光 魏海梁 常占杰 郭英君 李京濤

摘要： 肝巨噬細胞是肝臟中重要的免疫細胞， 其通過極化為M1型和M2型， 分別表達 “促炎因子” 和 “抑炎因子”， 進而發(fā)揮調(diào)控炎癥損傷反應的作用。肝祖細胞惡變是肝癌癌前病變惡性進展的核心機制， 其發(fā)生的關鍵因素是炎癥損傷微環(huán)境的持續(xù)刺激， 與M1/M2巨噬細胞極化密切相關。本綜述主要圍繞 “巨噬細胞極化-慢性炎癥-肝祖細胞惡變” 關系進行探討， 為肝癌癌前病變的預防和治療提供重要的理論依據(jù)。

關鍵詞： 癌， 肝細胞； 肝巨噬細胞； 肝祖細胞惡變

基金項目： 國家自然科學基金 （82174330）； 陜西省科技廳科研基金 （2022JQ-965， 2020ZDLSF05-15）； 陜西省科技廳創(chuàng)新團隊 （2022TD-55）； 陜西省中管局創(chuàng)新團隊 （2022-SLRH-LJ-002）； 咸陽市科技局科研基金 （L2022ZDYFSF007）； 寧夏自然科學基金 （2023AAC03510）； 陜西中醫(yī)藥大學學科創(chuàng)新團隊建設項目 （2019-YL05）

Research advances in liver macrophages regulating malignant transformation of hepatic precancerous lesions

YAN Ruijuan1， JIAO Junzhe1， HUANG Yu2， YAN Shuguang2， WEI Hailiang1， CHANG Zhanjie1， GUO Yingjun3， LI Jingtao1. （1. Liver Disease Hospital Ward One， The Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang， Shaanxi 712000， China； 2. First Clinical Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang， Shaanxi 712000， China； 3. Department of Infectious Diseases， People s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region， Yinchuan 750002， China）

Corresponding authors： ?LI Jingtao， ?lijingtao555@163.com ?（ORCID： ?0000-0003-0417-9821） ； ?GUO Yingjun， ?510410652@qq.com?（ORCID： ?0009-0007-9766-5955）

Abstract：

Liver macrophages are important immune cells in the liver， and they express proinflammatory factors and anti-inflammatory factors through polarization into M1 type and M2 type， respectively， thereby playing a role in regulating inflammatory damage response. The malignant transformation of hepatic progenitor cells is the core mechanism of the malignant progression of hepatic precancerous lesions， and its key factor is the continuous stimulation of inflammatory microenvironment， which is closely associated with M1/M2 macrophage polarization. This review mainly focuses on the association between macrophage polarization， chronic inflammation， and malignant transformation of hepatic progenitor cells， so as to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of hepatic precancerous lesions.

Key words： ?Carcinoma， ?Hepatocellular； ?Liver Macrophage； ?Hepatic Progenitor Cell Malignant Transformation

Research funding： National Natural Science Foundation of China （82174330）； Science and Technology Department of Shaanxi Research Fund （2022JQ-965，

2020ZDLSF05-15）； Innovation Team of Science and Technology Department of Shaanxi Province （2022TD-55）； Innovation Team of TCM Administration of Shaanxi Province （2022-SLRH-LJ-002）； Science and Technology Administration of Xianyang City Scientific Research Fund （L2022ZDYFSF007）； Natural Science Foundation of Ningxia （2023AAC03510）； Discipline Innovation Team Building Project of Shaanxi University of Chinese Medicine （2019-YL05）

肝細胞癌是全球癌癥死亡的第三大原因， 5年生存率約為18%［1］ 。肝細胞癌 （以下簡稱肝癌） 的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)多階段過程： 肝炎-肝硬化-肝癌癌前病變-肝癌［2］ 。肝癌癌前病變是良性病變向惡性病變過渡的移行階段， 是一類具有細胞不典型性和分化異常的增生性病變， 持續(xù)時間較長［3-4］ 。肝癌癌前病變與肝癌的病因大致相同，各種原因?qū)е率軗p的肝細胞在修復與再生過程中， 產(chǎn)生了增殖和衰亡的不均衡， 同時引起促癌基因的表達增強以及抑癌基因的抑制失活， 慢性炎癥及纖維化過程中活躍的肝竇毛細血管化和異常的血管增生， 為肝結(jié)節(jié)的異型增生和惡變提供了條件。肝癌癌前病變的惡性進展導致肝癌發(fā)生， 及時去除病因或適當治療可阻止肝癌癌前病變的惡性進展。我國 《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南 （2020版）》 ［5］ ， 將肝癌癌前疾病及癌前病變的演變規(guī)律， 列為尚待研究和解決的首要問題。因此， 肝癌癌前病變是肝癌防治關卡前移的關鍵環(huán)節(jié)， 研究其深層的發(fā)病機制， 為肝癌的防治奠定理論基礎和提供藥物靶標， 具有重大的科學價值和臨床價值。

1 肝祖細胞惡變與肝癌癌前病變

肝癌癌前病變是指在慢性肝病背景下， 肝臟出現(xiàn)一定的組織結(jié)構(gòu)和細胞形態(tài)上的異型性， 形成具有潛在惡變風險的異型增生結(jié)節(jié)， 異型增生結(jié)節(jié)主要分為大細胞和小細胞兩種類型， 按病理形態(tài)又可分為低度異型增生結(jié)節(jié)和高度異型增生結(jié)節(jié)， 后者癌變風險更高［4， 6］ 。肝癌癌前病變發(fā)生發(fā)展的核心機制是肝祖細胞惡變［6-7］ 。肝祖細胞又稱卵圓細胞、 肝前體細胞， 主要位于Herring小管區(qū)， 可以雙向分化為肝細胞和膽管細胞［7］ 。經(jīng)研究［8-9］ 證實， 在急性肝損傷時， 成熟的肝細胞增殖完成肝再生修復； 但在慢性、 廣泛性肝損傷中， 肝祖細胞分化為成熟的肝細胞和膽管細胞以修復受損肝組織［10］ 。在慢性炎癥的持續(xù)刺激下， 肝祖細胞可惡變?yōu)楦伟└杉毎?成為肝癌癌前病變發(fā)生發(fā)展的起始細胞［11-13］ 。肝祖細胞惡變促進肝癌癌前病變發(fā)展的主要機制為： 在肝癌癌前病變階段，肝細胞大量受損， 在慢性炎癥反應的持續(xù)刺激下， 被激活的部分肝祖細胞遷移至肝實質(zhì)中， 為了適應持續(xù)存在的惡劣環(huán)境， 肝祖細胞快速異常增殖， 通過改變自身形態(tài)、性狀、 超微結(jié)構(gòu)、 酶學、 表面標志物等， 異常分化為具有癌細胞特點的肝癌干細胞。肝癌干細胞進一步增殖、 分化為細胞形態(tài)改變的肝癌癌前病變細胞 （大細胞改變和小細胞改變）， 繼之肝癌癌前病變細胞聚集形成異型增生灶， 而異型增生灶膨脹性生長成為低度異型增生結(jié)節(jié)， 之后逐漸發(fā)展為高度異型增生結(jié)節(jié)， 加速惡化形成早期小肝癌。由此可見， 肝祖細胞惡變是肝癌癌前病變發(fā)生發(fā)展的核心機制［14-16］ 。巨噬細胞是肝祖細胞增殖分化的重要因素之一。研究［17-18］ 表明， 靜脈注射巨噬細胞會導致巨噬細胞植入肝臟生態(tài)位， 通過旁分泌Wnt信號通路控制肝祖細胞增殖和細胞命運， 隨后肝祖細胞激活并改變肝臟結(jié)構(gòu)和功能。

2 肝巨噬細胞參與肝癌癌前病變

巨噬細胞是存在于組織中的一種防御細胞， 也是固有免疫系統(tǒng)中最重要的一員， 依據(jù)其不同的激活階段，既可提前感知疾病發(fā)生， 又可加重疾病進展。它與各種肝臟疾病有關， 如肝臟炎癥、 纖維化、 肝硬化以及肝癌等［19］ 。巨噬細胞是維持肝臟穩(wěn)態(tài)的重要因素之一［20］ ，其由組織常駐的Kupffer細胞和從體循環(huán)募集的單核細胞衍生的巨噬細胞組成［21-22］ 。其中Kupffer細胞占單核巨噬細胞系總數(shù)的80%～90%。肝Kupffer細胞位于肝血竇周圍， 通過胞質(zhì)突起附著于內(nèi)皮細胞的竇側(cè)或內(nèi)皮細胞之間， 有的突起穿過內(nèi)皮細胞間隙或窗孔進入竇周間隙， 與肝祖細胞直接接觸發(fā)生相互作用［8］ 。肝Kupffer細胞是肝臟內(nèi)參與炎癥反應最主要的免疫細胞， 可以表達TNF-α、 IL-6、 IL-10、 HGF、 TGF-α、 TGF-β等多種炎癥因子和細胞因子［21］ 。在肝癌癌前病變組織中， 活化的Kupffer細胞分泌大量炎癥因子調(diào)控肝內(nèi)炎癥反應， 炎癥持續(xù)刺激導致肝祖細胞惡變［23-24］ 。研究［25］ 也證實， 肝祖細胞與巨噬細胞共培養(yǎng)可以使其獲得肝癌干細胞的特性， 而在體內(nèi)拮抗肝Kupffer細胞后可一定程度地減少肝祖細胞向肝癌干細胞的惡性轉(zhuǎn)變。

3 肝巨噬細胞對肝癌癌前病變的雙重作用

成熟的巨噬細胞在各種因素誘導下可以出現(xiàn)表型、功能及形態(tài)的分化， 即極化現(xiàn)象， 又被稱為巨噬細胞的表型轉(zhuǎn)換或重編程［23］ 。巨噬細胞的極化狀態(tài)可分為兩型［26］ ， M1型 （經(jīng)典活化型巨噬細胞） 和M2型 （替代性活化巨噬細胞）。M1基因群具有明顯的 “促炎”、 促進肝癌癌前病變發(fā)生的作用； M2基因群普遍具有 “抑炎”、 抑制肝癌癌前病變發(fā)生的作用， 如圖1所示。

3. 1 肝巨噬細胞M1型與M2型 巨噬細胞的極化狀態(tài)具有極強的可變性［27］ 。在免疫應答或病理過程中， 巨噬細胞會根據(jù)特定微環(huán)境改變細胞表型和功能， 生物體內(nèi)的巨噬細胞可能經(jīng)常以不同比例的M1型和M2型兩種表型同時存在。M1型巨噬細胞， 可由IFN-γ、 LPS誘導刺激產(chǎn)生， 活化的細胞分泌大量促炎因子和趨化因子， 促進炎癥反應， 殺傷微生物和腫瘤細胞， 強烈的炎癥反應可以造成局部組織的損傷。其分子標志物常采用TNF-α、IL-6、 iNOS、 MCP-1和CCL2。M2型巨噬細胞， 可由IL-4、IL-13刺激激活， 細胞活化后可大量釋放抑炎癥因子和趨化因子， 在血管生成、 抑制炎癥反應、 促進組織修復和傷口愈合以及促進腫瘤進展等方面起到重要作用。其分子標志物常采用TGF-β、 PDGF、 IL-10、 Arg1、 CD206等［28］ 。M1型和M2型巨噬細胞中，“促炎” 基因和 “抗炎” 基因同時表達， 適度的 “促炎” 因子促進炎癥反應， 殺傷腫瘤細胞， 同時，“抗炎” 基因的激活將抑制炎癥反應， 促進腫瘤細胞存活［26， 29］ 。肝巨噬細胞M1型和M2型之間的動態(tài)平衡可以調(diào)控肝臟的慢性炎癥反應， 從而影響肝病的進程［30］ 。通過調(diào)控肝臟M1型、 M2型巨噬細胞的相互轉(zhuǎn)化， 對肝癌的預后及轉(zhuǎn)歸起著關鍵作用。如甘草酸［31］可以通過 JNK 和 NF-κB 通路， 上調(diào) CCR7 表達， 促進TNF-α、 IL-12、 IL-6和NO的產(chǎn)生 （M1型標志物）， 并且下調(diào)MR、 Ym1、 Arg1表達 （M2型標志物）。IFN基因刺激物拮抗劑、 DMXAA、 2'3'-cGAMP均可促進M2型向M1型巨噬細胞復極化， 而復極化的巨噬細胞可以抑制腫瘤生長， 如DMXAA處理的M2型巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化后有抗腫瘤效應［32］ 。CENDE可以通過促進巨噬細胞的M2極化間接調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［33］ 。IL4R-Exo （si/mi） 通過將TAM重編程為M1樣巨噬細胞并增加抗腫瘤免疫力來抑制腫瘤生長［34］ 。

3. 2 肝巨噬細胞極化失衡與肝祖細胞惡變 巨噬細胞在各種病理過程中極化和可塑性是其關鍵特征。因為巨噬細胞憑借極化的可塑性改變其表型， 這種可塑性可以整合來自病原體、 受傷組織和正常組織環(huán)境的各種信號［20］ 。巨噬細胞在肝臟的炎癥反應和組織修復中發(fā)揮著促炎和抗炎的雙重作用， M1型與M2型巨噬細胞的失衡［35］ 介導了肝炎-肝硬化-肝癌癌前病變-肝癌的進展。在炎癥過程中， M1型巨噬細胞極化是造成慢性炎癥的 “罪魁禍首”。慢性炎癥的產(chǎn)生， 是由于各種損傷因素 （病毒、 致癌物等） 造成了肝臟免疫反應、 氧化應激、 肝細胞壞死及凋亡等， 繼而發(fā)生慢性彌漫性炎癥、 壞死和纖維化［36］ 。臨床證實80%～90%的肝癌發(fā)生在慢性肝臟炎癥和肝硬化背景下， 而肝癌癌前病變組織則分布于慢性炎癥或硬化的肝組織中［4， 37］ 。在慢性炎癥中肝祖細胞明顯增殖， 并部分惡性轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟└杉毎?5］ 。肝祖細胞的活化、 增殖和分化受到多種細胞炎癥因子的調(diào)控［38-39］ ， 包括TNF-α、 IL-6、 iNOS、 MCP-1等， 而這些炎癥因子都主要來源于M1型巨噬細胞。肝Kupffer細胞通過釋放上述炎癥因子來調(diào)節(jié)慢性炎癥反應， 從而調(diào)節(jié)肝祖細胞的活化、 增殖和分化。在膽堿缺乏/乙硫氨酸補充飲食 （CDE） 誘導的肝損傷模型中， 肝祖細胞自身就能充當CX （3） CR1 （high） CCR2 （high） 等趨化因子的來源， 用以邀請Kupffer細胞的浸潤， M1型Kupffer細胞數(shù)量增加，持久性分泌高水平的TNF-α、 Tweak、 IL-6等， 特別是Tweak因子能以NF-κB依賴性方式誘導肝祖細胞增殖， 還能影響肝祖細胞介導的炎癥細胞和白細胞的募集， 進一步加重慢性肝損傷中炎癥反應和肝纖維化， 刺激肝祖細胞活化增殖和分化［40］ 。

在肝癌癌前病變階段， 肝組織結(jié)構(gòu)的改變、 相對缺氧的環(huán)境， 以及M1型Kupffer細胞浸潤并分泌大量的促炎因子［38， 41］ ， 導致慢性炎癥持續(xù)存在。研究［42］ 發(fā)現(xiàn)， 制瘤素M通過激活巨噬細胞， 進而釋放TNF-α促進肝祖細胞異常增殖與活化。M1型巨噬細胞異常分泌TNF-α可引起UBD和CHK2表達下調(diào)導致肝祖細胞的染色體不穩(wěn)定性， 同時可通過TNFR-1/Src/STAT3通路加快肝祖細胞自我更新， 兩者協(xié)同作用促進肝祖細胞向肝癌干細胞惡性轉(zhuǎn)化［25］ 。TNF-α可以激活NF-κB， 繼之NF-κB通過活化胞嘧啶脫氨酶， 直接將DNA大分子上的胞嘧啶 （C） 變?yōu)槟蜞奏?（U） 造成DNA突變［40］ ； NF-κB也可以通過激活IL-6/STAT3通路促進肝癌癌前病變細胞生長［43］。而IL-6/Stat3信號通路上調(diào)和TGF-β信號通路下調(diào)可導致肝祖細胞惡變［44］ 。同時， 上述的促炎因子又可以刺激肝損傷組織中的基質(zhì)細胞， 產(chǎn)生多種生長因子及趨化因子， 募集并 “馴化” 巨噬細胞及中性粒細胞等， 加重免疫損傷和氧化損傷， 釋放血管內(nèi)皮生長因子和活性氧等， 再次造成DNA損傷， 促進細胞惡變［45］ 。由此可見， 肝癌癌前病變時， M1型巨噬細胞極化失衡是造成慢性炎癥進一步導致“肝祖細胞惡變” 進而發(fā)生肝癌癌前病變的關鍵所在 （圖2）。另外一項關于肝損傷的研究［46］ 表明， 由于M1型巨噬細胞相關的炎癥因子TNF-α的表達缺陷， 僅在損傷肝組織的門靜脈區(qū)域觀察到肝祖細胞的聚集， 而肝祖細胞向肝實質(zhì)的遷移卻被顯著破壞。M2型巨噬細胞極化可促進 “抑炎” 因子的表達， 這也說明向M2型巨噬細胞極化可抑制肝祖細胞的活化、 增殖和分化甚至細胞遷移，進而阻止肝癌癌前病變惡變［38］ 。

4 總結(jié)與展望

總之， 肝巨噬細胞在肝癌癌前病變中起關鍵作用。當損傷肝組織中浸潤的M1/M2巨噬細胞發(fā)生極化失衡，增多的M1型巨噬細胞分泌較多的炎癥因子 （如TNF-α、IL-6、 iNOS、 MCP-1等） 加重炎癥反應、 免疫損傷、 氧化損傷進展， 進而促進肝祖細胞的快速異常增殖和分化。異常增殖、 分化的肝祖細胞惡變?yōu)楦伟└杉毎?并導致隨后肝癌癌前病變細胞 （大細胞改變和小細胞改變） 的出現(xiàn)， 肝癌癌前病變細胞聚集形成異型增生灶以及異型增生結(jié)節(jié)， 最終致肝癌癌前病變的發(fā)生。目前關于肝癌癌前病變的治療國內(nèi)外的相關文獻報道較少， 關于本病的臨床治療仍以隨訪監(jiān)測為主， 隨著肝癌癌前病變機制的進一步研究， 肝巨噬細胞M1/M2極化失衡可能成為理想切入點， 通過研究對于巨噬細胞M1/M2的極化狀態(tài)的調(diào)整， 影響 “促炎因子” 和 “抑炎因子” 的表達， 改善慢性炎癥反應， 從而抑制肝祖細胞惡變， 為臨床肝癌癌前病變的防治提供重要思路。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 閆瑞娟負責構(gòu)思文章思路， 設計文章結(jié)構(gòu)并撰寫文章； 焦俊喆、 黃玉、 魏海梁負責研究文獻， 更新、 補充相關內(nèi)容； 閆曙光負責設計并討論文章構(gòu)架； 常占杰負責基礎理論指導； 郭英君負責修改文章， 設計文章結(jié)構(gòu)并參與部分文章撰寫； 李京濤負責審核文章思路并修改。

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收稿日期：2023-08-15； 錄用日期：2023-09-12

本文編輯：王瑩